മെത്തിലീൻ ബ്ലൂയും ന്യൂറോട്രാൻസ്മിറ്ററുകളും: സെറോട്ടോണിൻ, ഡോപമിൻ, GABA, അസറ്റൈൽകോളിൻ

മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ സെറോട്ടോണിൻ വർധിപ്പിക്കുന്നു, ഡോപമിൻ വർധിപ്പിക്കുന്നു, GABA-യെ ശാന്തമാക്കുന്നു, അസറ്റൈൽകോളിന്റെ പ്രവർത്തനം മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നു—ഇതെല്ലാം ഒരേസമയം—എന്നൊരു വാചകം പതിവായി കാണാം. നാല് വ്യത്യസ്ത പരീക്ഷണശാലാ കണ്ടെത്തലുകളെ ഒരു വ്യക്തിക്കുള്ളിൽ സംഭവിക്കുന്ന ഒരൊറ്റ ഫലമായാണ് ആ വാചകം അവതരിപ്പിക്കുന്നത്. അതിന് ആധാരമായ പഠനങ്ങൾ വ്യത്യസ്ത പരീക്ഷണ സംവിധാനങ്ങളിൽ വ്യത്യസ്ത ലക്ഷ്യങ്ങളെയാണ് അളന്നത്; അവയിലെ സാന്ദ്രതകൾ തമ്മിൽ ഏകദേശം ആയിരം മടങ്ങിന്റെ വ്യത്യാസമുണ്ട്. ലക്ഷ്യങ്ങളെ വേർതിരിച്ചു നോക്കുമ്പോൾ, ആ ഒറ്റ വാചകം സൂചിപ്പിക്കുന്നതിനെക്കാൾ കൗതുകകരവും ജാഗ്രത ആവശ്യപ്പെടുന്നതുമായ ഒരു ചിത്രം തെളിയുന്നു.

ഇത് ക്രമീകരിക്കുന്ന ആശയം ലളിതമാണ്. ഒരു ടെസ്റ്റ് ട്യൂബിൽ ഒരു എൻസൈമുമായി ബന്ധിക്കുന്ന തന്മാത്ര ഒരേയൊരു കാര്യമാണ് ചെയ്തിട്ടുള്ളത്: ഒരു ടെസ്റ്റ് ട്യൂബിൽ ഒരു എൻസൈമുമായി ബന്ധിച്ചു. അത് ജീവനുള്ള തലച്ചോറിലെ ന്യൂറോട്രാൻസ്മിറ്ററിന്റെ അളവ് മാറ്റുമോ എന്നത് കോശകലയിൽ എത്തുന്ന സാന്ദ്രതയെയും, അവിടെ എത്തുമ്പോൾ തന്മാത്ര ഏത് രാസരൂപത്തിലാണെന്നതിനെയും, അതേ സാന്ദ്രതയിൽ തന്മാത്ര മറ്റെന്തെല്ലാം ചെയ്യുന്നു എന്നതിനെയും ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു. താഴെയുള്ള ഓരോ വിഭാഗവും ഈ മൂന്ന് ചോദ്യങ്ങളെ അവയുമായി ബന്ധപ്പെട്ട കണ്ടെത്തലിനൊപ്പം നിലനിർത്തുന്നു.

സെറോട്ടോണിൻ: രണ്ട് ലക്ഷ്യങ്ങൾ, രണ്ട് സാന്ദ്രതകൾ

ഈ നാല് സംവിധാനങ്ങളിൽ ഏറ്റവും ശക്തമായ തെളിവുള്ളത് സെറോട്ടോണിനാണ്. അത് വരുന്നത് ഒരുമിച്ചുചേർക്കാൻ പാടില്ലാത്ത രണ്ട് വ്യത്യസ്ത തന്മാത്രാതല ലക്ഷ്യങ്ങളിൽ നിന്നാണ്.

