Зошто испитувањата на метиленско сино тешко се заслепуваат

Тринаесет доброволци голтаат по една непроѕирна капсула, легнуваат во скенер и извршуваат задачи за помнење. Никој во просторијата не знае кој го примил лекот. Извештајот од испитувањето го опишува дизајнот како двојно слеп и во тој момент описот е точен. Потоа сите си одат дома, а секој учесник што примил метиленско сино мокри сина урина. Дали испитувањето било слепо? Искрениот одговор е потесен од ознаката: било слепо кога биле направени некои мерења, но не и кога биле направени други. Токму таа разлика е целата тема на заслепувањето во клиничките испитувања на метиленско сино.

Прикривањето при давањето на дозата не е маскирање во текот на следењето

Заслепувањето, кое методолозите сè почесто го нарекуваат маскирање, значи дека луѓето што би можеле да внесат пристрасност во резултатот не знаат кој третман кому му е доделен. Важни се три групи: учесниците, персоналот што комуницира со нив и луѓето што ги проценуваат исходите. Рандомизацијата заедно со непроѕирна капсула ја прикрива распределбата во моментот на давање на дозата. Тука повеќето читатели престануваат да размислуваат, и токму тоа е грешката.

Сината боја со текот на времето открива информации, а секое откривање стигнува до различна група во различен момент. Капсулата ја крие бојата при голтањето. Неколку часа подоцна, урината му ја открива на учесникот. Мониторите можат порано да му ја откријат на персоналот. Затоа правилното прашање за секоја споредба на метиленско сино со плацебо не е дали испитувањето општо било слепо. Прашањето е кој што знаел и кога, во однос на секое мерење.

Што ја открива распределбата

Знаците што ја откриваат распределбата се физички, зависат од дозата и се добро документирани:

Сина или синозелена урина. Ова е главниот знак при ниски орални дози. Се појавува во рок од неколку часа по внесувањето и обично трае околу еден ден. Во испитувањето со функционално снимање во Сан Антонио, секој испитаник што примил метиленско сино пријавил дека мокрел сина урина по напуштањето на центарот за снимање, додека ниту еден испитаник од плацебо-групата не пријавил промена на бојата. Промената на урината се појавила по снимањето, што е важно, како што ќе стане јасно подолу.

Сина столица и син јазик. Овие појави се јавуваат накратко по оралното давање и се видливи за учесниците и за секој што ги прегледува.

Обојување на кожата и склерата. При повисоки интравенски дози, бојата видливо ги обојува кожата и белките на очите. Овој знак стигнува до персоналот за време на посетата, а не само до учесникот подоцна.

Пречки во работата на сензорите. Метиленското сино ја апсорбира светлината што ја користат пулсните оксиметри, па отчитувањата на сатурацијата со кислород стануваат недоверливи за време на инфузијата. Во студијата за мозочниот крвен проток на King's College, тимот не можел да ја следи сатурацијата со кислород токму поради ова, што значи дека персоналот покрај пациентот добивал сигнал од инструментот дека нешто е различно.

Забележете ја асиметријата: сè што открива бојата упатува во една насока. Учесник со сина урина дознава дека го примил лекот. Учесник со нормална урина дознава само дека веројатно го примил плацебото за метиленско сино, освен ако самото плацебо било осмислено да ја обојува урината, што досега испробаните плацеба не го прават.

Што навистина испробале испитувањата

Деловите за методите во испитувањата со снимање се најдобрата студија на случај, бидејќи ги опишуваат своите противмерки со невообичаена деталност. Читателите што ги следат доказите за ниски дози ќе ги препознаат овие студии од литературата за помнењето.

