Şîna metîlenê û kezeba rûnî: lêkolînên ceribandinî çi dîtin

Kezeba rûnî navek e ji bo çend pirsgirêkên cuda. Li ba kesekî, sedem vexwarina zêde ya alkolê ya domdar e. Li ba kesekî din, ew gihîştina zêde ya madeyên xwarinê ye, ligel berxwedana li hember însulînê û hatina zêdetir a rûnê ber bi kezebê ve. Mîkroskop dikare di her du rewşan de tenê depokirina rûnê nîşan bide, lê sedemên bingehîn cuda ne. Ev cudahî diyar dike ku her ceribandin çi dikare îspat bike.

Edebiyata lêkolînê ya şîna metîlenê û kezeba rûnî li ser vê pirsê kêm e û bi tevahî pêşklînîkî ye. Sê lêkolînên li ser mişkên mezin û mişkên biçûk herî pir tên referanskirin, û hemû heman encamê nîşan nadin. Lêkolîneke xwedîkirinê bi etanolê guhertineke redoksê sererast kir, lê rûna kezebê neguherî. Lêkolîneke parêza pirrûn, ligel guhertineke sînyaldayînê, rûna kezebê kêm kir. Lêkolîneke li ser heywanên sax encamên dijber ên peroksîdasyona lîpîdan di kezeb û gurçikê de dît. Dema bi hev re tên xwendin, nîşan didin ka çima divê sê pîvanên encamê ji hev cuda bimînin: guhertina redoksê, çalakkirina sînyaldayînê û komkirina rûnê di tevnê de.

Sê pîvanên encamê ku bi hêsanî tên tevlihevkirin

Pîvaneke redoksê awayê danûstandina elektronan vedibêje. Rêjeya NAD+ bi NADH re di kezebê de nîşan dide ka hawîrdora şaneyî bi awayekî nisbî oksîdekirî ye an redûkîrî ye. Oksîdasyona etanolê NAD+ vediguherîne NADH, ji ber vê yekê vexwarina kronîk vê rêjeyê dadixe. Rengînek ku elektronan qebûl dike dikare wê dîsa bilind bike. Ev kîmya ye, ne delîla kêmbûna rûna depokirî.

Pîvaneke sînyaldayînê rêkûpêkkirinê vedibêje. SIRT1 enzîmeke rêkûpêkker a girêdayî NAD+ ye ku proteînên têkildarî fonksiyona mîtokondriyan û rêvebirina lîpîdan diguherîne. AMPK wekî hestkerekî enerjiya kêm kar dike; dema çalak dibe, oksîdasyona sotemeniyê teşwîq dike û senteza lîpîdan sînordar dike. Dema gotareke zanistî ragihîne ku şîna metîlenê SIRT1 di kezebê de çalak dike, ew guhertineke rêkûpêkkirinê radigihîne. Hîn encameke nexweşekî ranegihandiye.

Pîvaneke hîstolojîk an biyokîmyayî kezebê bi xwe vedibêje. Mînakên gelemperî ev in: naveroka trîglîserîdan ji bo her gramek tevnê, rengkirina rûna bêalî bi Oil Red O, nirxandina werimîna şaneyan û zirarê bi hematoksîlîn û eozînê, û çalakiya ALT di plazmayê de. Tenê ev kategoriya sêyem bersiv dide ka şîna metîlenê steatoza kezebê di wê ceribandinê de baştir kir an na.

Cudakirina van kategoriyan pêşî li şaşfêmkirina herî gelemperî digire: encameke erênî ya redoksê an sînyaldayînê nayê wê wateyê ku rûnbûna kezebê kêm bûye.

Modela etanolê: redoks sererast bû, rûn neguherî

Dîtina neyînî ya herî zelal ji lêkolîneke xwedîkirina kronîk bi etanolê li ser mişkên mezin ên nêr ên Wistar tê. Heywanan etanol wekî beşek ji parêzeke şil werdigirt; para wê heta 36 ji sedî ya tevahiya enerjiyê bilind bû. Komên kontrolê ku bi heman mîqdara xwarinê dihatin xwedîkirin, li şûna enerjiya etanolê glukoz werdigirtin. Komeke etanolê û komeke kontrolê her wiha ji roja 5 heta roja 30 şîna metîlenê bi mîqdara 130 mg ji bo her lîtreya parêzê, ango nêzî 42 mg ji bo her kg di rojê de, werdigirtin.

