Manga metilena sy ALS: nahoana no samy hafa ny vokatra amin'ny modely andrana

Raha mikaroka momba ny manga metilena sy ALS ianao, dia hahita filazana roa toa mifanohitra. Ny iray milaza fa niaro ny sela mpitatitra hafatra ara-pitatitra tao amin'ny modely ALS ilay loko manga. Ny iray kosa milaza fa tsy nisy vokany tamin'ny totozy modely ALS izany. Samy mitanisa lahatsoratra siantifika tena misy ireo filazana roa ireo, ary samy mendrika hodinihina amim-pahamatorana ireo lahatsoratra ireo. Tsy misy intsony ilay fifanoherana rehefa hazavaina ny foto-kevitra ao ambadiky ny andrana tsirairay: ny modely no mamaritra ny filazana azo atao.

Ny vokatra azo tamin'ny kankana dia filazana momba ny kankana. Ny vokatra azo tamin'ny olitra trondro dia filazana momba ny olitra trondro. Tsy misy amin'ireo filazana ireo mihatra amin'ny marary raha tsy manohana izany ny fandinihana ny fizotry ny aretina amin'ny biby mampinono. Ampitahain'ity lahatsoratra ity mifanila ireo lahatsoratra siantifika roa voatonona matetika indrindra, mba hahitanao ny antony tsy itovian'ny valiny.

Ireo andrana roa ao anaty tabilao iray

Ataovy eo imasonao ity tabilao ity mandritra ny famakiana. Voarakitra ao avokoa ny fahasamihafana lehibe rehetra eo amin'ireo fikarohana.

Samy hafa ny fototarazo, ny karazana biby, ny fomba fanomezana ilay akora, ny fotoana nanombohana, ary ny mari-pamantarana farany. Iray amin'ireo fahasamihafana dimy ireo ihany ny firafitry ny fototarazo, ka tsy afaka manaporofo ireo fikarohana roa ireo fa miasa manokana amin'ny lalan'ny ALS iray ny manga metilena. Zavatra voafetra kokoa, nefa mbola ilaina, no voaporofony: tsy nifindra tamin'ny fizotry ny aretina maharitra amin'ny biby mampinono nomena ilay akora am-bava ny fanarenana lehibe hita tamin'ny modely tsotra izay nandray azy mivantana sy tany am-boalohany.

Ny vokatra tsara: izay nasehon'ny fikarohana tamin'ny kankana sy trondro

Tao amin'ny fikarohana tamin'ny kankana sy trondro tamin'ny 2012, dia nampamokarina tao amin'ny sela mifehy ny fihetsehan'ny kankana ny TDP-43 na FUS an'olombelona misy fiovan'ny fototarazo, ary nampidirina tamin'ny tsindrona tao amin'ny embryon'ny trondro ny mRNA an'olombelona misy fiovan'ny fototarazo. Modelin'ny poizin'ny proteinina ireo. Averin'izy ireo aseho mandritra ny andro vitsivitsy ny voka-dratsin'ilay proteinina niova amin'ny fihetsehana sy ny endriky ny sela mpitatitra hafatra ara-pitatitra, fa tsy ny fizotry ny ALS manontolo mandritra ny taona maro amin'ny olon-dehibe.

Tena tany am-boalohany no nanombohana ny fitsaboana. Nitombo teo amin'ny agar misy manga metilena ny kankana hatramin'ny foy. Napetraka tao anaty ranoka misy ilay fanafody nandritra ny alina ny embryon'ny trondro, nanomboka tamin'ny 24 ora taorian'ny fampiraisana ny atody sy ny tsirinaina, ary nozahana ny fihetsiny tokony ho roa andro tatỳ aoriana. Tsy nisy sakana eo amin'ny ra sy ny atidoha nanasaraka ilay fanafody sy ny sela mpitatitra hafatra ara-pitatitra toy ny amin'ny biby mampinono, ary tsy norefesina ny tahan'ilay fanafody tao amin'ny plasma na ny atidoha.

