Manga metilena sy progeria: lesona avy amin'ny modelin'ny fahanteran'ny sela

Ny fiovan'ny litera iray monja ao amin'ny fototarazo iray dia mahatonga ny ankizy hihantitra amin'ny hafainganam-pandeha mampihorohoro. Mihintsana ny volo, mihamafy ny tonon-taolana, mihateritery ny lalan-dra, ary eo amin'ny taonan'ny fahatanorana ny androm-piainana antenaina. Izany aretina izany dia ny sendroma progeria Hutchinson-Gilford, ary nandritra ny taona maro dia nifantoka tamin'ny nokleosy ny fikarohana momba azy, satria ao no anaovan'ilay proteinina niova ny fahasimbany. Nisy fikarohana tamin'ny 2016 avy amin'ny Oniversiten'i Maryland nametraka fanontaniana hafa: manao ahoana ny mitokondria ao amin'ireo sela ireo? Nampifandray faritra roa tao amin'ny sela ny valiny, ary nisy loko manga efa zato taona nahakasika azy roa ireo.

Ny fikarohana dia nataon'i Xiong sy ny mpiara-miasa aminy, ary navoaka tao amin'ny Aging Cell tamin'ny 2016. Sela nokolokoloina ihany no nampiasaina tamin'izany. Io zava-misy io no fototry ny zavatra rehetra eto ambany. Tena misy sy voafaritra mazava ny vokatra hita. Voafaritra mazava toy izany koa ny elanelana misy eo amin'ireo vokatra ireo sy ny fitsaboana.

Ny modely: fiovana iray, proteinina iray miraikitra

Manomboka amin'ny fanoloana C ho T eo amin'ny toerana 1824 ao amin'ny fototarazo LMNA ny progeria. Tsy manova asidra amine ilay fiovana. Mampihetsika toerana miafina fanakambanana ampahan'ny RNA izy io, ka manala asidra amine 50 amin'ny proteinina lamin A. Ilay vokatra fohy kokoa, antsoina hoe progerin, dia very ny toerana fanapahana izay tokony hahafahan'ny sela manala ny vatofantsika farnesyl aminy. Noho izany, mijanona ho misy farnesyl mandrakizay ny progerin ary miraikitra amin'ny fonon'ny nokleosy anatiny, izay tokony hifandimbiasan'ny lamin A ara-dalàna eo amin'ny firaiketana sy ny fialana.

Voarakitra tsara ary hita amin'ny mikraoskaopy ny vokany eo amin'ny nokleosy. Misy fibontsina sy kentrona ny nokleosy fa tsy mitazona endrika boribory lavalava malama. Mihamanify ny heterokromatina, ilay ADN mifatratra sy tsy maneho fototarazo izay mazàna manaraka ny sisin'ny nokleosy. Miova ny fanehoan'ny fototarazo an'arivony. Alao sary an-tsaina ho rafitra fanohanana ao ambadiky ny taratasy mandravaka rindrina ny lamina nokleary: rehefa misy singa iray amin'ilay rafitra voatambatra amin'ny toerana diso, dia mibontsina ny rindrina ary miova ny endriky ny haingo amin'ny taratasy manerana ny efitrano.

Nampiasa fibroblasta avy amin'ny hoditry ny marary progeria ilay fikarohana, niaraka tamin'ny sela fanaraha-maso mitovy isan'ny famindrana tao amin'ny kolontsaina, ary koa andiana sela faharoa novaina mba hamokaran'ny fibroblasta ara-dalàna progerin mivantana. Niseho tamin'ireo sela novaina ireo ihany koa ireo kilema ireo, ka manondro ny progerin ho antony fa tsy ny tantaran'ny marary na ny fotoana nijanonan'ny sela tao amin'ny kolontsaina. Nifanaraka tamin'ny habetsahana ny hamafin'ny kilema: ilay andiana sela namokatra progerin betsaka kokoa dia nampiseho kilema mafimafy kokoa tamin'ny lafiny rehetra.

Ny endriky ny mitokondria

Ny mitokondrian'ny fibroblasta salama dia mamorona tambajotra misampantsampana manodidina ny nokleosy, fantsona madinika lava izay mandeha manaraka ny lalan'ny taolan'ny sela. Tsy nisy intsony io tambajotra io tao amin'ireo andiana sela progeria. Betsaka kokoa ny mitokondria vakivaky, maro no nivonto, ary ny fandinihana tamin'ny mikraoskaopy elektronika dia nampiseho fa nitombo ho avo roa heny teo ho eo ny organely tena simba. Nasehon'ny sary nalaina nifanesy nandritra ny fotoana fa fohy kokoa ny halavirana nalehany ary miadana kokoa ny hafainganam-pandehany noho ny an'ireo sela fanaraha-maso.

