Şîna metîlenê û neurotransmîter: serotonîn, dopamîn, GABA û asetîlkolîn

Gotineke gelemperî derbarê şîna metîlenê de dibêje ku ew serotonînê zêde dike, dopamînê zêde dike, GABA aram dike û asetîlkolînê tûjtir dike, hemû jî di heman demê de. Ev gotin çar vedîtinên laboratuvarî yên cuda wek bandoreke yekane di hundirê mirovekî de eleqedar dike. Gotarên zanistî yên li pişt wê armancên cuda, di amadekariyên cuda de, bi konsantrasyonên ku bi faktoreke nêzî hezarî ji hev cuda ne, pîvan. Dema ku hûn armancan ji hev veqetînin, wêne hem balkêştir û hem jî ji ya ku ew gotina yekane destûrê dide bêtir hewceyê hişyariyê dibe.

Ramana ku vê nîqaşê rêk dixe hêsan e. Molekulek ku di lûleyeke ceribandinê de bi enzîmekê ve girê dibe, tenê yek tişt kiriye: di lûleyeke ceribandinê de bi enzîmekê ve girê daye. Gelo ev asta neurotransmîterekî di mêjiyekî zindî de diguherîne an na, girêdayî konsantrasyona ku digihîje tevneyê, forma kîmyewî ya molekulê dema ku digihîje wir, û hemû tiştên din ên ku molekul di heman konsantrasyonê de dike ye. Her beşa li jêr van sê pirsan bi vedîtina ku pê re têkildar e ve girêdayî dihêle.

Serotonîn: du armanc, du konsantrasyon

Di nav van çar pergalan de, delîlên herî bihêz ji bo serotonînê hene, û ew ji du armancên molekulî yên cuda tên ku divê neyên yek kirin.

Armanca yekem monoamîn oksîdaza cureya A ye, enzîma mîtokondrîyayî ya ku serotonînê dişikîne. Şîna metîlenê wek rêgirê ku bi hişkî girê dibe, MAO-A ya mirovî ya safkirî bi Ki ya nêzî 27 nanomolar asteng dike, lê pêdiviya MAO-B bi konsantrasyonên pir bilindtir heye berî ku bandor lê bê kirin; wek ku di lêkolîna kînetîkî ya ku reng bi jehrîbûna serotonînê ve girê da de hatiye nîşandan. Rêzek lêkolînên têkildar heman hilbijartîbûnê di tevna pineal a mişkên mezin de dît; li wir astengkirina MAO-A îndolên ji serotonînê çêbûyî zêde kir, metabolîta serotonînê 5-HIAA kêm kir û refleksa vegerîna li ser lingan a girêdayî serotonînê di beqan de guherand. Ev di lêkolîna rengên redoksê û îndolên pineal de hatiye ragihandin. Du amadekariyên cuda, heman araste: şikandina kêmtir, û mayîna serotonîna zêdetir li cihê ku enzîmê wê ji holê rakiriba.

Armanca duyem veguhêzê serotonînê bi xwe ye. Di şaneyên ku veguhêzê mirovî derdixin de, şîna metîlenê girtina hem substratekî floresan û hem serotonîna nîşankirî bi IC50 ya nêzî 1.4 micromolar kêm kir, û di tomarkirinên patch-clamp de herikînên elektrîkî yên bi serotonînê hatibûn çêkirin tepisand; li gorî taybetmendkirina rasterast a şîna metîlenê li SERT. Nivîskaran ravekirinên alternatîf ên eşkere kontrol kirin û dîtin ku bandor ji sînyalkirina cGMP, guhertinên kalsiyûmê û derketina veguhêzê li ser rûyê şaneyê serbixwe bû.

Bala xwe bidin cudahiya di navbera her du hejmaran de. Astengkirina MAO-A di asta nanomolar de ye. Ji bo astengkirina veguhêzê nêzî pêncî qat zêdetir reng pêwîst e. Rûbirûbûneke kêm ku enzîmê bi tevahî dixe nav bandorê, dibe ku bi zorê bandorê li veguhêzê bike. Kesê ku van di îdiayeke yekane ya derbarê serotonînê de dike yek, du navberên dozê yên cuda di yekê de navîn dike.

Gelo yek ji van armancan ji bo kesekî ku dermanên din ên serotonerjîk digire girîng e an na, pirseke têkildarî dermanan e û cihê wê rêbera têkiliyên dermanan e. Ev gotar armancan nexşe dike; ew rûpel şîreta klînîkî dihewîne.

Dopamîn: kêşa delîlên rasterast a herî lawaz

Dopamîn ew cih e ku rastgoî herî zêde sînorparêziyê dixwaze. Lêkolîneke baş pejirandî tune ye ku nîşan bide şîna metîlenê veguhêzê dopamînê asteng dike an rasterast bi reseptorên dopamînê ve girê dibe. IC50 ya veguhêzê ya 1.4 micromolar ku gelek caran tê vegotin, a veguhêzê serotonînê ye, ne ya DAT e, û divê qet wek ya DAT neyê binavkirin.