Tao anatin'ireo fepetra ireo, dia lehibe sy nifanaraka ny vokatra. Samy nampihena ny fahalemen'ny rantsambatana tsy ahafahana mihetsika mifandray amin'ny fahanterana tamin'ny kankana TDP-43 sy FUS ny 6 sy 60 μM. Tamin'ny andro faha-12 taorian'ny naha-lehibe azy, dia tokony ho 80 isan-jaton'ny kankana TDP-43 tsy notsaboina no tsy afaka nihetsika, raha tokony ho 10 isan-jato izany tamin'ireo kankana notsaboina hatramin'ny foy. Nanondro izany koa ny fitsapana ny sinapsy: mora tohina loatra tamin'ny aldicarb ny kankana TDP-43, izay fanafody ampiasaina handinihana ny fampitana hafatra eo amin'ny sela mpitatitra hafatra ara-pitatitra sy ny hozatra, ary nampiverina ny valiny hanakaiky ny ara-dalàna ny manga metilena. Nihena ny isan'ny sampan'ny sela mifehy ny fihetsehana izay nihasimba, ary tamin'ny 60 μM no tena nazava ny vokatra. Tamin'ny trondro, dia nihatsara be ny filomanosana ateraky ny fikasihana, ary nitombo indray hanakaiky ny halavany ara-dalàna ireo aksona mifehy ny fihetsehana izay nihafohy, tamin'ny 30 na 60 μM, na dia ampahany ihany aza no voaverina fa tsy tanteraka.

Mifanaraka amin'ny fanazavana mifototra amin'ny fiarovana amin'ny oksidasiona ny angona momba ny adin-tsaina oksidativa. Niakatra ny fandrefesana ireo karazana oksizenina mora mandray anjara amin'ny fiota simika tao amin'ny kankana sy trondro misy fiovan'ny fototarazo, ary nihena izany tamin'ny fitsaboana. Nahavelona ela lavitra kokoa ny kankana ara-dalàna nomena manga metilena noho ny kankana tsy notsaboina rehefa nampiharina tamin'izy ireo ny fepetra mampiroborobo ny oksidasiona. Saingy misy fetra roa lehibe. Tsy nihena ny habetsahan'ny proteinina TDP-43 sy FUS niova rehetra, ary tsy nandrefy mivantana ny fitambaran'ny proteinina ny fikarohana. Noho izany, dia mampiseho fanarenana ny fiasan'ny sela izy io, nefa tsy manaporofo ny fanesorana ireo fitambaran'ny proteinina. Izay manaraka ny fomba famelabelarana mahazatra ny petra-kevitra momba ny redox sy ny mitokondria dia tokony hihevitra fa misy porofo manohana ilay mekanisma, saingy mbola tsy voafaritra tanteraka izany.

Ny fotoana nanombohana no antsipiriany nampianatra indrindra. Rehefa niandry hatramin'ny andro faha-5 taorian'ny naha-lehibe azy ireo mpanoratra vao nanomboka ny fitsaboana, dia tokony ho 55 isan-jato ny tahan'ny kankana tsy afaka nihetsika tamin'ny andro faha-12, fa tsy tokony ho 10 isan-jato toy ny tamin'ny fitsaboana nanomboka hatramin'ny foy. Fanafody iray ihany, kankana iray ihany, fiovan'ny fototarazo iray ihany, nefa kely lavitra ny vokatra. Ny fandraisana ilay akora tany am-boalohany ho fisorohana no niavian'ny ankamaroan'ny tombontsoa hita.

Ny vokatra tsy nahitana fahombiazana: izay nasehon'ny fikarohana tamin'ny totozy SOD1

Nametraka fanontaniana sarotra kokoa tao amin'ny rafitra hentitra kokoa ny fikarohana tamin'ny totozy tamin'ny 2011. Ny totozy congenic SOD1 G93A dia mandroso avy amin'ny fihovitrovitry ny rantsambatana aoriana ho amin'ny fahasahiranana mandeha sy ny fahaverezan'ny fihetsika mandeha ho azy ahafahany miverina mitsangana, ka hatramin'ny mari-pamantarana farany efa voafaritra mialoha. Nanomboka talohan'ny soritr'aretina, tamin'ny andro faha-45, ny fitsaboana ary nitohy isan'andro, ka ny mpandinika dia nanome naoty ny toe-pahasalamana ara-pitatitra tamin'ny ambaratonga 0 hatramin'ny 6. Andrana mandinika ny fizotry ny aretina manontolo izany, ka akaiky kokoa ny zavatra zava-dehibe amin'ny marary noho izay kisary mampiseho ny fivoaran'ny tsy fahafahan'ny kankana mihetsika.

