Vai metilēnzilais ārstē parazītus?

Jautājums izklausās pēc viena jautājuma. Patiesībā tie ir ducis dažādu jautājumu vienā ietērpā. Malārijas parazītam eritrocītos, tārpam zarnās un organismam, kas izraisa ādas leišmaniozi, gandrīz nekas nav kopīgs, izņemot vārdu „parazīts”. Zālēm, kas kaitē vienam, nav obligāti jākaitē pārējiem. Šo principu ir vērts paturēt prātā visā pārskatā: pretparazītu iedarbība nav tikai molekulas īpašība. Tā ir molekulas iedarbība uz konkrētu organismu konkrētā dzīves cikla stadijā un konkrētā organisma nodalījumā.

Kad organismus aplūko atsevišķi, dati par metilēnzilo un parazītiem skaidri sadalās divās daļās. Ir malārija, par kuru pastāv pētījumi ar cilvēkiem. Un tad ir viss pārējais: Petri trauki, peles, ar gaismu aktivēta ādas ārstēšana un gadsimtu senas anekdotes. No tā visa neizriet universāls protokols pret parazītiem.

Īsā atbilde

Metilēnzilais ir reāls eksperimentāls pretmalārijas līdzeklis. Sistemātiskā pārskatā par 21 pētījumu ar cilvēkiem, kas aptvēra 1,504 malārijas pacientus, tika konstatēta reāla iedarbība uz asins stadijas parazītiem un īpaši spēcīga iedarbība uz gametocītu stadiju, kas nodrošina infekcijas pārnešanu odiem. Ārpus malārijas publicētie pierādījumi nepamato metilēnzilā uzskatīšanu par plaša spektra pretparazītu līdzekli vai zarnu parazītu „attīrīšanas” līdzekli. Gandrīz visi ar malāriju nesaistītie rezultāti atrodas pierādījumu hierarhijas apakšā: iedarbība laboratorijas traukā, reizēm iedarbība pelē, bet būtībā nekad — pārbaude inficētiem cilvēkiem.

Malārija: vienīgais parazīts ar pētījumiem cilvēkiem

• gadā Guttmann un Ehrlich ziņoja par malārijas pacientu ārstēšanu ar metilēnzilo, iespējams, padarot to par pirmo sintētisko līdzekli, ko izmantoja cilvēku slimības ārstēšanai. Vēsture no krāsvielas līdz vadošam pretmalārijas savienojumam turpinās līdz pat hlorokvīnam, kura ķīmijas pamatā bija pieejas, kas sākotnēji tika pētītas ar šo krāsvielu.

Mūsdienu pētījumi pie tās atgriezās, jo rezistenti parazīti radīja vajadzību pēc jaunām iespējām. Kultūrā metilēnzilais zemās nanomolārās koncentrācijās inhibē gan pret hlorokvīnu jutīgu, gan rezistentu Plasmodium falciparum, un ir ziņots par sinerģiju ar artemizinīna atvasinājumiem. Monoterapijā cilvēkiem tā iedarbība izrādījās lēna: kontrolētā pētījumā ar daļēji imūniem pieaugušajiem Burkinafaso tika konstatēts 16 procentu agrīnas neveiksmes rādītājs, un autori secināja, ka tas nav piemērots kā īsa kursa vienīgais medikaments. Kombinācijas darbojās labāk. Randomizētā pētījumā ar 180 bērniem metilēnzilais kopā ar amodiakvīnu 28. dienā sasniedza 95 procentu koriģēto atbildes rādītāju, un abas metilēnzilā grupas būtiski samazināja gametocītu nēsāšanu papildu transmisijas analīzē. Trīskāršas kombinācijas pētījums ar 221 bērnu vēlāk apstiprināja iedarbību uz gametocītiem gan ar mikroskopiju, gan molekulārām noteikšanas metodēm. Iespaidīgākajā rezultātā par iznākuma rādītāju izmantoja odus: 2. fāzes pētījumā Mali trīs dienu metilēnzilā pievienošana līdz otrajai dienai nodrošināja mediānu 100 procentu samazinājumu odu inficējamībā.

Tiek apspriesti trīs iespējamie mehānismi, un tos nevajadzētu sapludināt vienā. Krāsviela mēģenē inhibē parazīta enzīmu glutationreduktāzi (Ki aptuveni 6.4 mikromolāri) un kā substrāts iesaistās redoksprocesu ciklos, kas izsmeļ reducējošos ekvivalentus (pierādīts cilvēka un parazītu reduktāzēs). Taču parazītiem, kuriem šis enzīms ģenētiski trūkst, saglabājas tāda pati jutība, tāpēc tas nevar izskaidrot visu iedarbību, un senāks pieņēmums par traucējumiem hēma neitralizācijā (korelēja ar nanomolāru iedarbības stiprumu) pacientiem joprojām nav pierādīts. Precīzs kopsavilkums: reāla efektivitāte cilvēkiem, nav viena vispārpieņemta mērķa, nav vietas standarta terapijas shēmās. Terapijas shēmas un transmisijas dati aplūkoti mūsu pārskatā par metilēnzilo malārijas ārstēšanā, un šajā lapā tie netiek atkārtoti.