ആദ്യ ലക്ഷ്യം സെറോട്ടോണിനെ വിഘടിപ്പിക്കുന്ന മൈറ്റോകോണ്ട്രിയൽ എൻസൈമായ മോണോഅമീൻ ഓക്സിഡേസ് ടൈപ്പ് A ആണ്. ശുദ്ധീകരിച്ച മനുഷ്യ MAO-A-യെ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ശക്തമായി ബന്ധിക്കുന്ന ഒരു ഇൻഹിബിറ്ററായി തടയുന്നു; അതിന്റെ Ki ഏകദേശം 27 nanomolar ആണ്. എന്നാൽ MAO-B-യെ ബാധിക്കാൻ വളരെ ഉയർന്ന സാന്ദ്രതകൾ വേണം. ഈ വർണകത്തെ സെറോട്ടോണിൻ വിഷബാധയുമായി ബന്ധിപ്പിച്ച പ്രവർത്തനഗതി പഠനം ഇത് കാണിക്കുന്നു. ബന്ധപ്പെട്ട മറ്റൊരു ഗവേഷണപരമ്പര എലികളുടെ പീനിയൽ കോശകലയിൽ ഇതേ തിരഞ്ഞെടുക്കൽ സ്വഭാവം കണ്ടെത്തി: MAO-A തടഞ്ഞപ്പോൾ സെറോട്ടോണിനിൽനിന്ന് രൂപപ്പെടുന്ന ഇൻഡോളുകൾ വർധിച്ചു, സെറോട്ടോണിന്റെ ഉപാപചയ ഉൽപ്പന്നമായ 5-HIAA കുറഞ്ഞു. തവളകളിൽ സെറോട്ടോണിനുമായി ബന്ധപ്പെട്ട, ശരീരം നേരെയാക്കുന്ന റിഫ്ലെക്സിലും മാറ്റം കണ്ടെത്തി. ഇവ റെഡോക്സ് വർണകങ്ങളെയും പീനിയൽ ഇൻഡോളുകളെയും കുറിച്ചുള്ള പഠനത്തിൽ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തിട്ടുണ്ട്. രണ്ട് വ്യത്യസ്ത പരീക്ഷണ സംവിധാനങ്ങൾ, ഒരേ ദിശയിലുള്ള ഫലം: വിഘടനം കുറയുന്നു; എൻസൈം നീക്കം ചെയ്യുമായിരുന്നിടത്ത് കൂടുതൽ സെറോട്ടോണിൻ നിലനിൽക്കുന്നു.

രണ്ടാമത്തെ ലക്ഷ്യം സെറോട്ടോണിൻ ട്രാൻസ്പോർട്ടർ തന്നെയാണ്. മനുഷ്യ ട്രാൻസ്പോർട്ടർ പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന കോശങ്ങളിൽ, മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഒരു ഫ്ലൂറസെന്റ് സബ്സ്ട്രേറ്റിന്റെയും ലേബൽ ചെയ്ത സെറോട്ടോണിന്റെയും ഉൾക്കൊള്ളൽ കുറച്ചു; IC50 ഏകദേശം 1.4 micromolar ആയിരുന്നു. പാച്ച്-ക്ലാമ്പ് രേഖപ്പെടുത്തലുകളിൽ സെറോട്ടോണിൻ ഉളവാക്കുന്ന വൈദ്യുതപ്രവാഹങ്ങളും അത് കുറച്ചു എന്ന് SERT-ൽ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂവിന്റെ പ്രവർത്തനം നേരിട്ട് വിശകലനം ചെയ്ത പഠനം പറയുന്നു. ഗവേഷകർ സ്വാഭാവികമായി പരിഗണിക്കാവുന്ന മറ്റ് വിശദീകരണങ്ങൾ പരിശോധിച്ചു. ഈ ഫലം cGMP സിഗ്നലിങ്, കാൽസ്യത്തിലെ മാറ്റങ്ങൾ, കോശോപരിതലത്തിലെ ട്രാൻസ്പോർട്ടർ പ്രകടനം എന്നിവയിൽനിന്ന് സ്വതന്ത്രമാണെന്ന് അവർ കണ്ടെത്തി.

