Метилен көгүнүн гормезиси: дозага жооп ийри сызыктарына түшүндүрмө

Бир келемишке буюмду таанууну үйрөнгөндөн кийин килограммына 4 миллиграмм метилен көгү берилет, эртеси ал буюмду эстейт. Башка келемишке 50 берилет, ал болсо чуркоо дөңгөлөгүн араң айлантат. Молекула ошол эле. Таасирдин багыты башка. Метилен көгү жөнүндө бир нече макаладан көбүрөөк окуган ар бир адам мындай тескери өзгөрүүгө туш болгон. Анын аталышы бар: гормезис — төмөн жана жогорку деңгээлдеги таасир бир эле өлчөнүүчү көрсөткүчтү карама-каршы багыттарга өзгөрткөн эки фазалуу жооп.

Бул аталыш эмнени убада кыларын жана эмнени убада кылбасын билгенде гана пайдалуу. Бул макала метилен көгү боюнча жарыяланган төрт маалымат топтомун карап чыгат. Ар биринин өзүнүн өлчөнүүчү көрсөткүчү, концентрация аралыгы жана эксперименттик шарттары бар. Ошондой эле боёктун химиясы мындай тескери өзгөрүүлөрдү эмне үчүн ыктымал кыларын көрсөтөт. Макала маалыматтар талап кылган эскертүү менен аяктайт: бир экспериментте чокусуна жеткен ийри сызык — ошол эксперименттин сүрөттөлүшү, жеке дозаны тандоонун ыкмасы эмес.

Бул көрүнүштүн аталышы бар, бирок анын мааниси көрүнгөндөн тар

Гормезис терминин 1943-жылы Саутэм менен Эрлих киргизген, ал эми Калабрезе менен Болдуин ага заманбап сандык аныктама берген: түздөн-түз же гомеостаз бузулгандан кийинки компенсация аркылуу пайда болгон адаптациялык эки фазалуу жооп. Бул аныктамада эмне жок экенине көңүл буруңуз. Анда «пайдалуу» деген сөз жок. Гормезис ийри сызыктын багыты өзгөрөрүн гана билдирет, мындан ашык эч нерсе эмес.

Ийри сызыктын формасы тик огунда кайсы көрсөткүч турганына жараша болот. Эгер көрсөткүч ферменттин активдүүлүгү, кычкылтекти пайдалануу же эс тутум упайы сыяктуу оң функция болсо, төмөн дозадагы стимулдануудан кийин жогорку дозадагы басаңдоо тескери U формасын түзөт. Эгер көрсөткүч оорунун кездешүү жыштыгы сыяктуу жагымсыз нерсе болсо, төмөн дозадагы азаюудан кийин жогорку дозадагы көбөйүү J же U формасын түзөт. Байланыш ошол эле, ордината башка. Метилен көгү боюнча иштердин көбү оң функцияларды өлчөйт, ошондуктан бул макалада тескери U сымал ийри сызыктар жөнүндө сөз болот. Мында алфавиттеги тамга графикти көрсөтүүнүн гана тандоосу экенин эске алуу керек.

Метилен көгүнүн гормездик жоопторун чогулткан 2008-жылкы сереп өзгөрүүнүн масштабын так көрсөтөт. Жүрүм-турум, физиология жана биохимия боюнча стимулдоочу аймактагы жооптор контролдук деңгээлдин болжол менен 130 пайызынан 160 пайызына чейин жетип, орточо 140 пайызга жакын болот. Андан соң доза көбөйгөн сайын алар кайра контролдук деңгээлге түшүп, андан да төмөндөйт. Бул аралык — көптөгөн эксперименттердин жалпыланган жыйынтыгы, молекуланын өзүнө таандык касиет эмес. Төмөндөгү ар бир ийри сызыктын өзүнүн өлчөө бирдиктеринде өзүнүн чокусу бар.