Двете испитувања во Сан Антонио по случаен избор распределиле здрави возрасни лица да примат 280 mg орално метиленско сино со USP квалитет (околу 4 mg/kg) или плацебо од прехранбената боја FD&C Blue No. 2, спакувани во непроѕирни капсули со непосредно ослободување. Обоеното плацебо одговарало на содржината на капсулата при давањето на дозата, но не ја обојувало урината, па имитацијата потфрлила токму таму каде што било важно. Знаејќи го ова, тимот на испитувањето објавено во Radiology додал протокол за однесување: од учесниците било побарано да мократ пред да ја земат капсулата и да не мократ повторно сè до завршувањето на снимањето, конкретно за да се избегне нарушување на заслепувањето преку обојувањето на урината. Посебна истражувачка медицинска сестра го чувала клучот за рандомизација во последователно означени садови и немала друга улога во студијата, а заслепувањето на учесниците, медицинските сестри и проценувачите на исходите било одржано до завршувањето на анализата, според извештајот за мултимодално снимање. Придружната студија за поврзаноста го користела истиот дизајн и го пријавила истиот подоцнежен исход: само групата со метиленско сино забележала привремена промена на бојата на урината по напуштањето на центарот.

Студијата на King's College применила поинаков и поискрено опишан пристап. Осум здрави доброволци примиле по една плацебо-инфузија со гликоза и две интравенски дози метиленско сино (0.5 и 1 mg/kg) во одделни денови, по случајно определен редослед. Дизајнот е наведен како еднослеп и со споредби во рамките на истиот испитаник: истражувачите знаеле што се давало преку инфузијата, а секој учесник служел како сопствена споредба меѓу сесиите, како што е опишано во трудот за крвниот проток и метаболизмот. Со интравенска сина боја немало претензии дека учесниците ќе останат маскирани низ посетите.

Постарата психијатриска литература покажува трета стратегија: ниска доза како активна контрола. Двегодишно вкрстено испитување на метиленско сино за манично-депресивна психоза користело 15 mg дневно како контролен услов наспроти приближно 300 mg дневно, детал наведен во дискусијата на трудот за крвниот проток и метаболизмот. Подоцнежни истражувања на дериват на метиленско сино за Алцхајмерова болест користеле ниска доза првично наменета како контрола и откриле дека таа се однесувала како третман. Контролата со ниска доза многу подобро ги имитира несаканите ефекти и видливите знаци отколку инертна капсула, но со неа се прифаќа важно ограничување: испитувањето може да ја процени само разликата меѓу дозите, никогаш ефектот на лекот во споредба со отсуство на лек.

Најстрогата проверка на идејата за обоено плацебо доаѓа од испитување за ПТСН, кое споредувало 260 mg орално метиленско сино со плацебо од индиго кармин во капсули со ист изглед. Учесниците дури биле охрабрувани да пијат вода за да го намалат обојувањето. Сепак, промена на бојата на урината пријавиле 95.6 отсто од групата со метиленско сино, наспроти 21.1 отсто од плацебо-групата, во испитувањето на Telch и соработниците за згаснување на стравот. Бојата во капсулата го усогласува изгледот на дозажната форма. Не го усогласува искуството на учесникот.

Споредба на методите на испитувањата: што можела да забележи секоја страна

Оваа табела е статијата во скратена форма. Читајте го секој ред како временски тек, а не како оценка.

Се издвојуваат два обрасци. Прво, ниту едно од трите испитувања не спровело формална проверка на успехот на маскирањето, на пример со барање од учесниците на крајот да погодат кој третман им бил доделен. Наведеното заслепување е опис на постапката; проверката со погодување е доказ за исходот, а таков доказ нема. Овој јаз е општ, а не специфичен за оваа боја: преглед на 191 испитување контролирано со плацебо открил дека само околу 2 отсто го процениле успехот на заслепувањето и кај учесниците и кај истражувачите или проценувачите, како што наведуваат Fergusson и соработниците. Второ, временскиот редослед оправдува дел од тврдењето во оралните испитувања: знакот се појавил по собирањето на податоците од скенерот, па исходите од снимањето биле измерени додека маскирањето веројатно сè уште било одржано, но тоа не важи за оценките дадени подоцна.

Проверката со погодување е можна, а едно испитување на метиленско сино покажува како. Во испитувањето со интрадискална инјекција за дискогена болка, на пациентите им било оневозможено да го видат инјектираниот раствор, а потоа биле прашани кој третман мислат дека го примиле. Околу три четвртини во секоја група одговориле дека не знаат, без значајна разлика меѓу групите, според извештајот од испитувањето на Kallewaard. Тоа квалитативно се разликува од пишувањето „двојно слепо“ во делот за методите. Постојат формални индекси токму за оваа цел, особено индексот на заслепување на Bang, опишан од Bang и соработниците.