Tsy nahitana fahombiazana ireo vokatra lehibe. Tamin'ny 121 andro no nanomboka ny soritr'aretina tamin'ny vondrona fampitahana, ary tamin'ny 124 andro tamin'ireo nomena manga metilena; tsy manan-danja ara-statistika izany fahasamihafana izany. Nahatratra 167 andro ny fahavelomana hatramin'ny dingana farany raha oharina amin'ny 170 andro, izay tsy manan-danja ara-statistika koa. Nisy famakafakana faharoa vitsivitsy nanohana ny fitsaboana: nahitana fanemorana tokony ho 7 andro teo amin'ny fiantombohan'ny soritr'aretina tamin'ny vavy, ary nandany fotoana somary lava kokoa tamin'ny dingana malefaka sy fohy kokoa tamin'ny dingana mafy ireo biby notsaboina. Noho ny fahavitsian'ny biby tao amin'ny zana-vondrona araka ny lahy sy vavy sy ny hamaroan'ny fampitahana ireo dingana, dia azo raisina ho loharanon'ny petra-kevitra ireo vokatra ireo fa tsy ho porofo. Tsy norefesina ny isan'ny sela mpitatitra hafatra ara-pitatitra, ny fitambaran'ny SOD1, na ny mari-pamantarana momba ny oksidasiona na ny fivontosana. Noho izany, tsy afaka milaza koa ilay fikarohana raha tonga tany amin'ny lasibany ilay fanafody nefa tsy nahomby, na tsy niasa tamin'ireo lasibatra mihitsy tamin'io fatra io. Fatra iray ihany no nozahana.

Ireo mpanoratra mihitsy no nanamarika ny fetra lehibe indrindra, izay mihatra amin'ny lafiny roa. Maneho tsara ny aretina vokatry ny poizin'ny SOD1 ny modely SOD1 G93A mitondra dika maro, saingy ampahany kely amin'ny ALS manaranaka ihany ny aretina SOD1, ary samy hafa amin'ny ankamaroan'ny aretina miseho tsy manaranaka ny biolojiany. Nanoro hevitra izy ireo mba hitsapana indray ireo akora mety ho kandidà amin'ny modely biby mampinono mifototra amin'ny TDP-43. Lasa sarotra kokoa izany soso-kevitra izany tatỳ aoriana, satria nomarihin'ireo mpanoratra ny fikarohana tamin'ny kankana sy trondro fa nisy fikarohana hafa momba ny manga metilena tamin'ny totozy TDP-43 izay tsy nahavita nanatsara ny fihetsehana koa. Noho izany, mety hiseho ho tena mahomby amin'ny rafitra TDP-43 iray ny akora iray, nefa tsy hisy vokany amin'ny rafitra TDP-43 hafa. Zava-dehibe mitovy amin'ny fototarazo ny rafitra.

Nahoana ny fihatsarana amin'ny kankana na trondro no tsy afaka manaporofo tombontsoa ho an'ny marary

Hevero fa mamaly fanontaniana samy hafa ny modely tsirairay.

Voalohany, samy hafa ny biolojia. Ny TDP-43 sy FUS dia proteinina mamatotra asidra nokleika, ary manana fifandraisana ara-potarazo iombonana ao amin'ireo rafitra tsotra ireo, fa ny poizin'ny SOD1 kosa dia mandalo amin'ny mekanisma akaiky ny fiandohan'ny fahasimbana izay samy hafa amin'ny ampahany. Tsy voatery hanamaivana ny adin-tsaina ateraky ny poizin'ny proteinina iray hafa ny fanafody manamaivana ny iray. Ary ny fahombiazana amin'ny famokarana proteinina tafahoatra amin'ny embryon dia tsy voatery haminavina fahombiazana amin'ny fahasimban'ny sela mpitatitra hafatra ara-pitatitra miadana amin'ny olon-dehibe, miaraka amin'ny fivontosana, ny fandraisan'anjaran'ny sela glia, ary ny faharatsian'ny toe-batana manontolo.

Faharoa, samy hafa ny fandraisana ilay akora. Tsy mitovy amin'ny fanomezana am-bava ny fampilentika mitohy ao anaty ranoka manana fifantohana mikromolara. Ny fitrohana ao amin'ny tsinay, ny fanovàna ilay akora mandritra ny fandalovany voalohany, ny fifatorany amin'ny proteinina ao amin'ny plasma, ny fidirany ao amin'ny atidoha, ary ny fanesorana azy ao amin'ny vatana dia samy dingana manasaraka ny fatra natelina sy ny sela mifehy ny fihetsehana ao amin'ny tsokan-damosina. Tsy nisy tamin'ireo fikarohana roa ireo nandrefy ny tahan'ilay fanafody tao amin'ny rafi-pitatitra, ka tsy misy afaka mampifandray ny fifantohana nampiasainy tamin'ny an'ny iray hafa.

Fahatelo, samy hafa ny fotoana nanombohana. Niankina betsaka tamin'ny fitsaboana talohan'ny fitambaran'ny fahasimbana ny tombontsoa hita tamin'ny kankana sy trondro. Nanomboka talohan'ny soritr'aretina koa ny fitsaboana tamin'ny totozy, izay lafiny tsara, saingy saika aorian'ny fiantombohan'ny soritr'aretina hatrany no hanombohan'ny fitsaboana amin'ny olombelona, izany hoe mbola tara kokoa. Fiandohana ho an'ny fikarohana ny famantarana fisorohana hita amin'ny fitsapana embryon mandritra ny roa andro, fa tsy modelin'ny fampiasana ara-pitsaboana.

