Raksts
Metilēnzilais vazoplēģijas un septiskā šoka gadījumā: ko rāda klīniskie pētījumi
Pacients pēc sirds operācijas atstāj operāciju zāli ar normālu sirds minūtes tilpumu, bet asinsspiedienu, ko neizdodas uzturēt. Citā gultā pacientam ar smagu infekciju vajadzīgas arvien lielākas norepinefrīna devas, lai spiedienu noturētu virs mērķa līmeņa. Abos gadījumos asinsvadi ir zaudējuši tonusu, un abi šie stāvokļi ir mudinājuši intensīvās terapijas ārstus izmēģināt metilēnzilo. Šajā rakstā apskatīts, kas klīniskajos pētījumos patiesībā tika pārbaudīts un kādi bija rezultāti.
Visu turpmāko apskatu nosaka divi nošķīrumi. Pirmkārt, vazoplēģija pēc sirds operācijas un septiskais šoks ir atšķirīgi stāvokļi ar atšķirīgu pētījumu dizainu, tāpēc katram veltīta sava sadaļa. Otrkārt, mazāka vajadzība pēc vazopresoriem nav tas pats, kas lielāka izdzīvotība. Vairums pētījumu vērtēja pirmo; gandrīz neviens nebija pietiekami liels, lai noskaidrotu otro.
Kāpēc metilēnzilais varētu paaugstināt asinsvadu tonusu
Artērijas sašaurinās un paplašinās, to gludajai muskulatūrai saraujoties un atslābstot, un šis diametrs lielā mērā nosaka sistēmisko asinsvadu pretestību. Viens atslābšanas signāls virzās no slāpekļa monoksīda caur šķīstošo guanilātciklāzi uz ciklisko GMP, kas veicina atslābšanu. Metilēnzilais traucē šo signālceļu, tāpēc tas var pretoties šokam raksturīgajai izteiktajai vazodilatācijai. Tā farmakoloģiskā darbība ir plašāka par vienu izolētu blokādi: eksperimentālā darbā par slāpekļa monoksīda sintēzi un asinsvadu atslābšanu metilēnzilais iedarbojās vairāk nekā vienā signālu ķēdes posmā. Šis darbs izskaidro ticamu mehānismu. Tas neparedz konkrēta pacienta asinsspiediena reakciju.
Visos tālāk apskatītajos pētījumos metilēnzilais tika ievadīts intravenozi slimnīcā papildus standarta intensīvajai terapijai. Neviens no tiem nepārbauda mājās iekšķīgi lietotu produktu.
Vazoplēģija pēc sirds operācijas
Šeit vazoplēģija nozīmē izteikti pazeminātu asinsvadu tonusu pēc mākslīgās asinsrites: zemu spiedienu un zemu pretestību, neraugoties uz saglabātu sirds minūtes tilpumu. Randomizētie pierādījumi par jau attīstījušās vazoplēģijas ārstēšanu lielākoties balstās uz vienu nelielu pētījumu. Vēl divos pētījumos metilēnzilo pārbaudīja pirms operācijas vai tās laikā, lai novērstu vazoplēģiju, un tas ir cits klīniskais jautājums.
Levin un kolēģu randomizētajā pētījumā par jau attīstījušos pēcoperācijas vazoplēģiju 56 pacientiem nozīmēja 1.5 mg/kg infūziju vienas stundas laikā vai placebo. Ārstēšanas grupā vazoplēģija izzuda strauji, savukārt 8 no 28 placebo grupas pacientiem tā saglabājās ilgāk par 48 stundām; mirušo skaits bija 0 no 28 pret 6 no 28. Šoka novēršanas rezultāts ir iespaidīgs, taču 56 pacientu pētījums nevar pierādīt ietekmi uz izdzīvotību, un mirstības atšķirība ir pārāk nenoturīga, lai to vispārinātu.
Profilakses pētījumu rezultāti nav viennozīmīgi. Ozal un kolēģu pētījumā ar augsta riska koronārās šuntēšanas pacientiem pirmsoperācijas infūzija samazināja vazoplēģijas gadījumu skaitu no 13 no 50 līdz 0 no 50. Maslow un kolēģi konstatēja īslaicīgāku intraoperatīvu iedarbību mākslīgās asinsrites laikā, savukārt Cho un kolēģi neatrada būtisku ieguvumu hemodinamikā vai vazopresoru nepieciešamībā. Profilakse atlasītiem ķirurģiskiem pacientiem un jau attīstījušās vazoplēģijas novēršana jāvērtē kā atsevišķi apgalvojumi ar atsevišķiem pierādījumiem.
Septiskais šoks
Septiskais šoks apvieno infekciju ar asinsrites mazspēju, kas saglabājas pēc šķidruma ievadīšanas, tāpēc norepinefrīns kļūst par ārstēšanas pamatu, un pētījumos tiek vērtēts, vai metilēnzilais saīsina kateholamīnu lietošanas ilgumu. Rezultāti ir konsekventāki nekā ķirurģijā, tomēr joprojām atšķirīgi, un tie attiecas uz vazopresoru nepieciešamības mazināšanu, nevis izdzīvotību.