Ya ku li şûna wê heye nerasterast e. Ji ber ku enzîmên MAO dopamînê jî metabolîze dikin, astengkirina MAO dopamînê ligel serotonîn û noradrenalînê diparêze. Di amadekariyên mîtokondrîyayî de, şîna metîlenê veguhertina neurotoksîna MPTP bo jehra wê ya dopamînerjîk a bi MAO-B ve tê rêvebirin asteng kir, bi hêzeke berawirdbar bi deprenyl, dermana Parkinsonê, re; wek ku lêkolîna çalakkirina biyolojîkî ya MPTP û xebata têkildar a MAO-B vedibêjin. Lêkolînên li ser heywanan perçeyên din zêde dikin: li 10 micromolar zêdebûneke nêzî sêqatî ya berdana bingehîn a dopamînê ji birînên strîatumê yên mişkên mezin, ku di çarçoveya sînyalkirina nîtrîk oksîdê de hat lêkolînkirin, ne wek astengkirina veguhêzê; û piştî dayîna dozên sîstemîk encamên tevlihev li gorî herêmê, ku di hin lêkolînan de serotonîn û noradrenalîn zêde bûn lê dopamîn hema hema neguherî.

Ji ber vê yekê, çîroka dopamînê rast e lê nerasterast e. Ew bi enzîmekê ve derbas dibe ku di heman demê de li ser çend monoamînan dixebite, ne bi xaleke bandorê ya taybetî dopamînê. Her îdiaya ku şîna metîlenê dopamînê di mirovan de zêde dike, ji qonaxa ku divê ev bi rastî tê de hatibe nîşandan dibihure.

GABA: astengkirina frenê li cîbika girêdanê

Vedîtina GABA hûrgulî ye û berevajî navûdengê rengê ye. Di şaneyên ku reseptorên mirovî yên GABA-A derdixin de, şîna metîlenê ji nêzî 3 micromolar ve herikînên elektrîkî yên bi GABA hatibûn çêkirin asteng kir, bi IC50 ya nêzî 31 micromolar ji bo pêkhateya gelemperî ya alpha1-beta2-gamma2; di lêkolîna elektrofîzyolojiyê ya ku cihê bandorê nexşe kir de.

Nexşekirina cihê bandorê beşa hêja ye. Mutasyonên li cihê picrotoxin astengkirin neguherandin, û bi berawirdkirinên jêryekeyan cihên benzodiazepîn û zincê hatin derxistin. Li şûna wan, mutasyonên li du bermayiyên ku tê zanîn cîbika girêdana GABA bi xwe pêk tînin, astengkirin pir kêm kirin. Ev nîşan dide ku bandor antagônîzma reqabetî li cihê agônîstê ye, ne modulasyona alosterîk li cihekî din. Bandor di pêkhateyên cuda yên jêryekeyên sînaptîk û ekstrasînaptîk de jî berdewam bû û bi şûştinê zû ji holê rabû.

Ev nakokiyeke rastîn çêdike ku hêjayî gotina eşkere ye. Molekulek ku ji bo piştgiriya bîrê tê lêkolînkirin, di firaxeke laboratuvarê de veguhastina astengker a bilez jî ditepisîne. Gelo ev tepisandin di mêjiyekî zindî de çêdibe an na, girêdayî konsantrasyona herêmî ye, û 31 micromolar li gorî piraniya rûbirûbûnên sîstemîk bilind e; beşa dawî vê mijarê radixe ber çavan. Nakokî bi xwe vedîtin e; çareserkirina wê dê ceribandinên ku hêj kesî nekirine bixwaze.

Asetîlkolîn: du xalên bandorê yên dijber

Ji bo asetîlkolînê du vedîtin hene ku ber bi arasteyên dijber ve dikişînin, û ev tam jî sedema wê ye ku divê cuda bên ragihandin.

Ji aliyekî ve, şîna metîlenê enzîmên ku asetîlkolînê ji holê radikin asteng dike. Asetîlkolînesteraza şaneyên sor ên xwîna çêlekê bi awayekî reqabetî li nêzî 0.57 micromolar, enzîma çêlekê li nêzî 0.42 micromolar û çalakiya esterazê ya plazmaya mirovan li nêzî 1.1 micromolar hatin astengkirin; bûtîrîlkolînesteraz jî, li gorî cureyê û amadekariyê, di navbera nêzî 0.4 heta 5.3 micromolar de hat astengkirin. Ev di nirxandina bandorên şîna metîlenê di pergala nervî de de hatiye kurtkirin. Hêdîkirina ji holê rakirinê bêtir neurotransmîter di sînapsê de dihêle; ev heman mantiqa li pişt çend dermanên pejirandî yên Alzheimerê ye.