ഈ രണ്ട് സംഖ്യകൾ തമ്മിലുള്ള വ്യത്യാസം ശ്രദ്ധിക്കുക. MAO-A തടയൽ nanomolar പരിധിയിലാണ് നടക്കുന്നത്. ട്രാൻസ്പോർട്ടർ തടയാൻ ഏകദേശം അമ്പത് മടങ്ങ് കൂടുതൽ വർണകം വേണം. എൻസൈമിനെ പൂർണമായി ബാധിക്കുന്ന കുറഞ്ഞ സമ്പർക്കനില ട്രാൻസ്പോർട്ടറിനെ കാര്യമായി ബാധിച്ചെന്നുവരില്ല. ഇവയെ സെറോട്ടോണിനെക്കുറിച്ചുള്ള ഒരൊറ്റ അവകാശവാദമായി കൂട്ടിച്ചേർക്കുന്നവർ രണ്ട് വ്യത്യസ്ത ഡോസ് പരിധികളെ ഒന്നാക്കി ശരാശരിയാക്കുകയാണ്.

സെറോട്ടോണിനെ സ്വാധീനിക്കുന്ന മറ്റ് മരുന്നുകൾ കഴിക്കുന്ന ഒരാളിൽ ഈ രണ്ട് ലക്ഷ്യങ്ങളിൽ ഏതെങ്കിലും പ്രസക്തമാണോ എന്നത് മരുന്നുകളുമായി ബന്ധപ്പെട്ട ചോദ്യമാണ്; അത് മരുന്നുകൾ തമ്മിലുള്ള പരസ്പരപ്രവർത്തന മാർഗ്ഗദർശിനിയിൽ ഉൾപ്പെടേണ്ടതാണ്. ഈ ലേഖനം ലക്ഷ്യങ്ങളെ വിശദീകരിക്കുന്നു; ചികിത്സാസംബന്ധമായ ഉപദേശം ആ പേജിലാണ്.

ഡോപമിൻ: നേരിട്ടുള്ള തെളിവ് ഏറ്റവും ദുർബലം

ഡോപമിന്റെ കാര്യത്തിലാണ് വസ്തുതകളോടുള്ള സത്യസന്ധത ഏറ്റവും കൂടുതൽ സംയമനം ആവശ്യപ്പെടുന്നത്. മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഡോപമിൻ ട്രാൻസ്പോർട്ടറിനെ തടയുന്നതായോ ഡോപമിൻ റിസപ്റ്ററുകളുമായി നേരിട്ട് ബന്ധിക്കുന്നതായോ കാണിക്കുന്ന, നന്നായി സ്ഥാപിതമായ ഒരു പഠനമില്ല. പതിവായി ഉദ്ധരിക്കുന്ന 1.4 micromolar എന്ന ട്രാൻസ്പോർട്ടർ IC50 സെറോട്ടോണിൻ ട്രാൻസ്പോർട്ടറിന്റേതാണ്, DAT-യുടേതല്ല; അതിനെ ഒരിക്കലും മറ്റൊന്നായി പുനർനാമകരണം ചെയ്യരുത്.

