Methylenblo an der Fuerschung iwwer Schlag a zerebral Hypoperfusioun: wat dräi Modeller tatsächlech weisen

Eng verstoppt Arterie, eng Zellkultur ouni Nährstoffer an eng Rat mat verengten Halsarterië klénge wéi dräi Versioune vun engem Experiment. Dat sinn se net. All Modell stellt eng aner Fro, a Methylenblo gëtt an all Modell eng aner Äntwert. Wann een se duercherneebréngt, schéngt d'Literatur widderspréchlech. Wann een se getrennt betruecht, gëtt e kloert Muster siichtbar, dat virun allem vum Zäitpunkt bestëmmt gëtt.

Genee dës Trennung ass den Haaptpunkt vun dësem Iwwerbléck. Déi dräi Modeller sinn den akute fokale Schlag, de Sauerstoff- a Glukosentzuch mat Reoxygenéierung a kultivéierten Zellen an d'chronesch zerebral Hypoperfusioun iwwer Wochen. De proposéierte Mechanismus, deen se verbënnt, ass mitochondriell, mee d'Resultater ënnerscheede sech, well de metabolesche Kontext sech ënnerscheet.

Déi dräi Modeller beäntweren ënnerschiddlech Froen

En akute fokale Schlag bei Rate gëtt meeschtens duerch d'Okklusioun vun der mëttlerer Gehierarterie ausgeléist, ofgekierzt MCAO. Eng Verstopfung, déi engem Bluttgerënnsel gläicht, schaaft en ischemesche Kär, dee vun enger Penumbra ëmginn ass: Tissu, dee bedreet ass, mee méiglecherweis nach gerett ka ginn, wann de Bluttfloss erëm hiergestallt gëtt. D'Fro hei ass, ob eng Interventioun de Wuesstem vum Infarkt verlangsamt oder d'Funktioun ronderëm d'Reperfusioun erhale kann.

De Sauerstoff- a Glukosentzuch, ofgekierzt OGD, funktionéiert op enger ganz anerer Skala. Kultivéiert Gehierzelle ginn an eng Ëmgéigend mat bal kengem Sauerstoff an ouni Glukos gesat an duerno nees an en normaalt Nährmedium bruecht. Et gëtt kee Bluttgerënnsel, keng Kollateralzirkulatioun, kee Bluttdrock a keen Immunsystem. D'Fro ass reng zellulär: wat geschitt mat der Zellatmung, ATP an dem Iwwerliewen, wann d'Substrater verschwannen an duerno zeréckkommen?

D'chronesch zerebral Hypoperfusioun benotzt eng permanent bilateral Okklusioun vun de Karotisarterië bei Raten, den esou genannten 2VO-Modell. De Bluttfloss an de Virgehier geet erof a bleift iwwer Wochen niddreg. Et gëtt kee plëtzleche fokalen Infarkt a keng Noutfallreperfusioun. D'Fro ass, ob eng metabolesch Ënnerstëtzung iwwer Wochen d'Gefässer, d'Mitochondrien an d'Gediechtnes bei länger unhalendem niddrege Bluttfloss erhale kann.

Eng Verbesserung vum Gediechtnes no engem Mount Behandlung am 2VO-Modell seet dofir näischt Direktes iwwer d'Rettung vum mënschleche Gehier bei enger Noutfallthrombektomie aus. Dësen Ënnerscheed ass wichteg, well déi meescht optimistesch Zesummefaassungen en ausloossen.

Akute Schlag: Schutz bei der Reperfusioun, Verzögerung ouni si

Dat kloerst akut Resultat kënnt aus engem Experiment mat temporärer MCAO a Reperfusioun. Bei de Rate gouf d'Arterie 60 Minutte laang verschloss. Duerno krute si Methylenblo an niddreger Dosis intravenös, ugefaange bei der Reperfusioun, mat weideren Dosen no 3 Stonnen an um Dag 2. D'MRI huet gewisen, datt d'Läsioun an der Grupp mat der Trägerléisung bis zum Dag 2 ëm ongeféier 19 Prozent gewuess ass, wärend se an der behandelter Grupp ëm ongeféier 17 Prozent méi kleng gouf. Déi definitiv Infarkter waren ongeféier 30 Prozent méi kleng, an déi neurologesch Bewäertunge waren op den Deeg 2 a 7 besser. Op de Biller war méi Tissu souwuel am Kär wéi och an der Penumbra erhale bliwwen. Déi méi breet Literatur iwwer Neuroprotektioun stellt dëse Schutz, deen zäitlech un d'Reperfusioun gebonnen ass, nieft Resultater zu globaler Ischämie an Trauma.