Lielākais mūsdienu pētījums ir Ibarra-Estrada un kolēģu 2023. gada randomizētais pētījums par metilēnzilā agrīnu lietošanu papildterapijā, kurā 91 analīzē iekļauts pieaugušais saņēma sešu stundu infūziju katru dienu, kopā trīs devas, vai atbilstošu placebo papildus norepinefrīnam, hidrokortizonam un vazopresīnam atbilstoši indikācijām. Mediānais laiks līdz vazopresoru lietošanas pārtraukšanai bija 69 stundas pret 94 stundām, savukārt mirstība un mākslīgās plaušu ventilācijas ilgums bija līdzīgi. Agrākie pētījumi bija mazāki: Kirov un kolēģu pilotpētījums ar 20 pacientiem parādīja ievērojamu kateholamīnu nepieciešamības samazināšanos pēc 2 mg/kg bolusa, kam sekoja infūzijas ar pieaugošām devām, bet Memis un kolēģi konstatēja augstāku vidējo arteriālo spiedienu pēc infūzijas (85 pret 74 mmHg), nevērtējot vazopresoru nepieciešamības samazinājumu kā galarezultātu. Pretstatā šiem rezultātiem Dong un kolēģu placebo kontrolētajā pētījumā ar 72 pacientiem netika konstatēts būtisks ieguvums norepinefrīna nepieciešamībā vai asinsspiedienā, un vienā salīdzinājumā vazopresīns kā otrais vazopresors pēc 12 un 24 stundām bija pārāks par metilēnzilo. Juffermans un kolēģu devas noteikšanas pētījums parādīja, ka spiediens un pretestība pieauga līdz ar devu, bet pie 7 mg/kg bažas radīja traucēta iekšējo orgānu perfūzija.
Pētījumu tabula
IV nozīmē intravenozi. NE nozīmē norepinefrīns. MAP nozīmē vidējais arteriālais spiediens. SVR nozīmē sistēmiskā asinsvadu pretestība. Katrā rindā norādīta pētījumā lietotā terapija, nevis ārstēšanas ieteikums.
| Pētījums un apstākļi | Ievadīšanas shēma | Rezultāts attiecībā uz vazopresoriem | Hemodinamiskais rezultāts | Mirstība | Nevēlamie notikumi |
|---|---|---|---|---|---|
| Levin 2004: jau attīstījusies vazoplēģija pēc sirds operācijas, 28 pret 28 | 1.5 mg/kg IV 1 stundas laikā | Vazoplēģija izzuda visiem ārstētajiem pacientiem 6 stundu laikā; 8 no 28 kontroles grupas pacientiem tā saglabājās ilgāk par 48 stundām | Strauja MAP un SVR atjaunošanās ārstēšanas grupā | 0 no 28 pret 6 no 28; pārāk mazs pētījums, lai pierādītu ietekmi uz izdzīvotību | Lietojot šo shēmu, nav ziņots par būtiskām toksicitātes pazīmēm |
| Ozal 2005: profilakse 100 augsta riska šuntēšanas pacientiem, 50 pret 50 | 1 procenta šķīduma infūzija, sākot 1 stundu pirms operācijas | Vazoplēģija 0 no 50 pret 13 no 50; profilakse, nevis jau attīstījušās vazoplēģijas novēršana | Augstāks spiediens operācijas laikā ārstēšanas grupā | Nav mirstības pētījums | Nav ziņots par būtiskām toksicitātes pazīmēm |
| Cho: profilaktiska metilēnzilā lietošana sirds ķirurģijā | Perioperatīva infūzija | Nav statistiski nozīmīgas atšķirības vazopresoru nepieciešamībā | MAP un SVR statistiski nozīmīgi neatšķīrās | Nav mirstības pētījums | Nav atsevišķi ziņots par nevēlamo notikumu biežumu |
| Kirov 2001: septiskā šoka pilotpētījums, 10 pret 10 | 2 mg/kg boluss, pēc tam pakāpeniska infūzija līdz kopējai devai 5.75 mg/kg | NE nepieciešamība samazinājās līdz pat 87 procentiem; epinefrīna — par 81 procentu; dopamīna — par 40 procentiem | MAP statistiski nozīmīgi augstāks pēc 6 un 24 stundām | Mirušie 28 dienu laikā: 5 no 10 pret 7 no 10; nav mirstības pētījums | Zils urīns un ādas krāsas izmaiņas; nav būtisku orgānu toksicitātes pazīmju |
| Memis 2002: smaga sepse, 15 pret 15 | 0.5 mg/kg stundā 6 stundas | Nav kvantitatīva galarezultāta vazopresoru nepieciešamības samazinājumam | MAP pēc infūzijas: 85 pret 74 mmHg | Nepietiekama statistiskā jauda mirstības vērtēšanai | Nav ziņots par būtiskām toksicitātes pazīmēm |