പകരം ലഭ്യമായത് പരോക്ഷ തെളിവുകളാണ്. MAO എൻസൈമുകൾ ഡോപമിനെയും ഉപാപചയത്തിന് വിധേയമാക്കുന്നതിനാൽ, MAO തടയുന്നത് സെറോട്ടോണിനും നോറാഡ്രിനലിനും ഒപ്പം ഡോപമിനെയും നിലനിർത്തുന്നു. മൈറ്റോകോണ്ട്രിയൽ പരീക്ഷണ സംവിധാനങ്ങളിൽ, നാഡീവിഷമായ MPTP-യെ ഡോപമിൻ സംവിധാനത്തിന് വിഷമായ രൂപത്തിലേക്ക് മാറ്റുന്ന MAO-B മുഖേനയുള്ള പ്രക്രിയ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ തടഞ്ഞു. അതിന്റെ ശക്തി പാർക്കിൻസൺ മരുന്നായ ഡെപ്രെനിലിനോട് താരതമ്യപ്പെടുത്താവുന്നതായിരുന്നു എന്ന് MPTP ജൈവസജീവീകരണ പഠനവും ബന്ധപ്പെട്ട MAO-B ഗവേഷണങ്ങളും വിവരിക്കുന്നു. മൃഗപഠനങ്ങൾ ചില ഭാഗിക തെളിവുകൾ കൂടി നൽകുന്നു: എലിയുടെ സ്ട്രൈറ്റൽ കോശകലാ കഷണങ്ങളിൽ 10 micromolar സാന്ദ്രതയിൽ അടിസ്ഥാന ഡോപമിൻ വിമോചനം ഏകദേശം മൂന്നിരട്ടിയായി. ഇത് ട്രാൻസ്പോർട്ടർ തടയൽ എന്ന നിലയിലല്ല, നൈട്രിക് ഓക്സൈഡ് സിഗ്നലിങ്ങിന്റെ പശ്ചാത്തലത്തിലാണ് പഠിച്ചത്. ശരീരമാകെ എത്തുന്ന രീതിയിൽ ഡോസ് നൽകിയ ശേഷമുള്ള ഫലങ്ങൾ മസ്തിഷ്കപ്രദേശങ്ങൾക്കനുസരിച്ച് വ്യത്യസ്തമായിരുന്നു; ചില പഠനങ്ങളിൽ സെറോട്ടോണിനും നോറാഡ്രിനലിനും വർധനയുണ്ടായപ്പോൾ ഡോപമിനിൽ കാര്യമായ മാറ്റമുണ്ടായില്ല.

അതുകൊണ്ട് ഡോപമിനെക്കുറിച്ചുള്ള വിശദീകരണത്തിന് അടിസ്ഥാനമുണ്ട്, പക്ഷേ അത് പരോക്ഷമാണ്. ഡോപമിന് മാത്രമായുള്ള ഒരു പ്രവർത്തനലക്ഷ്യത്തിലൂടെയല്ല, ഒരേസമയം പല മോണോഅമീനുകളെയും കൈകാര്യം ചെയ്യുന്ന എൻസൈമിലൂടെയാണ് അത് പ്രവർത്തിക്കുന്നത്. മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ മനുഷ്യരിൽ ഡോപമിൻ വർധിപ്പിക്കുന്നു എന്ന ഏതൊരു അവകാശവാദവും, അത് യഥാർത്ഥത്തിൽ തെളിയിക്കേണ്ട ഘട്ടം ഒഴിവാക്കുന്നു.

GABA: ബന്ധനസ്ഥാനത്ത് തടയപ്പെടുന്ന നിയന്ത്രണ സംവിധാനം

GABA-യെക്കുറിച്ചുള്ള കണ്ടെത്തൽ കൃത്യമാണ്; ഈ വർണകത്തിന്റെ പൊതുവായ പേരുകേൾവിക്ക് വിരുദ്ധവുമാണ്. മനുഷ്യ GABA-A റിസപ്റ്ററുകൾ പ്രകടിപ്പിക്കുന്ന കോശങ്ങളിൽ, ഏകദേശം 3 micromolar മുതൽ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ GABA ഉളവാക്കുന്ന വൈദ്യുതപ്രവാഹങ്ങളെ തടഞ്ഞു. സാധാരണ കാണുന്ന ആൽഫ1-ബീറ്റ2-ഗാമ2 ഘടനയ്ക്ക് IC50 ഏകദേശം 31 micromolar ആയിരുന്നു എന്ന് പ്രവർത്തനസ്ഥാനം നിർണയിച്ച ഇലക്ട്രോഫിസിയോളജി പഠനം കാണിക്കുന്നു.