Эмне үчүн дал ушул молекуланын таасири тескери өзгөрүшү мүмкүн

Метилен көгү жөнөкөй электрон донору эмес. Ал электрондорду кайтарымдуу ташыйт. Кычкылданган көк формасы электрондорду кабыл алып, түссүз калыбына келген формага өтөт; калыбына келген форма болсо бул электрондорду кийинки баскычка өткөрүп бере алат. Бул ийри сызыктардын артындагы электрон өткөрүү механизми метилен көгү электрондорду кантип жылдырары жөнүндөгү баянда түшүндүрүлгөн. Бул жерде негизги мааниге дал ушул ташуу цикли ээ.

Төмөн концентрацияда мындай цикл клеткалык дем алууга башка жол сунуштайт. Калыбына келген боёк электрон ташуу чынжырынын акыркы ферменти болгон цитохромоксидазада кычкылданып, анын реакция жүргүзүү ылдамдыгын, ошону менен бирге кычкылтекти пайдаланууну жана дем алуу мүмкүнчүлүгүн жогорулата алат. Жогорку концентрацияда электрондорду кабыл алууга умтулган ошол эле химия кадимки чынжырга жардам берүүнүн ордуна аны менен атаандаша баштайт: электрондорду көнүмүш жолунан бурат, кычкылтекти түздөн-түз керектейт жана энергия өндүрүүнүн ордуна кычкылтектин реактивдүү түрлөрүн пайда кылат. Аз өлчөмдөгү каталитикалык ташуучу агымды көбөйтөт; ашыкча, атаандаш электрон кабыл алуучу аны азайтат. Бул химия багыттын өзгөрүшүн ыктымал кылат, бирок кайсы бир көрсөткүчтүн чокусу кайда болорун кепилдебейт.

Концентрацияга көз карандылыктын өз алдынча далили митохондриясы таптакыр жок клеткалардан алынган. 1976-жылкы эритроцит эксперименттеринде 1 микромоляр болгон төмөн концентрация гексозомонофосфаттык шунтту оксигемоглобинге күчтүү көз каранды жол аркылуу стимулдаган. Ал эми жүз эсе жогору, 0.1 миллимоляр концентрациянын таасири оксигемоглобиндин бар-жогуна дээрлик көз каранды болбой, колдонулган үч анализдин баарында суутек пероксидин пайда кылган. Боёк ошол эле, механизмдер экөө, алардын айырмасын концентрация аныктайт. Эритроциттер клеткалык дем ала албайт, ошондуктан бул митохондриялык ийри сызык эмес. Бирок ал концентрация өскөн сайын боёктун кычкылдануу-калыбына келүү химиясынын мүнөзү өзгөрөрүн көрсөтөт. Митохондрияга байланыштуу түшүндүрмө дал ушуну талап кылат.

Төрт ийри сызык, төрт эксперименттик шарт

Төмөндөгү сүрөт төрт маалымат топтомун катарлаш кайра чийип көрсөтөт. Ар бир панелде өзүнүн октору жана шарттары сакталган, анткени аларды бир шкалага бириктирүү бул макаладагы биринчи жаңылыш көрсөтүү болмок. Сүрөт схемалык түрдө берилген; так маанилер жана шарттар текстте көрсөтүлгөн.

A панели: келемиш мээсинин гомогенатындагы цитохромоксидаза. Эң так митохондриялык ийри сызык экинчи булактан алынган: серепте ал келемиш мээсинин гомогенаты боюнча маалыматтардын негизинде чийилген. Активдүүлүк 0.5 микромолярда контролдук деңгээлдин болжол менен 138 пайызын түзөт, 5 микромолярга жакын контролдук деңгээлге кайтып, 10 микромолярга жакын баштапкы деңгээлден төмөн түшөт. Авторлор бул концентрацияда боёк электрондорду чынжырдын кадимки комплекстеринен алып кетет деп болжолдошот. Гомогенат, микромоляр, спектрофотометриялык анализ. Ушул сүйлөм бүт контекстти камтыйт, ал эми ийри сызык андан тышкары эч кандай маани бербейт.