Nanaraka ny endrika ny fiasany. Nitombo ny superoxide tao amin'ny mitokondria sy ny tahan'ny akora mpampisy oksidasiôna tao amin'ny sela manontolo. Betsaka kokoa ny sela nampiseho fikorontanan'ny potansialy elektrikan'ny fonony. Nihena ny famokarana ATP. Tsy mahagaga ireo tsirairay, satria ny mitokondria simba dia mamoaka karazana oksizena mora mihetsika ary mamokatra angovo kely kokoa. Ny antony naroso no zava-baovao. Ny PGC-1alpha, ilay mpiara-mpampihetsika ny fandikana fototarazo izay mandrisika ny famoronana mitokondria amin'ny alalan'ny singa miasa aoriany toy ny NRF1, TFAM, ary ireo mpandrindra ny fitambarana sy fizarana MFN1, MFN2, OPA1, FIS1, ary DRP1, dia nihena ho iray amin'ny valo teo ho eo raha refesina amin'ny mRNA tao amin'ny sela progeria, niaraka tamin'ny fihenan'ny proteinina mifanaraka amin'izany. Toa nanakana ilay mpifehy lehibe ny famoronana sy fikojakojana mitokondria ny progerin. Io fifandraisana eo amin'ny fahasimban'ny lamina nokleary sy ny metabolisman'ny angovo io dia anisan'ny fanazavana midadasika kokoa momba ny famokaran'ny mitokondria angovo, ary ny lafiny momba ny akora mpampisy oksidasiôna amin'io fifandanjana io dia resahina amin'ny adin-tsaina oksidativa sy ny fifehezana ny ROS.

Ny novain'ny manga metilena

Nampihatra manga metilena tamin'ny sela ireo mpikaroka, tamin'ny fifantohana ambany 100 nanomolar, tsy an-kijanona nandritra ny herinandro maro. Raha ny kolontsaina sela no resahina, dia fampiharihariana maharitra sy malefaka izany, fa tsy fampiharana fanafody fohy tampoka. Mifandimby amin'ny endrika voaoksida sy voaredosy ny manga metilena ary afaka mitondra elektrôna ao anatin'ny mitokondria. Izany no antony ilazana azy ho akora redox mikendry ny mitokondria, fa tsy antioksidanta mahazatra izay lany rehefa manafoana akora mpampisy oksidasiôna iray.

Samy namaly ny mitokondria tao amin'ny sela ara-dalàna sy ny sela progeria. Nitombo ny ATP, nihena ny tahan'ny akora mpampisy oksidasiôna, ary nihena ny ampahan'ny mitokondria tena nisy kilema. Niverina tamin'ny ampahany ny fanehoana PGC-1alpha, niaraka tamin'ny sasany tamin'ireo singa kendreny izay miasa aoriany. Hatramin'eto, dia vokatra fanohanana ankapobeny ny mitokondria izany, fa tsy natokana ho an'ny progeria.

Ny vokatra teo amin'ny nokleosy no tsy nampoizina, ary ireo sela voan'ny aretina ihany no nahitana azy. Nihena ny fibontsinan'ny nokleosy araka ny fandinihana ara-habetsahana ny endriny. Nitombo ny habetsahan'ny lamin A sy C manontolo. Ny tena nanaitra dia ny fiovan'ny fizaran'ny progerin: tao amin'ny sela progeria tsy nampiharana ilay akora, dia 30 isan-jato teo ho eo monja tamin'ny progerin no tao amin'ny ampahany mety levona ao amin'ny nokleoplasma, fa ny ambiny niraikitra tamin'ny fonony. Taorian'ny fampiharana ilay akora, dia niakatra ho 65 isan-jato teo ho eo ny ampahany mety levona, nanakaiky ny fihetsiky ny lamin ara-dalàna. Rehefa afaka tamin'ny fonony ny progerin, dia vitsy kokoa ireo singa teo akaikiny notaritiny niaraka taminy, ary niverina ihany koa ny ampahany mety levona amin'ny lamin A sy C.