പ്രവർത്തനസ്ഥാനം നിർണയിച്ചതാണ് ഇതിലെ പ്രധാന ഭാഗം. പിക്രോടോക്സിൻ സ്ഥാനത്തെ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ തടയലിനെ ബാധിച്ചില്ല. ഉപഘടകങ്ങൾ തമ്മിലുള്ള താരതമ്യത്തിലൂടെ ബെൻസോഡയസെപീൻ, സിങ്ക് സ്ഥാനങ്ങളും ഒഴിവാക്കി. പകരം, GABA ബന്ധനസ്ഥാനം രൂപപ്പെടുത്തുന്നതായി അറിയപ്പെടുന്ന രണ്ട് അമിനോ ആസിഡ് അവശിഷ്ടങ്ങളിലെ മ്യൂട്ടേഷനുകൾ തടയലിനെ ഗണ്യമായി കുറച്ചു. മറ്റെവിടെയെങ്കിലും നടക്കുന്ന അലോസ്റ്ററിക് മോഡുലേഷനല്ല, അഗോണിസ്റ്റ് സ്ഥാനത്തെ മത്സരാത്മക ആന്റഗോണിസമാണ് ഈ പ്രവർത്തനം എന്ന് അത് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. സിനാപ്റ്റിക്, സിനാപ്സിന് പുറത്തുള്ള ഉപഘടക സംയോജനങ്ങളിലുടനീളം ഈ ഫലം നിലനിന്നു; വർണകം കഴുകിനീക്കിയപ്പോൾ അത് വേഗത്തിൽ മാറി.

ഇത് വ്യക്തമായി പറയേണ്ട ഒരു യഥാർത്ഥ വൈരുധ്യം സൃഷ്ടിക്കുന്നു. ഓർമ്മയെ പിന്തുണയ്ക്കുന്നതുമായി ബന്ധപ്പെട്ട് അന്വേഷിക്കപ്പെടുന്ന ഒരു തന്മാത്ര, പരീക്ഷണപാത്രത്തിൽ അതിവേഗ നിരോധക സിഗ്നൽ കൈമാറ്റത്തെയും കുറയ്ക്കുന്നു. ആ കുറവ് ജീവനുള്ള തലച്ചോറിൽ സംഭവിക്കുമോ എന്നത് പ്രാദേശിക സാന്ദ്രതയെ ആശ്രയിച്ചിരിക്കുന്നു. 31 micromolar എന്നത് ശരീരമാകെയുള്ള മിക്ക സമ്പർക്കനിലകളെക്കാൾ ഉയർന്നതാണ്; അവസാന വിഭാഗം അത് ചർച്ച ചെയ്യുന്നു. ഈ വൈരുധ്യം തന്നെയാണ് കണ്ടെത്തൽ; അത് പരിഹരിക്കാൻ ഇതുവരെ ആരും നടത്തിയിട്ടില്ലാത്ത പരീക്ഷണങ്ങൾ ആവശ്യമാണ്.

അസറ്റൈൽകോളിൻ: പരസ്പരവിരുദ്ധമായ രണ്ട് പ്രവർത്തനലക്ഷ്യങ്ങൾ

അസറ്റൈൽകോളിനെക്കുറിച്ചുള്ള രണ്ട് കണ്ടെത്തലുകൾ വിപരീത ദിശകളിലേക്കാണ് വിരൽചൂണ്ടുന്നത്. അതുകൊണ്ടുതന്നെ അവ പ്രത്യേകം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യണം.

ഒരു വശത്ത്, അസറ്റൈൽകോളിനെ നീക്കം ചെയ്യുന്ന എൻസൈമുകളെ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ തടയുന്നു. പശുവിന്റെ ചുവന്ന രക്താണുക്കളിലെ അസറ്റൈൽകോളിനെസ്റ്ററേസ് ഏകദേശം 0.57 micromolar-ൽ മത്സരാത്മകമായി തടയപ്പെട്ടു; പശുവിൽനിന്നുള്ള എൻസൈം ഏകദേശം 0.42 micromolar-ലും മനുഷ്യ പ്ലാസ്മയിലെ എസ്റ്ററേസ് പ്രവർത്തനം ഏകദേശം 1.1 micromolar-ലും തടയപ്പെട്ടു. ബ്യൂട്ടൈറിൽകോളിനെസ്റ്ററേസിന്റെ തടയൽ, ജീവിവർഗവും പരീക്ഷണ സംവിധാനവും അനുസരിച്ച്, ഏകദേശം 0.4 മുതൽ 5.3 micromolar വരെയായിരുന്നു. നാഡീവ്യവസ്ഥയിലെ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂവിന്റെ പ്രവർത്തനങ്ങളെക്കുറിച്ചുള്ള അവലോകനം ഇവ സംഗ്രഹിക്കുന്നു. നീക്കം ചെയ്യുന്ന വേഗം കുറയുമ്പോൾ സിനാപ്സിൽ കൂടുതൽ ന്യൂറോട്രാൻസ്മിറ്റർ ശേഷിക്കുന്നു; അംഗീകൃതമായ പല അൽഷൈമർ മരുന്നുകളുടെയും പിന്നിലുള്ള അതേ തത്വമാണിത്.