D'Bild ännert sech, wann d'Arterie verstoppt bleift. An engem Experiment mat permanenter MCAO huet Methylenblo, dat wärend der unhalender Ischämie ginn ass, d'Ausbreedung vun der Diffusiounsläsioun verlangsamt an de Perfusiouns-Diffusiouns-Mismatch kuerz verlängert, mat engem liicht bessere lokale Bluttfloss. Den definitiven Infarktvolumen no 24 Stonne war awer net signifikant anescht. Et huet den Iwwergang vu gefäerdetem Tissu zu infarzéiertem Tissu verzögert, ouni d'Neiopmaache vum Gefäss ze ersetzen.

Eng drëtt akut Etüd bréngt weider Detailer zum Mechanismus an zur Dosis. Eng eenzeg intraperitoneal Dosis direkt no der Okklusioun huet déi gréisst Infarktreduktioun, ongeféier 50 Prozent, bei enger mëttlerer Dosis vu 5 mg/kg gewisen, an net bei 1 oder 10 mg/kg, zesumme mat bessere sensomotoresche Bewäertungen. D'Auteuren hunn dat mat enger erhale mitochondrialer Struktur an enger verstäerkter Mitophagie verbonnen, also der selektiver Eliminatioun vu beschiedegte Mitochondrien. Dosis, Administratiounswee an Zäitplang sinn also wichteg, a Wäerter a mg/kg bei Rate si keng Dosen fir de Schlag beim Mënsch.

Zellkultur: dat selwecht Medikament hëlleft oder schuet jee no sengem Asazzäitpunkt

D'Astrozyttenexperiment ass dat léierräichst an dat, wat am heefegste falsch zitéiert gëtt. Primär Astrozytten aus dem Cortex vu Mais goufe 6 Stonne laang engem schwéiere Sauerstoff- a Substratentzuch ausgesat, bei 0.1 Prozent Sauerstoff an engem Medium ouni Glukos, Pyruvat oder Serum. Duerno koumen 24 Stonne Reoxygenéierung mat erëm disponibele Substrater. Ongeféier d'Hallschent vun den Zellen ass gestuerwen, soudatt den Test Effekter a béid Richtunge weise konnt.

Wann Methylenblo wärend der Entzuchsphas präsent war, gouf d'Iwwerliewe méi schlecht, net besser. Wann et amplaz eréischt bei der Reoxygenéierung dobäigesat gouf, hunn niddreg mikromolar Konzentratiounen d'Viabilitéit verbessert an de Sauerstoffverbrauch, d'Glukosopnam an d'ATP-Produktioun erhéicht. Ënner normale Bedéngungen hunn déi selwecht Konzentratiounen d'Glukosopnam ëm ongeféier 89 Prozent bei 0.1 mikromolar an ëm ongeféier 200 Prozent bei 1 mikromolar erhéicht. No der Schiedegung waren de Glykogen an d'Hexokinaseaktivitéit erhale bliwwen, an et gouf keng moossbar Hausse vum Superoxid.