Зошто очекувањата и проценувачите не влијаат подеднакво

Откако учесникот ќе заклучи кој третман му е доделен, ефектите од очекувањата се концентрираат врз субјективните исходи: оценки за енергија и расположение, скали за симптоми и задачи што зависат од вложениот напор. Субјективните оценки во студијата на King's College ја илустрираат оваа изложеност. Учесниците ги оценувале енергијата, расположението и болката по секоја инфузија, во момент кога секој што ја примил бојата имал доволно причини да го знае тоа. Трудот пријавува повисоки оценки за енергијата при пониската доза и оценки за болката што растеле со дозата. Тие оценки може да одразуваат фармаколошки ефекти, очекувања или и двете, а дизајнот не може да ги раздвои.

Објективните исходи поинаку се спротивставуваат на влијанието на очекувањата. Учесникот не може со сопствената волја да создаде образец на оксигенација на крвта во скенерот, што е една од причините зошто резултатите од снимањето задржуваат голем дел од својата вредност дури и при несовршено маскирање. Но објективноста не значи имунитет. Постапките за анализа вклучуваат избор на региони, прагови и модели, а незаслепен аналитичар може да ги насочи тие избори кон посакуван резултат. Тимовите од Сан Антонио ја затвориле таа слабост со одржување на заслепувањето и во фазата на анализа. Таа единствена реченица во нивните методи има поголема тежина од изразот „двојно слепо“ во нивните апстракти.

Од ова директно произлегува стандардниот сет мерки за интервенции со боја: луѓето што ги проценуваат исходите да бидат одделени од луѓето што го даваат лекот, да се користат стандардизирани сценарија за комуникација со учесниците, каде што е можно да се изберат примарни исходи што се мерат пред појавата на знакот и на крајот да се спроведе прашалник за погодување со соодветен индекс, наместо само да се тврди дека маскирањето било одржано. Резултатите од испитувањата за помнењето бараат токму вакво читање, исход по исход.

Како за пет минути да прочитате тврдење за заслепување

Применете ја оваа контролна листа на секое испитување на метиленско сино и сметајте дека одговорите ја менуваат проценката за секој исход одделно, наместо да го прифаќаат или отфрлаат целиот труд:

1. Што точно била контролата: инертна капсула, обоено плацебо или ниска доза? Обоена капсула што не ја обојува урината го усогласува изгледот само при давањето на дозата.
2. Дали распределбата била прикриена при давањето на дозата: непроѕирни капсули, маскирани инфузии, независна рандомизација?
3. Дали авторите ги признале знаците што ги открива бојата и дали додале протокол против нив, како планирано мокрење или одделни улоги на персоналот?
4. За кого било наведено дека е заслепен и до кога: до давањето на дозата, проценката, анализата? Заслепувањето што завршува пред анализата е послабо од заслепувањето што се одржува и низ неа.
5. Дали примарниот исход бил субјективен или објективен и дали бил измерен пред или по знакот? Податоците од скенерот и оценките по посетата се наоѓаат на спротивни страни од таа граница.
6. Дали некој проверил дали маскирањето успеало: стапки на погодување, индекс на заслепување, нешто повеќе од ознаката на дизајнот?

Бојата не ги прави непристрасните испитувања невозможни. Таа го прави единствениот збор „слепо“ недоволен како резиме. Начинот на кој бојата се однесува во телото гарантира дека информациите ќе се откриваат, а литературата за безбедносниот профил потврдува дека тие знаци се нормални фармаколошки појави, а не случајности. Затоа читајте го делот за методите како временски тек на тоа кој што можел да види и кога. Кога мерењето ѝ претходело на сината урина, имајте поголема доверба во него. Кога било потоа, соодветно намалете ја довербата и барајте повторување со исходи врз кои бојата не може да влијае.