B панели: келемиштин эс тутуму жана дөңгөлөктө чуркоосу. Келемиштин эс тутумун изилдөөдө үйрөтүүдөн кийин берилген бир жолку инъекциялардын таасири 24 сааттан соң текшерилген. Килограммына 1 миллиграммдан 10 миллиграммга чейинки дозаларда кыймыл жана азыктануу физиологиялык туз эритмеси берилгендегиден айырмаланган эмес. Ал эми килограммына 50 миллиграммдан 100 миллиграммга чейинки дозалар дөңгөлөктө чуркоону кескин азайткан: айлануулардын медианасы 279га салыштырмалуу 35 болгон. Эң жогорку доза жүндүн тик турушуна, кыймылдын координациясынын бузулушуна жана бир келемиштин өлүмүнө алып келген. Килограммына 4 миллиграмм доза көнүгүүнү жана буюмду таанууну жакшырткан: препарат берилген келемиштер жаңы буюмду изилдөөгө дээрлик 10 секунд көбүрөөк убакыт короткон. Мээнин кычкылтек керектөөсү калыбына келген боёктун төмөн микромолярдык концентрациясына дуушар болгон гомогенатта да, in vivo килограммына 1 миллиграмм берилгенден 24 саат өткөн соң алынган мээлерде да жогорулаган. Айырмасына көңүл буруңуз: жүрүм-турум үчүн үйрөтүүдөн кийинки системалык дозалар колдонулган, кычкылтекти пайдалануу үчүн гомогенаттагы концентрациялар жана бир in vivo доза колдонулган. Булар бир ийри сызык эмес, эки эксперимент.

C панели: данио балыгынын T түрүндөгү лабиринти. Данио балыгын изилдөөдө үйрөтүлгөн балыктар үйрөтүүдөн кийин номиналдуу концентрациясы 0.1, 0.5, 5.0 же 10.0 микромоляр болгон эритмелерде 12 саат кармалган. Контроль катары көк тамак-аш боёгу колдонулган. 0.5 микромоляр топ эң жакшы натыйжа көрсөткөн, 5.0 тобу контролго тең келген, ал эми 10.0 тобунун натыйжасы төмөн дозалуу топтордукунан начар болгон. Бул панелге байланыштуу эки эскертүү бар. Эритмедеги микромолярдык концентрация кандагы же мээдеги микромолярдык концентрация эмес; аквариумдагы суу менен ткандын ортосунда таралуу жана топтолуу процесстери бар. Ошондой эле статистикалык далилдер ийри сызыктын формасы көрсөткөндөй күчтүү эмес: жогорку доза төмөн дозалуу топтордон айырмаланган, бирок топтордун ортосунда башка статистикалык жактан маанилүү айырмачылыктар билдирилген эмес. Ийри сызык реалдуу, бирок болжолдуу.

D панели: эритроциттеги шунт. Метц жана кесиптештери адамдын эритроциттеринде 1 микромоляр концентрацияны 0.1 миллимоляр концентрация менен салыштырышкан. Салыштыруу аба, көмүртек моноксиди жана кычкылтектин физиологиялык басымында гемоглобинди дээрлик толугу менен карбоксигемоглобинге айланткан аралашма шарттарында жүргүзүлгөн. Оксигемоглобин жок болгондо төмөн дозадагы стимулдануу кескин азайган; жогорку дозадагы стимулдануу дээрлик өзгөргөн эмес. Пероксид жогорку дозада гана пайда болгон. Бул панель башкаларынын жанында кандайдыр бир жалпы ийри сызыктын төртүнчү чекити катары эмес, химиялык далил катары турушу керек: митохондриялар жок, концентрациялардын айырмасы жүз эсе, газ аралашмалары атайын өзгөртүлгөн.

