Hormesis bei Methylenblo: Dosis-Wierkungs-Kurven erkläert

Eng Rat kritt 4 Milligramm pro Kilogramm Methylenblo, nodeems si geléiert huet, en Objet ze erkennen, an den nächsten Dag erënnert si sech drun. Eng aner Rat kritt 50, a si dréit hiert Lafrad kaum nach. D'Moleküll ass dat selwecht. D'Richtung vum Effekt net. Wien méi wéi nëmmen e puer wëssenschaftlech Aarbechten iwwer Methylenblo gelies huet, ass dësem Ëmschwong scho begéint, an en huet en Numm: Hormesis, eng biphasesch Reaktioun, bei där niddreg an héich Expositiounen dee selwechten Endpunkt a géigesätzlech Richtunge beweegen.

Den Numm ass nëmmen nëtzlech, wann ee weess, wat e versprécht a wat net. Dësen Artikel geet véier publizéiert Datesätz iwwer Methylenblo duerch, all Kéier mat engem eegenen Endpunkt, Konzentratiounsberäich a Versuchsopbau, a weist, firwat d'Chimie vum Faarfstoff esou Ëmschwéng plausibel mécht. En hält mat der Warnung op, déi d'Donnéeën onëmgänglech maachen: eng Kéier, déi an engem Experiment hire Maximum erreecht, beschreift dat Experiment; si ass keng Method, fir eng perséinlech Dosis auszewielen.

D'Muster huet en Numm, an dee Numm ass méi enk gefaasst, wéi e kléngt

De Begrëff Hormesis gouf 1943 vum Southam an Ehrlich agefouert a krut seng modern quantitativ Form vum Calabrese a Baldwin: eng adaptiv biphasesch Reaktioun, déi direkt entsteet oder duerch Kompensatioun, nodeems d'Homeostase gestéiert gouf. Et ass wichteg ze gesinn, wat an där Definitioun feelt. D'Wuert virdeelhaft kënnt net dran vir. Hormesis seet, datt d'Kéier hir Richtung ännert, näischt méi.

D'Form, déi ee gesäit, hänkt dovun of, wéi en Endpunkt op der vertikaler Achs steet. Wann den Endpunkt eng positiv Funktioun ass, wéi Enzymaktivitéit, Sauerstoffverbrauch oder Gediechtnesleeschtung, zeechent eng Stimulatioun bei niddreger Dosis, gefollegt vun enger Hemmung bei héijer Dosis, en ëmgedréinten U. Wann den Endpunkt eppes Negatives ass, wéi d'Heefegkeet vun enger Krankheet, zeechent eng Ofsenkung bei niddreger Dosis, gefollegt vun enger Erhéijung bei héijer Dosis, en J oder U. Dee selwechten Zesummenhang, eng aner Ordinat. Déi meescht Aarbechten iwwer Methylenblo moosse positiv Funktiounen, dofir schwätzt dësen Artikel vun ëmgedréinten U-Kurven, mam Versteesdemech, datt de Buschtaf vum Alphabet eng Wiel bei der grafescher Duerstellung ass.

D'Iwwersiichtsaarbecht vun 2008, déi déi hormetesch Reaktioune vu Methylenblo zesummegedroen huet, mécht d'Gréisstenuerdnung konkret. Am Verhalen, an der Physiologie an an der Biochemie erreechen d'Reaktiounen am stimuléierende Beräich ongeféier 130 bis 160 Prozent vun der Kontroll, am Duerchschnëtt ëm 140, éier si bei weider steigender Dosis nees duerch de Kontrollwäert an duerno dorënner falen. Dëse Beräich ass eng Zesummefaassung vu villen Experimenter, keng Eegenschaft vun der Moleküll. All Kéier hei drënner huet hiren eegene Maximum an hiren eegenen Eenheeten.

Firwat grad dës Moleküll hir Wierkungsrichtung ännere kéint

Methylenblo ass keen einfachen Elektronendonateur. Et ass e reversibelen Transporteur. Déi oxidéiert blo Form hëlt Elektronen op a gëtt dobäi zu der faarfloser reduzéierter Form, an déi reduzéiert Form kann dës Elektronen un déi nächst Etappe weiderginn. Den Elektronentransfer hannert dëse Kurve gëtt an der Erklärung beschriwwen, wéi Methylenblo Elektrone beweegt, an dësen Transportmechanismus ass hei de Kär vun der Saach.