Rewşa redoksê ji cotên standard ên metabolîtan hat texmînkirin: rêjeya laktatê bi pîrûvatê re ji bo sîtozolê û rêjeya 3-hydroxybutyrate bi acetoacetate re ji bo mîtokondriyan. Di destpêka xwedîkirina bi mîqdara bilind a etanolê de, komên etanolê guhertinên mezin nîşan dan: rêjeya NAD+ bi NADH re di sîtozolê de nêzî 62 ji sedî û di mîtokondriyan de nêzî 71 ji sedî kêm bû, û glycerol 3-phosphate jî bilindtir bû. Şîna metîlenê van guhertinan bi piranî berevajî kir û glycerol 3-phosphate vegerand nêzî nirxên kontrolê, bêyî ku mîqdara etanola vexwarî, zêdebûna giraniya laş an etanola serumê biguherîne.

Rûna kezebê çîrokeke cuda got. Di roja 12 de, berî komkirina mezin a rûnê, trîglîserîd di navbera koman de cuda nebû. Di roja 27 de, di komên etanolê de trîglîserîd pir zêde bû, bêyî girêdayîbûna bi şîna metîlenê. Di roja 30 de, di heywanên bi etanolê xwedîkirî de tevahiya lîpîdan nêzî 89 ji sedî û trîglîserîd nêzî 196 ji sedî zêde bûn; dîsa rengîn bandor li wan nekir. Ketina rûnê ya li navenda lobulan bi dermankirinê an bê dermankirinê wek hev xuya dikir. Nivîskaran encam girt ku di vê modelê de, piştî xwedîkirina demdirêj, guhertina redoksê ya ku etanol çêdike ne sedema sereke ya kezeba rûnî ye. Li vir fêrbûna cudakirina wê yekê alîkar e ku dîtinên heywanî û şaneyî çawa bi xetereya mirovan re têkildar dibin: mekanîzmek dikare rast be, lê dîsa jî encamê kontrol neke.

Ev ew lêkolîn e ku divê bê referanskirin dema kesek îdia dike ku her sererastkirina redoksê divê rûna kezebê paqij bike. Di vê sêwirana ceribandinê de, wisa nebû.

Modela metabolîk: sînyaldayîn ligel rûna kêmtir, di mişkên biçûk de

Wêneyeke cuda ji lêkolîneke li ser hepatosîtan û mişkên biçûk ên bi parêza pirrûn tê ku li dora SIRT1 û AMPK hatibû avakirin. Di şaneyên HepG2, şaneyên AML-12 û hepatosîtên seretayî yên mişkên mezin de, şîna metîlenê rêjeya NAD+ bi NADH re bilind kir, proteîna SIRT1 zêde kir, asetîlasyona rêkûpêkkerê PGC-1alpha kêm kir, naveroka DNA ya mîtokondrî û bikaranîna oksîjenê bilind kir, û AMPK çalak kir; li pey vê, CPT-1 û PPARalpha jî zêde bûn. Dema derbirîna SIRT1 hat kêmkirin, çalakkirina AMPK ji holê rabû; ev di wê pergala şaneyî de zincîrê bi SIRT1 ve girêdide. Rengîn her wiha li hember sînyalên çêkirina rûnê yên ji agonîsta LXR, T0901317, û ji rûbirûbûna bi palmîtatê derdiketin, tevgeriya; di nav wan de teşwîqkirina SREBP-1c, FAS û ACC jî hebû.

Di beşa heywanî de mişkên biçûk ên nêr ên C57BL/6 hatin bikaranîn ku 8 hefteyan bi parêza 60 ji sedî rûn dihatin xwedîkirin. Di 4 hefteyên dawî de, şîna metîlenê bi rêya devê hefteyê çar caran, bi mîqdara 3 an 10 mg ji bo her kg di rojê de, hat dayîn. Mişkên dermankirî, li gor mişkên nedermankirî yên bi parêza pirrûn, rengkirina kêmtir a Oil Red O, trîglîserîda kêmtir di kezebê de, werimîna şaneyan û dejenerasyona rûnî ya kêmtir di hîstolojiyê de, û ALT ya kêmtir di plazmayê de nîşan dan. Xebata farmakokînetîk di heman gotarê de dît ku biyogihîştinbarî bi rêya devê nêzî 31 heta 35 ji sedî bû; kişandina ji rûvî hema bêje tam bû, lê metabolîzma berbiçav hebû. Her wiha rêjeya herî bilind a tevnê bi plazmayê re di kezebê de bû; ji aliyê belavbûnê ve, ev bi kêmanî bandoreke li ser kezebê maqûl dike.