Vokatry izany fialana izany, dia nihatsara ny toetra hita maso roa teo amin'ny nokleosy. Niverina mazava ny heterokromatina manodidina ny nokleosy, rehefa nodinihina tamin'ny mikraoskaopy elektronika sy tamin'ny fandokoana hamantarana ny proteinina heterokromatina HP1-alpha. Ary nasehon'ny famaritana ny filaharan'ny RNA fa niverina nanakaiky ny ara-dalàna ny fitambaran'ny RNA novokarina: ny sela progeria tsy nampiharana ilay akora dia tsy nitovy tamin'ny sela fanaraha-maso tamin'ny fototarazo maherin'ny 3,200, fa ireo nampiharana ilay akora kosa dia tsy nitovy tamin'ny fototarazo 1,670 teo ho eo. Tao amin'ny sela ara-dalàna, dia fototarazo am-polony vitsivitsy monja no novain'io fampiharana io. Izany dia manohana fa mifandray amin'ny progerin ny vokatra eo amin'ny nokleosy, fa tsy fiovana tampoka ankapobeny amin'ny fandikana fototarazo. Hazavaina ao amin'ny fomba famakiana fikarohana momba ny manga metilena ny fitsipika fa ny modely amin'ny sela sy biby dia mamaly fanontaniana voafetra kokoa noho izay mety ho toa asehon'ny lohateniny.

Nahoana izany no tsy fitsaboana

Fetra efatra no mitazona ity fikarohana ity amin'ny toerana tokony hisy azy: ao anatin'ny laboratoara.

Voalohany, tao anaty lovia avokoa no nitranga ny zava-drehetra. Ny fibroblasta ao amin'ny kolontsaina dia tsy manana famatsian-dra, tontolon'ny hery fiarovana, firafitry ny sela ao anaty tavy, ary ny fandehan'ny akora ao amin'ny vatana manontolo izay mamaritra raha tonga any amin'ny kendreny mihitsy ilay akora. Tsy nisy biby nomena ilay akora ary tsy nisy marary notsaboina tao amin'ity lahatsoratra fikarohana ity.

Faharoa, modelin'ny karazana sela iray ihany ny fibroblasta progeria. Ny aretina dia mahafaty indrindra amin'ny alalan'ny fiantraikany amin'ny lalan-dra, taolana, ary tavy matavy, nefa fibroblasta sy santionan'ny hozatra malama iray ihany no nodinihina. Mety tsy hitovy ny fihetsiky ny tavy hafa.

Fahatelo, ny fanarenana ny nokleosy dia vokatry ny fampiharihariana tsy an-kijanona nandritra ny herinandro maro tamin'ny fifantohana nanomolar tao amin'ny ranoka fikolokoloana sela. Tsy fatra omena ny fifantohana ao anaty lovia, ary tsy misy na inona na inona ao amin'ilay lahatsoratra manova ny 100 nanomolar ao amin'ny ranoka ho fomba fampiasana amin'ny olombelona. Manana ny fifandraisany manokana eo amin'ny fatra sy ny valiny ary ny mombamomba ny fiarovana azy ny manga metilena amin'ny sehatra hafa amin'ny fitsaboana, ary tsy manome fototra hampiasana azy ao an-trano ity fikarohana ity. Ny fanazavana ankapobeny momba ny fiarovana dia ao amin'ny fiarovana sy voka-dratsin'ny manga metilena.

Fahefatra, tsy fahanterana ara-dalàna ny progeria. Aretina tsy fahita firy vokatry ny fiovan'ny fototarazo iray izy io, izay ahasimbana amin'ny fomba manokana ny rafitra fanohanana ny nokleosy. Ny akora iray mampihena io fahasimbana manokana io ao amin'ny sela nokolokoloina dia tsy milaza firy momba ny fahanterana amin'ny olona tsy manana ilay fiovan'ny fototarazo. Ny toetra hita amin'ny sela dia varavarankely ahitana ny fifandraisan'ny nokleosy sy mitokondria, fa tsy vokatra momba ny faharetan'ny fiainana.

Miankina amin'ny toe-javatra àry ny famintinana ara-drariny. Ao amin'ny fibroblasta progeria, ny progerin dia mampihena ny PGC-1alpha ary mamela ny mitokondria ho vakivaky, miadana, be akora mpampisy oksidasiôna, ary mahantra angovo. Ny manga metilena amin'ny fifantohana ambany dia namerina ireo mari-pandrefesana ny mitokondria tao amin'ny sela rehetra, ary ankoatra izany dia nanafaka ny progerin tamin'ny fonon'ny nokleosy tao amin'ireo sela voan'ny aretina, niaraka tamin'ny fiverenan'ny endriky ny nokleosy, ny heterokromatina, ary ny fanehoan'ny fototarazo tamin'ny ampahany. Io asa roa sosona io no mahatonga ilay fikarohana ho mendrika ho fantatra. Tsy mahatonga ny manga metilena ho fitsaboana ny progeria na ny fahanterana anefa izany.