എന്നാൽ ഈ രാസപ്രവർത്തനത്തിന് ഒരു നിബന്ധനയുണ്ട്. ഓക്സിഡൈസ് ചെയ്ത നീല രൂപം എൻസൈമിനെ തടയുന്നു; റിഡ്യൂസ് ചെയ്ത നിറമില്ലാത്ത രൂപം തടയുന്നില്ല. വർണകം റിഡ്യൂസ് ചെയ്യപ്പെടാൻ അനുവദിക്കുന്ന ദീർഘമായ ഇൻക്യൂബേഷനുകൾ, ആ കാരണംകൊണ്ടുമാത്രം, ദുർബലമായ തടയൽ രേഖപ്പെടുത്തുന്നു. കോളിനെസ്റ്ററേസിനെക്കുറിച്ചുള്ള ഏത് പരിശോധനാ സംഖ്യയ്ക്കുമൊപ്പം ഒരു അദൃശ്യ ഘടകമുണ്ട്: അളക്കുമ്പോൾ വർണകത്തിന്റെ എത്ര ഭാഗം ഇപ്പോഴും നീല രൂപത്തിലായിരുന്നു.

മറുവശത്ത്, അസറ്റൈൽകോളിൻ പ്രവർത്തിക്കുന്ന റിസപ്റ്ററുകളിൽ ഒന്നായ ആൽഫ7 നിക്കോട്ടിനിക് റിസപ്റ്ററിനെ മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ തടയുന്നു. തവളയുടെ അണ്ഡകോശങ്ങളിൽ പ്രകടിപ്പിച്ച മനുഷ്യ ആൽഫ7 റിസപ്റ്ററുകൾ ഏകദേശം 3.4 micromolar എന്ന IC50-യിൽ തടയപ്പെട്ടു. ഇത് മത്സരാത്മകമല്ലാത്തതും വോൾട്ടേജിനെ ആശ്രയിക്കാത്തതുമായ ആന്റഗോണിസത്തിലൂടെയായിരുന്നു; അഗോണിസ്റ്റിന്റെ പ്രവർത്തനശക്തിയിൽ മാറ്റമുണ്ടായില്ല. കൂടാതെ, 3 micromolar സാന്ദ്രത എലിയുടെ ഹിപ്പോകാമ്പൽ കോശകലാ കഷണങ്ങളിൽ കോളിൻ ഉളവാക്കുന്ന സിനാപ്റ്റിക് പ്രതികരണങ്ങളെ ഇല്ലാതാക്കി എന്ന് ആൽഫ7 റിസപ്റ്റർ പഠനം റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. അതായത്, സമാനമായ കുറഞ്ഞ micromolar സാന്ദ്രതകളിൽ വർണകം ന്യൂറോട്രാൻസ്മിറ്ററിനെ നിലനിർത്തുകയും അതിന്റെ ഒരു റിസപ്റ്ററിന്റെ പ്രതികരണം കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. കോളിനർജിക് സിഗ്നലിങ്ങിലെ മൊത്തം ഫലം ഏതെങ്കിലും ഒരു കണ്ടെത്തലിൽനിന്ന് മാത്രം നിർണയിക്കാനാവില്ല. ഈ അവ്യക്തത വിശാലമായ അൽഷൈമർ ഗവേഷണസാഹിത്യവുമായും ബൗദ്ധിക പ്രവർത്തനങ്ങളെയും രോഗങ്ങളെയും കുറിച്ചുള്ള ബന്ധപ്പെട്ട ഗവേഷണചർച്ചകളുമായും ബന്ധപ്പെടുന്നു; ഇവിടെ അതിന് പരിഹാരം നൽകുന്നില്ല.