Ev nîşaneke rastîn a dijî steatozê ye, lê sînorên wê teng in. Ew ceribandineke kurt a mişkên biçûk e, bi 9 heta 10 heywanan di her komê de, parêzeke tenê, du mîqdaran û çar hefteyên dermankirinê. Ew taybetmendiyên steatoza metabolîk û steatohepatîtê diceribîne, ne nexweşiya têkildarî alkolê; û sîrozê, berevajîkirina fîbrozê an tu encameke li ser mirovan naceribîne. Rola pîvanên mîtokondrî û redoksê di şîrovekirina encamên wiha de ew e ku wan wekî piştgirî ji hîpotezekê re diyar bikin, ne wekî mîqdarek an protokolek.

Dîmeneke tevnên sax: heman mîqdar, organên dijber

Lêkolîneke sêyem gelek caran tê xistin nav îdiayên li ser kezebê, li cihê ku ne cihê wê ye. Di ceribandineke 30 rojî de li ser mişkên mezin ên mê û sax ên Wistar, pênc heywanan 1 mM şîna metîlenê di ava vexwarinê de werdigirt û pênc heywan wekî kontrol hatin bikaranîn. Superoksîd dîsmûtaz, katalaz û glutatyona redûkîrî di kezeb an gurçikê de neguherîn. Peroksîdasyona lîpîdan di kezebê de hinekî bilind bû û di gurçikê de kêm bû. ALT û kreatînîna serumê kêm bûn, lê nîtrojena ûreya xwînê neguherî.

Xwendina rast a vê yekê taybetbûna bandorê li gor tevnê di heywanên sax de ye, ne dermankirina nexweşiyê. Heman rûbirûbûn, li gor pîvanekê, di kezebê de hinekî oksîdasyon-teşwîqker û li gor heman pîvanê di gurçikê de hinekî parêzkar xuya kir, lê berevaniyên standard ên antîoksîdanê neguherîn. Bi pênc heywanan di her komê de û bê modela nexweşiyê, ev gotar hişyar dike ku şîna metîlenê neyê binavkirin wekî antîoksîdaneke giştî ya kezebê. Her wiha nîşan dide ka çima guhertinên enzîmên kezebê hewceyê çarçoveyeke nexweşiyê ya diyarkirî ne berî ku wateya başbûnê bidin.

Berhevkirina sê ceribandinên kezebê

Tablo xalê sereke eşkere dike. Rengîneke şîn a wekhev, biyolojiya cuda. Lêkolîna etanolê serkeftina redoksê ji têkçûna li ser rûnê cuda dike. Lêkolîna parêzê di modelekê de sînyaldayîn û başbûna rûnê bi hev ve girêdide. Lêkolîna heywanên sax nîşan dide ku nîşankerên redoksê dikarin li gor organê di arasteyên dijber de biguherin.

Çima ji van encaman îdiayeke dermankirinê dernakeve

Tu ji van lêkolînan kesên bi kezeba rûnî beşdar nekirin. Mîqdar, rêyên dayînê û demên bikaranînê di nav gotaran de cuda ne û bi mezin-kêmkirineke hêsan naguhêzin bernameyeke bikaranînê ya mirovan. Komên biçûk, bi taybetî sê heywan ji bo her xala demê ya pîvana redoksê di xebata etanolê de û pênc heywan di her komê de di xebata heywanên sax de, nezelaliyeke mezin dihêlin. Zayend, nîjad, pêkhateya parêzê û dema dermankirinê li gor dema zirarê hemû cuda ne. Her wiha du modelên nexweşiyê sedemên bingehîn ên cuda temsîl dikin; ji ber vê yekê encama erênî ya parêzê nikare encama neyînî ya etanolê sererast bike, an berevajî.

Ji bo her kesê ku nexweşiya kezebê lê hatiye teşxîskirin, xwendina girîngtir ya hişyariyê ye, ne ya dermankirinê. Nêrîna giştî ya tedbîrên ji bo gurçik û kezebê di bikaranîna şîna metîlenê de rave dike ka çima kêmasiya fonksiyona organan pirsên ewlehiyê diguherîne, heta dema gotareke heywanî erênî xuya dike. Teşxîs, encamên dawî yên laboratuwarê, hilbera tam û rêya bikaranînê, û lîsteya tevahî ya dermanan bibin ba bijîjkekî, û bipirsin ka kîjan delîl bikaranîna wê hilberê ji bo wê armancê di kesekî bi wê asta kêmasiya fonksiyonê de piştgirî dikin.

Encama sereke: şîna metîlenê di modelekî etanolê de rewşa redoksê ya kezebê guherand bêyî ku rûna depokirî kêm bike; di modelekî metabolîk ê mişkên biçûk de, ligel kêmbûna rûnê, SIRT1 û AMPK çalak kir; û di mişkên mezin ên sax de bandorên redoksê yên taybet bi organê ve nîşan dan. Ev komek nîşanan e ji bo lêkolînê, ne dermankirineke pejirandî ji bo kezeba rûnî.