De Mechanismus léisst sech duerch e Verglach mat engem Noutstroumgenerator méi einfach verstoen. Methylenblo wierkt als alternativen Elektronendréier, dee Reduktiounsequivalenter ophëlt an a Richtung Cytochrom c a Komplex IV weidergëtt. Dat ënnerstëtzt den Elektronefloss an d'ATP-Synthes a reduzéiert gläichzäiteg den Elektroneverloscht an de virgeschaltene Schrëtt. Bei schwéierem Sauerstoff- a Glukosentzuch ass dës Stimulatioun en Nodeel, well se de metabolesche Bedarf erhéicht, obwuel Sauerstoff a Glukos bal net disponibel sinn. Doduerch kënnen déi lescht Reserve méi séier opgebraucht ginn. Wann d'Substrater zeréckkommen, gëtt déi selwecht Eegenschaft zu engem Virdeel, well se beschiedegte Mitochondrien hëlleft, den erëm disponibele Sauerstoff an d'Glukos effizient ze benotzen. Dofir muss een och bei Erkenntnisser aus Erklärungen zum mitochondrialen Elektronentransfer de Kontext vum Entzuch mat berücksichtegen.

Eng Aschränkung: dës Reegel zum Zäitpunkt gëllt fir déi spezifesch Astrozyttepräparatioun. Eng begleetend Zelletüd mat engem aneren Zelltyp, engem manner schwéieren Entzuch an enger méi niddreger Konzentratioun huet och bei Expositioun wärend dem Entzuch e Schutz fonnt. Den Zelltyp, de Reschtsauerstoff, d'Konzentratioun an de Protokoll bestëmmen, ob den Effekt positiv oder negativ ass.

Chronesch niddrege Bluttfloss: Gediechtnes, Cytochromoxidase a Gefässer iwwer Wochen

Déi chronesch Experimenter hunn eng deeglech Behandlung mat niddreger Dosis iwwer Woche benotzt, net een eenzegen Noutfallbolus. An der éischter Etüd krute Rate mat permanenter Karotisokklusioun ee Mount laang all Dag 4 mg/kg, ëmmer no der deeglecher Trainingssessioun, fir op d'Konsolidéierung anzewierken an net op déi akut Leeschtung. Déiere mat Okklusioun hu visuell Ënnerscheedungsaufgabe méi lues geléiert a bei engem schwéiere Gediechtnestest méi schlecht ofgeschnidden, wärend d'Schwammfäegkeet, d'motoresch Aktivitéit an d'Gerochserkennung net beaflosst waren. Déi deeglech Behandlung huet d'Léier- an d'Gediechtnesdefiziter ofgeschwächt, ouni dat allgemengt motorescht Verhalen ze änneren.

Eng Nofollgeetüd huet d'Cytochromoxidase, also de mitochondrielle Komplex IV, a 44 Gehierregiounen no deem selwechte Behandlungsschema vun engem Mount erfaasst. D'Okklusioun huet d'Enzymaktivitéit am visuellen, prefrontalen a perirhinale Cortex souwéi am Hippocampus an an der Amygdala reduzéiert an déi koordinéiert Aktivitéit tëscht dem visuelle Cortex an dem Hippocampus ofgeschwächt. D'Behandlung huet déi regional Enzymaktivitéit erhale gelooss an dës interregional metabolesch Korrelatioune verstäerkt; eng erhale Aktivitéit huet mat enger besserer Leeschtung bei den Aufgabe korreléiert. Dës Korrelatioune beschreiwen eng koordinéiert metabolesch Enzymaktivitéit, keng direkt Miessunge vun der funktioneller Konnektivitéit beim Mënsch. Iwwerblécker iwwer den Energiemetabolismus vum Gehier hëllefen, dësen Ënnerscheed kloer ze halen.

Eng separat Etüd iwwer eng Woch huet all Dag 2 mg/kg benotzt an en Inhibitor vun engem Signalwee dobäigesat, fir de Mechanismus ze testen. De zerebrale Bluttfloss ass mat der Behandlung vun ongeféier 60 op ongeféier 100 mL pro 100 g pro Minutt geklommen, an d'Gefässdicht am Hippocampus vun ongeféier 15.1 op 23 Prozent. Béid Verbesserunge goufen deelweis réckgängeg gemaach, wann de PI3K/Akt-Iwwerliewenssignalwee blockéiert gouf, an de phosphoryléierten Akt ass mat der Behandlung geklommen. D'Resultater zum Bluttfloss, zur Gefässdicht, zur Barrière an zu den Neurone weisen op en neurovaskuläre Schutz hin, dee mat der PI3K/Akt-Signaléierung verbonnen ass, an net op e reng metaboleschen Effekt.