താരതമ്യം, ഒരിടത്ത്

ഏറ്റവും സംവേദനക്ഷമമായ ലക്ഷ്യവും ഏറ്റവും കുറഞ്ഞ സംവേദനക്ഷമതയുള്ള ലക്ഷ്യവും തമ്മിൽ മൂന്ന് ഓർഡർ ഓഫ് മാഗ്നിറ്റ്യൂഡിന്റെ വ്യത്യാസമുണ്ട്. ആ വ്യത്യാസമാണ് ഈ ലേഖനത്തിന്റെ സാരം ഒരു പട്ടികയിൽ അവതരിപ്പിക്കുന്നത്.

ഈ സാന്ദ്രതകൾ തലച്ചോറിൽ എത്തുന്നുണ്ടോ?

അതിനൊപ്പം ഒരു സമ്പർക്കനിലയുടെ സംഖ്യയില്ലെങ്കിൽ ടെസ്റ്റ് ട്യൂബിലെ സംഖ്യയ്ക്ക് അർത്ഥമില്ല. kg-ന് ഏകദേശം 1.4 mg എന്ന നിരക്കിൽ ശിരാവഴി ഒറ്റത്തവണ നൽകിയ ശേഷം, മനുഷ്യ പ്ലാസ്മയിലെ ശരാശരി അളവ് ഏകദേശം 5 micromolar ആയതായി റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തിട്ടുണ്ട്. അതേസമയം, ഇതേ ഗവേഷണസാഹിത്യത്തിൽ 100 mg വായിലൂടെ നൽകിയ ഡോസ് മുഴുവൻ രക്തത്തിൽ ഏകദേശം 0.08 micromolar അളവാണ് സൃഷ്ടിച്ചത്. എലികളിലെ വിതരണപഠനങ്ങൾ തലച്ചോറിലെ അളവ് രക്തചംക്രമണത്തിലുള്ളതിന്റെ ഏകദേശം പത്ത് മുതൽ ഇരുപത് മടങ്ങ് വരെയാണെന്ന് കണ്ടെത്തുന്നു. എന്നാൽ അത് ഏകജാതമാക്കിയ കോശകലയിൽ ഉള്ള ആകെ വർണകമാണ്; സിനാപ്സിലെ സ്വതന്ത്രവും ഓക്സിഡൈസ് ചെയ്തതുമായ വർണകമല്ല. ഏകദേശം 94 ശതമാനം പ്ലാസ്മ പ്രോട്ടീൻ ബന്ധനവും രക്തകോശങ്ങളിലേക്കുള്ള വിതരണവും ചേർന്ന് സ്വതന്ത്രമായി ലഭ്യമായ അംശം ഇനിയും കുറയ്ക്കുന്നു.

പട്ടികയുമായി താരതമ്യം ചെയ്താൽ, ഈ മാതൃക ഉണ്ട് അല്ലെങ്കിൽ ഇല്ല എന്ന ദ്വന്ദ്വമല്ല; പല നിലകളുള്ളതാണ്. MAO-A തടയലിന് ആവശ്യമായ സാന്ദ്രത സാധാരണ ശിരാവഴിയുള്ള സമ്പർക്കനിലകളെക്കാൾ വളരെ താഴെയാണ്. അതിനാൽ വർണകം ആ രീതിയിൽ നൽകുമ്പോൾ ഈ പ്രവർത്തനം ഔഷധശാസ്ത്രപരമായി സാധ്യമാണ്. കോളിനെസ്റ്ററേസ്, ആൽഫ7 ഫലങ്ങൾ കുറഞ്ഞ micromolar പരിധിയിലാണ്. ശിരാവഴി നൽകുമ്പോഴുള്ള പരമാവധി നിലകൾ ഈ പരിധിയിലെത്താം, എന്നാൽ സാധാരണ വായിലൂടെ നൽകുന്ന ഡോസുകൾ എത്തിയെന്നുവരില്ല. GABA-A-യുടെ 31 micromolar എന്ന IC50 സാധ്യമെന്ന് കരുതാവുന്ന ശരീരമാകെയുള്ള മിക്ക സമ്പർക്കനിലകളെക്കാൾ ഉയർന്നതാണ്. അതുകൊണ്ട് ഒരു വ്യക്തിയുടെ ശരീരത്തിൽ ഈ പ്രത്യേക തടയൽ സംഭവിക്കുന്നതായി വിശദീകരിക്കുന്നത് ഏറ്റവും പ്രയാസകരമാണ്. ഈ താരതമ്യത്തിലെ ഓരോ വരിക്കും ഒരേ പരിമിതി ബാധകമാണ്: ലക്ഷ്യസ്ഥാനത്ത് കോശത്തിന് പുറത്തുള്ള സ്വതന്ത്രവും ഓക്സിഡൈസ് ചെയ്തതുമായ വർണകത്തിന്റെ സാന്ദ്രതയാണ് പ്രസക്തം; ഒരു രക്തപരിശോധനയും ആ അളവ് നേരിട്ട് അളക്കുന്നില്ല.