Bei niddrege Konzentratioune bitt dëse Kreeslaf der Zellootmung en alternative Wee. De reduzéierte Faarfstoff ka bei der Cytochromoxidase oxidéiert ginn, dem leschten Enzym vun der Elektronentransportketten, an domat hiren Ëmsaz zesumme mam Sauerstoffverbrauch an der Ootmungskapazitéit erhéijen. Bei méi héije Konzentratioune fänkt déiselwecht Chimie, déi no Elektrone verlaangt, un, mat der normaler Ketten ze konkurréieren, amplaz si z'ënnerstëtzen: si leet Elektrone vun hirem gewéinleche Wee of, verbraucht Sauerstoff direkt a produzéiert reaktiv Sauerstoffspezies amplaz notzbarer Energie. E klengen katalyteschen Transporteur bedeit méi Floss; eng iwwerméisseg konkurréierend Elektronesenk bedeit manner. D'Chimie mécht e Richtungswiessel plausibel, garantéiert awer näischt doriwwer, wou e bestëmmten Endpunkt säi Maximum erreecht.

Onofhängeg Beweiser fir d'Konzentratiounsofhängegkeet komme vun Zellen, déi guer keng Mitochondrien hunn. An den Erythrozytenexperimenter vun 1976 huet eng niddreg Konzentratioun vun 1 Mikromolar den Hexosemonophosphat-Shunt iwwer e Wee stimuléiert, dee staark vum Oxyhämoglobin ofhängeg war. Bei enger honnertmol méi héijer Konzentratioun vun 0.1 Millimolar huet et dogéint kaum eng Roll gespillt, ob Oxyhämoglobin do war, a mat allen dräi benotzte Miessmethoden gouf Waasserstoffperoxid nogewisen. Dee selwechte Faarfstoff, zwee Mechanismen, duerch d'Konzentratioun getrennt. Rout Bluttzelle kënne keng Zellootmung bedreiwen, dofir ass dat keng mitochondrial Kéier. Et weist awer, datt d'Redoxchimie vum Faarfstoff hire Charakter ännert, wann d'Konzentratioun klëmmt, an dat ass genee dat, wat d'mitochondrial Erklärung viraussetzt.

Véier Kurven, véier Versuchsopbauten

D'Grafik hei drënner zeechent déi véier Datesätz niefteneen nei. All Deelgrafik behält hir eegen Achsen a Bedéngungen, well se op enger eenzeger Skala iwwereneenzeleeën déi éischt Ligen wier, déi dësen Artikel kéint erzielen. D'Zeechnung ass schematesch; déi genee Wäerter a Bedéngunge stinn am Text.

Deelgrafik A: Cytochromoxidase am Gehierhomogenat vu Raten. Déi kloerst mitochondrial Kéier kënnt aus zweeter Hand a gouf an der Iwwersiichtsaarbecht op Basis vun Date vum Gehierhomogenat vu Raten gezeechent: ongeféier 138 Prozent vun der Kontrollaktivitéit bei 0.5 Mikromolar, zeréck op de Kontrollwäert bei ongeféier 5 Mikromolar, ënner den Ausgangswäert bei ongeféier 10 Mikromolar. Do vermudden d'Auteuren, datt de Faarfstoff den normale Komplexe vun der Ketten Elektronen ewechhëlt. Homogenat, Mikromolar, spektrophotometresch Miessung. Dee Saz ass de ganze Kontext, an ausserhalb dovun huet d'Kéier keng Bedeitung.