Babesia un Toxoplasma: spēcīga iedarbība kultūrā, klīnikā datu nav

Babesia, malārijas radinieks, kas arī inficē eritrocītus, laboratorijas traukos tika iznīcināta submikromolārās koncentrācijās, un iedarbībai pakļautie parazīti nespēja atsākt augšanu (Journal of Protozoology Research), bet vēlākā skrīningā šī krāsviela tika atzīta par spēcīgāko pārbaudīto līdzekli ar aptuveni 0.2 mikromolāru koncentrāciju (Carvalho un kolēģi, 2020). Pelēm pat 50 mg/kg nodrošināja tikai vāju inhibīciju, un nav neviena pētījuma ar cilvēkiem par babeziozi.

Toxoplasma gadījumā aina ir tāda pati. Divi kultūras pētījumi ar vairāku desmitgažu intervālu konstatēja proliferējošo tahizoītu nomākšanu submikromolārās koncentrācijās: 0.45 mikromolāri makrofāgos 1989. gadā un aptuveni 0.30 mikromolāri pretmalārijas līdzekļu skrīningā 2018. gadā. Neviens no tiem nepētīja latentās bradizoītu audu cistas — klīniski sarežģīto stadiju — un netika atrasts neviens ārstēšanas pētījums ar dzīvniekiem vai cilvēkiem. Tahizoītu rādītājs laboratorijas traukā nav pierādījums par jebkādas infekcijas ārstēšanu cilvēkam.

Leishmania un tripanosomas: ņemiet vērā gaismu un peles

Liela daļa Leishmania literatūras patiesībā attiecas uz fotodinamisko terapiju, kas ir pavisam cita pieeja nekā krāsvielas norīšana. Fotoaktivācija samazināja inhibējošo koncentrāciju pret Leishmania amazonensis no aptuveni 100 līdz 20 mikromolāriem, un visi pierādījumi ar cilvēkiem aprobežojas ar vienu pacientu, kura bojājumus ārstēja ar antimonu, bet vienam bojājumam papildus tika izmantota ar gaismu aktivēta krāsviela. Pētījumā ar kāmjiem lokāla, ar gaismu aktivēta ārstēšana palīdzēja, bet intradermāli ievadīta krāsviela nepalīdzēja (Sbeghen un kolēģi, 2015). Lokāla krāsviela kopā ar sarkano gaismu uz ādas nav sistēmiska terapija.

Tripanosomu dati ietver šī pārskata noderīgāko negatīvo rezultātu: metilēnzilais in vitro iznīcināja Trypanosoma brucei, tomēr nespēja izārstēt inficētas peles, lietojot 300 mg/kg iekšķīgi vai 200 mg/kg injekcijas veidā. Čagasa slimības gadījumā pierādījumi ir bioķīmiski un saistīti ar parazītam specifisko enzīmu tripanotionreduktāzi (Buchholz un kolēģi, 2008), kā arī ar gaismas pastiprinātu iznīcināšanu in vitro (Barbosa un kolēģi, 2020). Ar parazītiem mākslīgi piesārņotas plazmas dezinfekcija asins bankā (Gironés un kolēģi, 2006) attiecas uz asins produktiem, nevis pacientiem. Lasītājiem, kas šeit nonākuši ērču pārnēsātu slimību dēļ, jāņem vērā, ka Laimas slimība ir bakteriāla, nevis parazitāra; tās pierādījumi analizēti mūsu pārskatā par metilēnzilo Laimas slimības gadījumā.

Tārpi, trematodes un apgalvojumi par zarnu attīrīšanu

Schistosoma mansoni ir labākais piemērs starp tārpiem, taču arī šeit pierādījumu nepietiek: krāsviela iznīcināja šistosomulas koncentrācijā zem 10 mikromolāriem un pieaugušos parazītus pie 10 līdz 30 mikromolāriem, taču inficētām pelēm parazītu slodze samazinājās aptuveni par 60 procentiem un neviena pele netika izārstēta. Šajā publikācijā aprakstītais nelielais izmēģinājums ar cilvēkiem attiecās uz citu zāļu kombināciju, tāpēc to nevar uzskatīt par metilēnzilā pētījumu cilvēkiem. Pret Strongyloides kāpuriem un pieaugušajiem parazītiem inhibējošās koncentrācijas aptuveni 4 līdz 6 mikromolāru diapazonā korelēja ar krāsvielas iekļūšanu tārpā, tomēr pelēm, kurām līdzekli ievadīja iekšķīgi, netika panākta nozīmīga infekcijas kontrole. Attiecībā uz kašķi un utīm netika atrasti terapeitiski pierādījumi ar cilvēkiem.