എന്തൊക്കെ നിഗമനങ്ങളിൽ എത്തരുത്

മെത്തിലീൻ ബ്ലൂ ഒരു വ്യക്തിയിൽ ഏതെങ്കിലും ന്യൂറോട്രാൻസ്മിറ്ററിനെ പ്രവചിക്കാവുന്ന രീതിയിൽ കൂട്ടുകയോ കുറയ്ക്കുകയോ ചെയ്യുന്നു എന്ന് പട്ടികയിലെ ഒരു വരിയും സ്ഥാപിക്കുന്നില്ല. ശുദ്ധീകരിച്ച പരീക്ഷണ സംവിധാനത്തിലെ എൻസൈം തടയൽ, കോശപരമ്പരയിലെ ട്രാൻസ്പോർട്ടർ തടയൽ, കോശകലാ കഷണത്തിലെ റിസപ്റ്റർ ആന്റഗോണിസം എന്നിവ ഓരോന്നും സിനാപ്സിലെ യാഥാർത്ഥ്യത്തിൽനിന്ന് ഒരു നിയന്ത്രിത പരീക്ഷണഘട്ടം അകലെയാണ്. കോളിനർജിക് വിഭാഗം രണ്ട് യഥാർത്ഥ കണ്ടെത്തലുകൾ ചേർന്നിട്ടും അനിശ്ചിതത്വം ശേഷിക്കുന്നതെങ്ങനെയെന്ന് കാണിക്കുന്നു. ഈ തന്മാത്ര പ്രവർത്തിക്കുന്നതായി തെളിയിക്കപ്പെട്ട ലക്ഷ്യങ്ങളുടെ, ഓരോന്നിലും പ്രവർത്തനശക്തി രേഖപ്പെടുത്തിയിട്ടുള്ള ഒരു ഭൂപടമായി ഈ പേജിനെ ഉപയോഗിക്കുന്നതാണ് ഉത്തരവാദിത്തപരമായ സമീപനം. അങ്ങനെ പ്രവർത്തനരീതികളെക്കുറിച്ചുള്ള ചർച്ച യഥാർത്ഥത്തിൽ അളന്ന കാര്യങ്ങളിൽ ഉറച്ചുനിൽക്കും. ഈ പ്രവർത്തനലക്ഷ്യങ്ങൾ നിർദേശിക്കപ്പെട്ട മരുന്നുകളുമായി എങ്ങനെ പരസ്പരം ഇടപെടുന്നു എന്നതിന്, ആ ഉത്തരവാദിത്തം വഹിക്കുന്ന പേജ് പരസ്പരപ്രവർത്തന മാർഗ്ഗദർശിനിയാണ്. ഔഷധശാസ്ത്രത്തിന്റെ അടിസ്ഥാനങ്ങളെയും അനുബന്ധ പ്രവർത്തനരീതി വിശദീകരണത്തെയും കുറിച്ചുള്ള പേജുകൾ കൂടുതൽ പശ്ചാത്തലം നൽകുന്നു.