Deelgrafik B: Gediechtnes a Lafradaktivitéit vu Raten. An der Etüd iwwer d'Gediechtnes vu Raten goufen eenzel Injektiounen nom Training 24 Stonne méi spéit getest. Bei Dosisse vun 1 bis 10 Milligramm pro Kilogramm waren d'Fortbeweegung an d'Fudderopnam net vun deene bei der Salzléisung z'ënnerscheeden. Dogéint hunn 50 bis 100 Milligramm pro Kilogramm d'Lafradaktivitéit staark reduzéiert (Median 35 géintiwwer 279 Ëmdréiungen), an déi héchst Dosis huet zu Piloerektioun, onkoordinéierte Beweegungen an engem Doudesfall gefouert. D'Dosis vu 4 Milligramm pro Kilogramm huet d'Gewinnung an d'Objeterkennung verbessert: behandelt Raten hu sech bal 10 Sekonne méi laang mam neien Objet beschäftegt. De Sauerstoffverbrauch am Gehier ass souwuel am Homogenat geklommen, dat reduzéiertem Faarfstoff an enger niddreger mikromolarer Konzentratioun ausgesat gouf, wéi och an de Gehierer, déi 24 Stonnen no 1 Milligramm pro Kilogramm in vivo entnomme goufen. D'Trennung ass wichteg: fir d'Verhale goufe systemesch Dosissen nom Training benotzt, fir de Sauerstoffverbrauch Konzentratiounen am Homogenat plus eng Dosis in vivo. Dat sinn zwee Experimenter, net eng eenzeg Kéier.

Deelgrafik C: Zebrafësch am T-Labyrinth. An der Etüd mat Zebrafësch goufen trainéiert Fësch nom Training fir 12 Stonnen a Bieder mat nominale Konzentratioune vun 0.1, 0.5, 5.0 oder 10.0 Mikromolar gesat, am Verglach mat enger Kontroll mat bloer Liewensmëttelfaarf. D'Grupp mat 0.5 Mikromolar hat déi bescht Leeschtung, d'Grupp mat 5.0 huet der Kontroll entsprach, an d'Grupp mat 10.0 huet méi schlecht ofgeschnidde wéi d'Gruppe mat méi niddreger Dosis. Zwou Virsiichtsmoossname gehéieren zu dëser Deelgrafik. Mikromolar am Bad ass net Mikromolar am Blutt oder am Gehier; tëscht dem Waasser am Becken an dem Gewebe leien d'Verdeelung an d'Uräicherung. An d'Statistik ass manner iwwerzeegend, wéi d'Form et undeite kéint: déi héich Dosis huet sech vun de Gruppe mat méi niddreger Dosis ënnerscheet, ouni datt aner signifikant Ënnerscheeder tëscht de Gruppe gemellt goufen. D'Kéier ass reell, awer nëmme graff.

Deelgrafik D: de Shunt an den Erythrozyten. De Metz a seng Kolleegen hunn 1 Mikromolar mat 0.1 Millimolar an humanen roude Bluttzelle verglach, ënner Loft, Kuelemonoxid an enger Mëschung, déi bei physiologeschem Sauerstoffdrock zu bal vollstännegem Carboxyhämoglobin gefouert huet. D'Stimulatioun bei niddreger Dosis ass ouni Oxyhämoglobin zesummegebrach; d'Feele vum Oxyhämoglobin hat op d'Stimulatioun bei héijer Dosis kaum en Afloss. Peroxid ass nëmme bei der héijer Dosis opgetrueden. Dës Deelgrafik gehéiert als chimiescht Beispill nieft déi aner, net als véierte Punkt op iergendenger iwwergräifender Kéier: keng Mitochondrien, en honnertfachen Ënnerscheed an der Konzentratioun, gezielt verännert Gasmëschungen.