| Ibarra-Estrada 2023: septiskais šoks, analīzē iekļauts 91 pacients | Sešu stundu infūzija katru dienu, kopā trīs devas | Mediānais laiks līdz vazopresoru lietošanas pārtraukšanai: 69 pret 94 stundām | Abās grupās spiediens uzturēts mērķa līmenī | Mirstība abās grupās līdzīga | Bieži zils vai zaļš urīns; G6PD deficīts un nesena SSAI lietošana bija izslēgšanas kritēriji |
| Dong 2025: septiskais šoks pacientiem ar mākslīgo plaušu ventilāciju, 36 pret 36 | 2 mg/kg 15 minūšu laikā un 1 mg/kg 12 stundu laikā | NE atšķirība tuvu nullei; nav atšķirības laikā līdz vazopresoru lietošanas pārtraukšanai | MAP atšķirība mīnus 1.2 mmHg, nav statistiski nozīmīga; mikrovaskulārā plūsma uzlabojās | Mirušie 28 dienu laikā: 9 no 36 pret 15 no 36, nav statistiski nozīmīgi | Zils vai zaļš urīns visiem ārstētajiem pacientiem; nav pazīmju, kas liecinātu par nelabvēlīgu ietekmi uz aknām, nierēm vai oksigenāciju |
Vai kāds no šiem datiem liecina par mazāku nāves gadījumu skaitu?
Apvienotās analīzes ir izskatījušās labvēlīgākas nekā atsevišķie pētījumi, taču rūpīgākā izvērtējumā labvēlīgās aplēses kļūst mazāk pārliecinošas. 2024. gada sešu septiskā šoka pētījumu apkopojumā konstatēja īstermiņa mirstības riska attiecību 0.66, tomēr ietekme zaudēja statistisko nozīmīgumu, kad izslēdza pētījumus ar augstu sistemātiskas kļūdas risku. Jaunākajā apkopojumā, kurā iekļauti tikai randomizēti kontrolēti pētījumi — deviņi pētījumi un 535 pacienti —, mirstības izredžu attiecība 28 līdz 30 dienu laikā bija 0.73 ar ticamības intervālu no 0.40 līdz 1.36, kas nav statistiski nozīmīgi. Tā pētījumu secīgajā analīzē tika aplēsts, ka būtu nepieciešami 1,773 pacienti pretstatā pieejamajiem dažiem simtiem. Godīgs kopsavilkums ir tāds, ka ieguvums izdzīvotībai nav pierādīts, nevis ka tas ir atspēkots.
Drošības apsvērumi no slimnīcu pētījumiem
Pētījumos bieži novēroja zilu vai zaļu urīnu un ādas krāsas izmaiņas, kā arī nelielu methemoglobīna līmeņa paaugstināšanos. Informācija par nopietnajiem riskiem nāk no reģistrētā intravenozā preparāta informācijas, nevis pētījumos uzskaitītajiem notikumiem: serotonīna sindroms, lietojot kopā ar serotonīnerģiskām zālēm vai opioīdiem, kontrindikācija G6PD deficīta gadījumā hemolīzes riska dēļ, kļūdaini zemi pulsa oksimetra rādījumi infūzijas laikā un neilgi pēc tās, kā arī hipertensija kā ziņota nevēlama reakcija. Vairākos mūsdienu pētījumos tika izslēgti pacienti ar G6PD deficītu vai nesenu serotonīnerģisku zāļu lietošanu, tāpēc šo pētījumu drošības tabulas bez būtiskiem nevēlamiem notikumiem neļauj novērtēt risku šajās grupās. Šie pierādījumi jāskata arī līdzās plašākam klīnisko lietojumu pārskatam un drošības izvērtējumam; lasītāji, kuri nav pazīstami ar pētījumu dizainu, var sākt ar ceļvedi metilēnzilā pētījumu lasīšanai.
Ja pierādījumu apjoms pieaugs, vazoplēģija un septiskais šoks varētu būt pelnījuši atsevišķus padziļinātus apskatus, taču pašreizējā literatūra iekļaujas vienā intensīvās terapijas apskatā: pastāv reāla asinsvadus sašaurinoša un vazopresoru nepieciešamību mazinoša iedarbība, kas visizteiktāk redzama jau attīstījušās vazoplēģijas un agrīna septiskā šoka gadījumā, taču nav pierādīta izdzīvotības uzlabošanās, un drošības ierobežojumi izslēdz vairākas pacientu grupas. Ikviens ar šiem stāvokļiem jau atrodas intensīvajā terapijā, un metilēnzilā lietošana šajā situācijā ir ārstējošās komandas lēmums intensīvās terapijas nodaļā, nevis mājas ārstēšana, ko varētu izsecināt no slimnīcā veiktām infūzijām.