Neviens mūsdienīgs pētījums, pētījumu sērija vai pārliecinošs gadījuma apraksts neparāda, ka iekšķīgi lietots metilēnzilais cilvēkiem izskaustu Giardia, Entamoeba, Strongyloides vai zarnu helmintus. Tuvākais indeksētais avots ir 1956. gada ziņojums par žultspūšļa giardiozi, kurā nav pieejama deva vai pārbaudāms izārstēšanas rezultāts. Divus mūsdienīgus Giardia pētījumus ir viegli pārprast: vienā 1 procenta krāsviela bija krāsojums, ar kuru vizualizēja trofozoītus, bet otrā atšķaidīta krāsviela tika izmantota kā nolasījuma krāsojums pēc standarta medikamentu lietošanas. Krāsviela, kas mikroskopā iekrāso parazītu, nav zāles, kas to iznīcina zarnās. Trichomonas gadījumā vienīgais pētījums ar dzīvniekiem atkal bija fotodinamisks: vagināli lietota krāsviela kopā ar gaismu inficētām pelēm (Fonseca un kolēģi, 2019), nevis iekšķīgi lietojams „attīrīšanas” līdzeklis.

Salīdzinājums

Kas mainītu šo atbildi

Trūkumi ir pietiekami konkrēti, lai tos nosauktu. Līdz 2026. gada septembrim netika atrasts neviens reģistrēts intervencionāls pētījums ar cilvēkiem par šo krāsvielu pret kādu ar malāriju nesaistītu parazītu, tāpēc pirmais trūkstošais elements ir jebkāds kontrolēts pētījums ar cilvēkiem ārpus Plasmodium. Otrkārt, laboratorijas koncentrācijas, kas uzturētas vairākas dienas, dzīvniekiem atkārtoti nav devušas rezultātu straujas eliminācijas vai nepareiza sadalījuma pa organisma nodalījumiem dēļ, kā rāda neveiksmīgie pētījumi ar tripanosomām un Strongyloides pelēm. Treškārt, fotodinamiskos rezultātus nevajadzētu citēt kā pierādījumus sistēmiskai iedarbībai; krāsviela kopā ar izmērītu gaismas devu ir lokālas dezinfekcijas pieeja ar atsevišķu piegādes problēmu. Ceturtkārt, apgalvojumiem par zarnu parazītiem nepieciešami parazitoloģiski iznākuma rādītāji, proti, parazītu izzušana no fēcēm vai audiem kontrolētās kohortās, nevis subjektīvs simptomu vērtējums vairāku sastāvdaļu „attīrīšanas” protokolu laikā.

Divi drošības apsvērumi ierobežo pašrocīgus eksperimentus. Krāsviela ir kontrindicēta glikozes-6-fosfātdehidrogenāzes deficīta gadījumā hemolīzes riska dēļ, un četru malārijas pētījumu ar bērniem apvienotā analīzē bērniem ar pilnīgu deficītu tika konstatēts lielāks hemoglobīna kritums pie pretparazītu devām aptuveni 15 mg/kg dienā. Tas ir arī spēcīgs reversibls monoamīnoksidāzes A inhibitors (mehānisms, kas saistīts ar serotonīna toksicitāti), un pašreizējā marķējumā tas norādīts kā īpaši izcelts brīdinājums, savukārt zils urīns var traucēt automatizētiem urīna izmeklējumiem. Jautājumi par devām, tīrību un mijiedarbībām aplūkoti mūsu praktiskajā metilēnzilā lietošanas ceļvedī.

Metilēnzilais savu pretparazītu reputāciju ir nopelnījis pamatoti — pret malāriju, randomizētos pētījumos ar odu inficējamības iznākuma rādītājiem. Viss pārējais aizņemas autoritāti no šiem datiem. Kamēr kontrolēts pētījums ar cilvēkiem neparāda pretējo attiecībā uz konkrēti nosauktu organismu, pamatotā nostāja ir šaura: reāls, izpētē esošs pretmalārijas līdzeklis, kas bloķē transmisiju, bet visur citur — laboratorijas atradne, kurai vēl jāpierāda, ka tā saglabājas arī dzīvā saimniekorganismā.