Firwat d'Maxima net iwwereneestëmmen, an och net sollten

Déi véier Maxima leie bei 0.5 Mikromolar an engem Homogenat, 4 Milligramm pro Kilogramm, déi nom Training injizéiert goufen, 0.5 Mikromolar am Waasser vum Becken an engem niddreg-héich Vergläichspuer an de roude Bluttzelle mat engem honnertfachen Ënnerscheed. Zwou dovun als déiselwecht Zuel ze behandelen ass e Kategoriefeeler. All Endpunkt huet seng eege Kéier: den Optimum fir d'Gediechtnes muss net mam Optimum fir d'Oxidaseaktivitéit, de Sauerstoffverbrauch, d'Fortbeweegung oder d'Peroxidproduktioun iwwereneestëmmen. All Konzentratiounseenheet bedeit eppes anescht: Mikromolar am Homogenat, nominal Mikromolar am Bad, systemesch Milligramm pro Kilogramm, Plasma-, Gehier- a mitochondrial Konzentratioune si verschidde Gréissten, an d'Tendenz vu Methylenblo, sech an de Mitochondrien an am Gehier unzeräicheren, hält se auserneen. All Modell bréngt seng eege Pharmakokinetik mat: d'Aart, den Administratiounswee an den Zäitpunkt bestëmmen, wéi ee Gewebe wéi vill Faarfstoff fir wéi laang ausgesat ass.

Hei gëtt och d'Roll vun der Dosis an dem Administratiounswee fir d'Sécherheet vu Methylenblo wichteg. D'Effekter vun héijen Dosissen an dësen Aarbechten — motoresch Hemmung, onkoordinéiert Beweegungen, eng dout Rat, Peroxidbildung — sinn nämlech Toxizitéitssignaler an hiren eegene Versuchsopbauten, keng Sécherheetsmarge fir anerer. A wien dozou tendéiert, 4 Milligramm pro Kilogramm bei enger Rat an en Doséierungsschema fir Mënschen ëmzerechnen, soll fir d'éischt liesen, wéi Erkenntnisser aus Déiereversich sech zu de Beweiser bei Mënsche verhalen: eng einfach Ëmrechnung vu Milligramm pro Kilogramm tëscht verschiddenen Aarten ass net genuch.

De Feeler, deen een evitéiere soll

Den ëmgedréinten U ass verlockend, well e wéi en Doséierungsreegler ausgesäit, op deem den optimale Punkt markéiert ass. Dat ass en net. Hormesis beschreift, wat mat engem Endpunkt an engem Versuchsopbau geschitt ass. Leet ee véier esou Beschreiwungen zesummen, kritt ee véier Maxima a véier Eenheetesystemer, also de Géigendeel vun engem Reegler. Déi éierlech Notzung vun dëse Kurven ass vergläichend a warnt zur Virsiicht: et soll een domat rechnen, datt Effekter mat der Konzentratioun hir Richtung änneren, datt all Endpunkt dëse Wiessel op sengem eegene Punkt weist, an all Behaaptung mësstrauen, déi de Maximum aus engem Experiment benotzt, fir eng Dosis bei enger anerer Aart, iwwer en aneren Administratiounswee, an engem anere Gewebe oder fir en aneren Zweck ze rechtfäerdegen. Den Ënnerscheed tëscht experimentelle Musteren a perséinlechen Doséierungsentscheedungen ass de Kär vun dësem ganzen Artikel, hei nach eng Kéier betount, fir datt en net iwwersinn gëtt.

Wéi een déi nächst Aarbecht iwwer Dosis a Wierkung liest

Véier Froe passen op bal all Methylenblo-Kéier, där ee begéine wäert. Wéi en Endpunkt steet op der vertikaler Achs, a géif säi Richtungswiessel en U oder en J zeechnen? Wéi eng Konzentratioun weist déi horizontal Achs tatsächlech: déi nominal am Bad, déi am Homogenat, déi am Plasma, déi geschaten am Gehier oder déi administréiert systemesch Dosis? Wéi ee Modell a wéi en zäitlechen Oflaf hunn d'Kéier erginn: Homogenat, Zellkultur mat ageschaltem oder ausgeschaltem Liicht, trainéiert Déieren, déi virum oder nom Training eng Dosis kruten, a wéini goufe se getest? A wat war d'Kontroll: Salzléisung, blo Liewensmëttelfaarf, Trägerléisung, an ënnerstëtzt d'Statistik vun der Aarbecht all eenzel Ausso iwwer e Verglach tëscht zwou Gruppen oder nëmmen d'Gesamtform? Eng Aarbecht, déi all véier beäntwert, ass Är Zäit wäert. Eng, déi e Maximum ouni dës Informatioune mellt, huet Iech eng Zuel ouni Adress ginn.