Эмне үчүн чокулар дал келбейт жана дал келүүгө тийиш эмес

Төрт чоку гомогенаттагы 0.5 микромолярда, үйрөтүүдөн кийин инъекция менен берилген килограммына 4 миллиграммда, аквариум суусундагы 0.5 микромолярда жана эритроциттердеги бири-биринен жүз эсе айырмаланган төмөн жана жогорку концентрациялардын жуптугунда жайгашкан. Алардын каалаган экөөсүн бирдей сан катары кароо — башка-башка категорияларды чаташтыруу. Ар бир көрсөткүчтүн өзүнүн ийри сызыгы бар: эс тутум үчүн оптимум оксидазанын активдүүлүгү, кычкылтек керектөө, кыймыл же пероксиддин пайда болушу үчүн оптимумга дал келүүгө милдеттүү эмес. Ар бир концентрация бирдиги башка нерсени билдирет: гомогенаттагы микромолярдык концентрация, эритменин номиналдуу микромолярдык концентрациясы, системалык миллиграмм/килограмм дозасы, плазмадагы, мээдеги жана митохондриядагы концентрациялар — ар башка чоңдуктар. Метилен көгүнүн митохондрияларда жана мээде топтолууга жакындыгы алардын айырмасын сактайт. Ар бир модель өзүнүн фармакокинетикасын кошот: түр, киргизүү жолу жана убакыт кайсы ткань канча боёкко канча убакыт дуушар болорун аныктайт.

Метилен көгүнүн коопсуздугунда доза менен киргизүү жолунун мааниси да дал ушул жерде көрүнөт. Анткени бул макалалардагы жогорку дозанын таасирлери — кыймылдын басаңдашы, координациянын бузулушу, бир келемиштин өлүмү, пероксиддин пайда болушу — өз эксперименттик шарттарындагы уулуулуктун белгилери, башка бирөө үчүн коопсуздук чектери эмес. Келемиштеги килограммына 4 миллиграммды адамга арналган колдонуу схемасына айлантууга кызыккан ар бир адам адегенде жаныбарлардан алынган жыйынтыктар адам боюнча далилдерге кандай тиешеси бар экенин окушу керек: түрлөрдүн ортосунда миллиграмм/килограмм боюнча жөнөкөй кайра эсептөө жетишсиз.

Жол бербеш керек болгон ката

Тескери U формасы жагымдуу көрүнөт, анткени ал эң ылайыктуу жери белгиленген дозалоо жөндөгүчүнө окшош. Бирок ал андай эмес. Гормезис бир эксперименттик шартта бир көрсөткүч менен эмне болгонун сүрөттөйт. Ушундай төрт сүрөттөмөнү бириктирсеңиз, төрт башка бирдик системасындагы төрт чоку чыгат — бул жөндөгүчтүн так карама-каршысы. Бул ийри сызыктарды туура колдонуу — салыштыруу жана сак болууга үндөө: концентрация өзгөргөндө таасирлер тескери багытка өтүшү мүмкүн экенин, ар бир көрсөткүч өзүнүн чекитинде багытын өзгөртөрүн күтүү керек. Ошондой эле бир эксперименттин чокусун башка түр, киргизүү жолу, ткань же максат үчүн дозаны негиздөөгө колдонгон ар кандай билдирүүгө ишенбөө керек. Эксперименттик көрүнүштөр менен жеке дозалоо чечимдеринин айырмасы — бул макаланын негизги маңызы. Ал көз жаздымда калбашы үчүн дагы бир жолу айтылды.

Дозага жооп тууралуу кийинки макаланы кантип окуу керек

Метилен көгү боюнча сиз кездештире турган дээрлик ар бир ийри сызыкка төрт суроо ылайыктуу. Тик огунда кайсы көрсөткүч турат жана анын тескери өзгөрүшү U формасын түзөбү же J формасынбы? Горизонталдык ок чындыгында кайсы концентрацияны көрсөтөт: эритменин номиналдуу концентрациясынбы, гомогенаттыбы, плазманыбы, мээ үчүн болжолдуу концентрацияныбы же берилген системалык дозаныбы? Аны кайсы модель жана убакыт шарттары жараткан: гомогенатпы, жарык күйүп же өчүп тургандагы клетка культурасыбы, үйрөтүүдөн мурун же кийин доза берилген үйрөтүлгөн жаныбарларбы, текшерүү качан жүргүзүлгөн? Анан контроль эмне болгон: физиологиялык туз эритмесиби, көк тамак-аш боёгубу, эритүүчү чөйрөбү; макаланын статистикасы ар бир жуптук салыштыруудагы билдирүүнү колдойбу же жалпы форманы ганабы? Төрт суроонун баарына жооп берген макала убактыңызга татыктуу. Буларсыз чокуну гана билдирген макала сизге дареги жок сан берген болот.