Fahefatra, samy hafa ny mari-pamantarana farany. Ny tsy fahafahana mihetsika amin'ny 12 andro, ny fahatsapana ny aldicarb, ny halavan'ny aksona amin'ny mikrometatra, ary ny halavirana ilomanosana dia toetra hita mivantana akaiky ny mekanisma ianarana. Ny fiantombohan'ny aretina sy ny fahavelomana amin'ny biby mampinono kosa dia mampiditra ireo fizotra rehetra ao amin'ny vatana izay manonitra na manasarotra ny toe-javatra. Matetika ny fanafody no manova ireo fandrefesana akaiky ny mekanisma nefa tsy manova ny fahavelomana. Izany no antony ampiasana ny mari-pamantarana farany mandrefy ny fotoana mandra-pisehon'ny zava-mitranga iray amin'ny biby mampinono.

Afaka maka lisitra fanamarinana avy amin'ny fomba famakiana fikarohana alohan'ny fitsapana amin'ny olombelona ireo mpamaky te handinika ny lohatenim-baovao manaraka: anontanio hoe inona ny karazana biby, ny fototarazo nampidirina, ny fatra sy ny fomba fanomezana, raha norefesina ny tahan'ilay fanafody, oviana no nanomboka ny fitsaboana raha oharina amin'ny fahasimban'ny sela, raha toetra hita tao anatin'ny fotoana fohy na fizotry ny aretina no mari-pamantarana farany, ary raha niverina tamin'ny laboratoara faharoa ilay vokatra. Ny fitambaran'ny porofo midadasika kokoa momba ny manga metilena amin'ny olombelona ihany no tokony hijerena raha nisy tamin'ireo famantarana tany am-boalohany ireo nivoatra ho angona ara-pitsaboana.

Ny dikan'izany ho an'ny marary sy ny fianakaviana

Tsy misy fomba fitsaboana ALS amin'ny manga metilena voapetraka azo tsoahina avy amin'ireo lahatsoratra ireo. Manohana fikarohana fanampiny momba ny mekanisma oksidativa sy ny sinapsy ao amin'ny biolojian'ny TDP-43 sy FUS ilay fikarohana nahitana vokatra tsara. Ilay fikarohana tsy nahitana fahombiazana kosa dia tsy manohana ny fanantenana hanovana ny fizotry ny aretina amin'ny fanomezana maharitra am-bava amin'io tahan'ny fandraisana io, amin'ny aretina karazana SOD1. Raha atambatra izy ireo, dia mampiseho vokatra tsy mifanaraka eo amin'ny modely samihafa, fa tsy manolotra torohevitra momba ny fitsaboana.

Mila fandinihana mitandrina toy ny fahombiazana ihany koa ny fiarovana. Tsy milaza na inona na inona momba ny fatra azo antoka amin'ny olombelona ny fikarohana ALS amin'ny totozy. Manana loza tena misy koa ny manga metilena, noho ny faharavan'ny sela mena amin'ny tsy fahampian'ny G6PD sy ny poizin'ny serotoninina rehefa ampiarahina amin'ny fanafody miasa amin'ny serotoninina. Ny ahiahy momba ny tsy fahampian'ny G6PD, ny fampiasana fanafody miady amin'ny fahaketrahana amin'izao fotoana izao, ary izay fanovàna fanafody kasaina hatao dia tokony horesahina amin'ny mpitsabo. Tokony hojerena miaraka aminy koa ny angona ankapobeny momba ny fiarovana ny manga metilena alohan'ny handraisan'ny olona fanapahan-kevitra mifototra amin'ny lohatenim-baovao avy amin'ny laboratoara.

Azo fintinina amin'ny fehezanteny iray ny hevi-dehibe. Niteraka fanarenana lehibe tamin'ny toetra hita amin'ny kankana sy olitra trondro TDP-43 sy FUS ny manga metilena rehefa noraisina tany am-boalohany, nefa saika tsy nisy tombontsoa tamin'ny fanemorana ny fiantombohan'ny aretina na ny fahavelomana tao amin'ny fikarohana tamin'ny totozy SOD1 nomena azy maharitra am-bava. Noho izany, ny fandikana marina dia hoe porofo miankina amin'ny modely ireo, ary tsy manohana ny fampiasana azy amin'ny marary.