Lê kîmya şertê xwe heye. Forma şîn a oksîdekirî enzîmê asteng dike; forma bê reng a redûsekirî nakê. Ji ber vê sedemê bi tenê, di înkubasyonên dirêj ên ku rê didin reng redûse bibe de astengkirina lawaztir tê ragihandin. Her hejmareke ceribandinê ji bo kolînesterazê guhêrbareke nedîtbar bi xwe re tîne: dema pîvandinê çiqas ji rengê hîn şîn bû.

Ji aliyê din ve, şîna metîlenê reseptora nîkotînîk a alpha7 asteng dike, yek ji wergirên ku asetîlkolîn li ser wan bandor dike. Reseptorên mirovî yên alpha7 ku di oosîtên beqan de hatibûn derxistin, bi IC50 ya nêzî 3.4 micromolar bi antagônîzma nereqabetî û serbixwe ji voltajê hatin astengkirin; hêza agônîstê neguherî. Herwiha, 3 micromolar bersivên sînaptîk ên bi kolînê hatibûn çêkirin di birînên hîpokampusê yên mişkên mezin de bi tevahî ji holê rakir; wek ku lêkolîna reseptora alpha7 radigihîne. Yanî di konsantrasyonên nizm ên micromolar ên nêzî hev de, reng hem neurotransmîterê diparêze û hem jî yek ji reseptorên wê lawaz dike. Bandora giştî li ser sînyalkirina kolînerjîk ji yek ji van vedîtinan bi tenê nayê derxistin. Ev nezelalî bi edebiyata zanistî ya berfirehtir a Alzheimerê û bi nîqaşa têkildar a lêkolîna têgihiştinê û nexweşiyê ve girêdayî ye, bêyî ku li vir bê çareserkirin.

Berawird, li yek cihî

Sê astên dehqatî armanca herî hestyar ji ya herî kêm hestyar veqetînin. Ev belavbûn gotarê di tabloyekê de kurt dike.

Gelo ev konsantrasyon digihîjin mêjî?

Hejmara lûleyeke ceribandinê bêyî hejmareke rûbirûbûnê li kêleka wê tiştekî nade zanîn. Piştî boluseke navdamarî ya nêzî 1.4 mg ji bo her kg, astên navîn ên plazmaya mirovan ên li dora 5 micromolar hatine ragihandin, lê di heman edebiyata zanistî de dozeke devkî ya 100 mg astên xwîna tam ên nêzî 0.08 micromolar çêkir. Lêkolînên belavbûnê di mişkên mezin de astên mêjî nêzî deh heta bîst qatî astên di gerîna xwînê de dibînin. Lê ev rengê giştî di tevna homojenîzekirî de ye, ne rengê oksîdekirî yê azad li sînapsê; û girêdana bi proteînên plazmayê ya nêzî ji sedî 94, ligel belavbûna nav şaneyên xwînê, beşa azad hîn kêmtir dike.

Dema bi tabloyê re tê berawirdkirin, nimûne dereceyî ye, ne tenê erê-an-na. Astengkirina MAO-A pir li jêr rûbirûbûnên navdamarî yên gelemperî ye û her dema ku reng bi vî awayî tê dayîn, ji aliyê farmakolojiyê ve maqûl e. Bandorên kolînesterazê û alpha7 di navbera nizm a micromolar de ne, ku lûtkeyên navdamarî pê re li hev tên lê dibe ku dozên devkî yên asayî negihîjin wê. IC50 ya GABA-A ya 31 micromolar li jor piraniya rûbirûbûnên sîstemîk ên maqûl e; ev jî dike ku gotina ku ev astengkirina taybet di mirovekî bi tevahî de çêdibe herî dijwar be. Her rêza vê berawirdê heman hişyariyê dixwaze: konsantrasyona têkildar a rengê azad, oksîdekirî û derveyî şaneyê li armancê ye, mîqdarek ku ti nimûneya xwînê rasterast napîve.

Kîjan encaman divê dernexînin

Ti rêzek di tabloyê de piştrast nakê ku şîna metîlenê di mirovekî de bi awayekî pêşbînîkirî neurotransmîterekî zêde an kêm dike. Astengkirina enzîmê di amadekariyeke safkirî de, astengkirina veguhêzê di rêzeke şaneyan de û antagônîzma reseptorê di birînekê de, her yek qonaxeke kontrolkirî ji rastiya sînaptîk dûr in. Beşa kolînerjîk jî nîşan dide ku du vedîtinên rast dikarin bi bandorên dijber nezelaliyê bihêlin. Bikaranîna berpirsiyar a vê rûpelê ew e ku wek nexşeya xalên bandorê were dîtin ku hatiye nîşandan molekul pê ve girê dibe, bi hêza girêdanê ya nîşankirî, da ku nîqaşa mekanîzmeyan bi ya ku bi rastî hatiye pîvandin ve girêdayî bimîne. Ji bo ku van xalên bandorê çawa bi dermanên bi reçete ve têkilî dikin, rêbera têkiliyan ew rûpel e ku vê berpirsiyariyê hildigire, ligel çarçoveya zêdetir di bingehên farmakolojiyê û ravekirina têkildar a mekanîzmeyan de.