Firwat näischt dovun enger Noutfallversuergung beim Schlag gläichkënnt

Déi kontrolléiert Bedéngungen am Laboratoire sinn de Grond, firwat dës Resultater net direkt iwwerdroe kënne ginn. Kultivéiert Zellen hu weder en Thrombus nach eng Pharmakokinetik. Den 2VO-Modell ass e länger unhalende globale niddrege Bluttfloss, kee plëtzleche fokalen Embolus mat enger Penumbra, déi eréischt e puer Minutten al ass. Och MCAO bei Rate benotzt jonk, gesond Déieren, Anästhesie, eenheetlech Okklusiounen a genee geplangten Doséierungen. Dat ass anescht wéi bei eelere Patiente mat ënnerschiddleche Bluttgerënnselen, Atheroskleros, Hypertonie, Diabetis an onbekannten Ufankszäitpunkten.

Keng publizéiert randomiséiert Etüd bei Mënschen huet Methylenblo als Noutfallbehandlung fir den akuten ischemesche Schlag etabléiert. Eng heiansdo zitéiert Bildgebungsstudie bei Mënschen huet 26 gesond Erwuessener ageschloss, keng Schlagpatienten. Eng eenzeg oral Dosis huet aufgabebezunne Gehiersignaler verännert, mat enger klenger Verbesserung beim Ofruff aus dem Gediechtnes. Dat weist eng zentral Aktivitéit, keng Wierksamkeet beim Schlag. Déi aktuell Noutfallrecommandatioune konzentréiere sech amplaz op eng séier Reperfusioun duerch intravenös Thrombolys bei gëeegente Patienten an op Thrombektomie bei entspriechenden Okklusioune vu grousse Gefässer. Déi etabléiert Noutfallprozedure beim Schlag bleiwen deen eenzege bewisene Wee. Bei Verdacht op e Schlag däerf d'Versuergung ni verzögert ginn, fir Methylenblo ze verabreichen. Déi praktesch Grenze vun der Extrapolatioun vu preklineschen Doséierungen erkläre firwat Behandlungsschemae bei Rate net als klinesch Schemae gelies kënne ginn.

De Sécherheetskontext ënnersträicht dës Grenz. Intravenöst Methylenblo huet e Warnhiweis an engem schwaarz ëmrandete Kader iwwer e schwéiert oder déidlecht Serotoninsyndrom bei Kombinatioun mat serotonerge Medikamenter, dorënner SSRIs, SNRIs a MAO-Inhibitoren, déi vill Patienten am typeschen Alter fir e Schlag huelen. Et ass bei G6PD-Mangel wéinst dem Hämolyserisiko kontraindizéiert. Et hemmt och d'Stéckstoffmonoxid-Signaléierung, wat ënner verschiddene Bedéngungen de Gefässwidderstand an den Drock erhéicht. Dofir sollt et net einfach als Medikament beschriwwe ginn, dat de Bluttfloss am Gehier erhéicht. Dat zougeloossent intravenöst Behandlungsschema mat 1 mg/kg fir erworwe Methemoglobinämie ass kee Behandlungsschema fir de Schlag.

Déi éierlech Zesummefaassung ass enk begrenzt, mee fundéiert. Ronderëm d'Reperfusioun bei temporärer fokaler Ischämie huet Methylenblo an niddreger Dosis d'Entwécklung vun der Läsioun bei Rate reduzéiert. Bei permanenter Okklusioun huet et den Infarkt verzögert, awer net verhënnert. Bei Astrozytten huet et wärend engem schwéiere Sauerstoff- a Glukosentzuch geschuet a bei der Reoxygenéierung gehollef. Bei chronescher Hypoperfusioun huet et d'Cytochromoxidase, d'Gefässer an d'Gediechtnes iwwer Wochen erhale gelooss. Een Elektronendréier, dräi Kontexter, dräi Äntwerten.