ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಮತ್ತು ALS: ಪ್ರಾಯೋಗಿಕ ಮಾದರಿಗಳಲ್ಲಿ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ಏಕೆ ಭಿನ್ನವಾಗಿವೆ

ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಮತ್ತು ALS ಕುರಿತು ಹುಡುಕಿದರೆ, ಪರಸ್ಪರ ವಿರುದ್ಧವೆನಿಸುವ ಎರಡು ಹೇಳಿಕೆಗಳು ಕಾಣಿಸುತ್ತವೆ. ನೀಲಿ ವರ್ಣದ್ರವ್ಯವು ALS ಮಾದರಿಗಳಲ್ಲಿ ನರಕೋಶಗಳನ್ನು ರಕ್ಷಿಸಿತು ಎಂದು ಒಂದು ಹೇಳುತ್ತದೆ. ALS ಇಲಿ ಮಾದರಿಯಲ್ಲಿ ಅದು ಯಾವುದೇ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರಲಿಲ್ಲ ಎಂದು ಮತ್ತೊಂದು ಹೇಳುತ್ತದೆ. ಎರಡೂ ಹೇಳಿಕೆಗಳು ನೈಜ ಸಂಶೋಧನಾ ಲೇಖನಗಳನ್ನು ಉಲ್ಲೇಖಿಸುತ್ತವೆ; ಎರಡೂ ಲೇಖನಗಳನ್ನು ಗಂಭೀರವಾಗಿ ಪರಿಗಣಿಸಬೇಕು. ಪ್ರತಿ ಪ್ರಯೋಗದ ಹಿಂದಿನ ಪರಿಕಲ್ಪನೆಯನ್ನು ಸ್ಪಷ್ಟಪಡಿಸಿದಾಗ ಈ ವಿರೋಧಾಭಾಸ ಕರಗುತ್ತದೆ: ಮಾದರಿಯೇ ಹೇಳಿಕೆಯ ವ್ಯಾಪ್ತಿಯನ್ನು ನಿರ್ಧರಿಸುತ್ತದೆ.

ಹುಳಿನಲ್ಲಿ ಕಂಡ ಫಲಿತಾಂಶವು ಹುಳಿನ ಕುರಿತ ಹೇಳಿಕೆ. ಲಾರ್ವಾ ಹಂತದ ಮೀನಿನಲ್ಲಿ ಕಂಡ ಫಲಿತಾಂಶವು ಲಾರ್ವಾ ಹಂತದ ಮೀನಿನ ಕುರಿತ ಹೇಳಿಕೆ. ಸಸ್ತನಿಯ ರೋಗದ ಪ್ರಗತಿಯನ್ನು ಅನುಸರಿಸುವ ಅಧ್ಯಯನವು ಅದನ್ನು ಬೆಂಬಲಿಸುವವರೆಗೆ, ಇವೆರಡರಲ್ಲಿ ಯಾವುದೂ ರೋಗಿಯ ಕುರಿತ ಹೇಳಿಕೆಯಲ್ಲ. ಹೆಚ್ಚು ಉಲ್ಲೇಖಿತವಾದ ಈ ಎರಡು ಲೇಖನಗಳನ್ನು ಇಲ್ಲಿ ಪಕ್ಕಪಕ್ಕದಲ್ಲಿ ಹೋಲಿಸಲಾಗಿದೆ, ಅವುಗಳ ಉತ್ತರಗಳು ಏಕೆ ಭಿನ್ನವಾಗಿವೆ ಎಂಬುದನ್ನು ನೀವು ನೋಡಬಹುದು.

ಒಂದೇ ಕೋಷ್ಟಕದಲ್ಲಿ ಎರಡು ಪ್ರಯೋಗಗಳು

ಓದುವಾಗ ಈ ಕೋಷ್ಟಕವನ್ನು ತೆರೆದಿಟ್ಟುಕೊಳ್ಳಿ. ಅಧ್ಯಯನಗಳ ನಡುವಿನ ಪ್ರತಿಯೊಂದು ಪ್ರಮುಖ ವ್ಯತ್ಯಾಸವೂ ಇದರಲ್ಲಿ ಇದೆ.

ಆನುವಂಶಿಕತೆ ಭಿನ್ನವಾಗಿದೆ, ಪ್ರಭೇದಗಳು ಭಿನ್ನವಾಗಿವೆ, ಔಷಧ ನೀಡುವ ಮಾರ್ಗ ಭಿನ್ನವಾಗಿದೆ, ಸಮಯ ಭಿನ್ನವಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಅಂತ್ಯಮಾಪನಗಳು ಭಿನ್ನವಾಗಿವೆ. ಜೀನೋಟೈಪ್ ಈ ಐದು ವ್ಯತ್ಯಾಸಗಳಲ್ಲಿ ಒಂದು ಮಾತ್ರ. ಆದ್ದರಿಂದ, ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಒಂದು ALS ಮಾರ್ಗದ ಮೇಲಷ್ಟೇ ಆಯ್ದ ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ಕೆಲಸ ಮಾಡುತ್ತದೆ ಎಂದು ಈ ಎರಡು ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಸಾಬೀತುಪಡಿಸಲಾರವು. ಅವು ಹೆಚ್ಚು ಸೀಮಿತವಾದ, ಆದರೂ ಉಪಯುಕ್ತವಾದ ಸಂಗತಿಯನ್ನು ತೋರಿಸುತ್ತವೆ: ಸರಳ ಮಾದರಿಗಳಲ್ಲಿ ಆರಂಭಿಕ ನೇರ ಔಷಧ ಒಡ್ಡುವಿಕೆಯೊಂದಿಗೆ ಕಂಡ ಪ್ರಬಲ ಸುಧಾರಣೆಯು, ದೀರ್ಘಕಾಲ ಬಾಯಿಯ ಮೂಲಕ ಔಷಧ ನೀಡಿದ ಸಸ್ತನಿಯ ರೋಗದ ಪ್ರಗತಿಯಲ್ಲಿ ಕಂಡುಬರಲಿಲ್ಲ.

ಸಕಾರಾತ್ಮಕ ಫಲಿತಾಂಶ: ಹುಳು ಮತ್ತು ಮೀನು ಅಧ್ಯಯನವು ಏನು ತೋರಿಸಿತು

2012ರ ಹುಳು ಮತ್ತು ಮೀನು ಅಧ್ಯಯನದಲ್ಲಿ ಹುಳುಗಳ ಚಲನ ನರಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ರೂಪಾಂತರಿತ ಮಾನವ TDP-43 ಅಥವಾ FUS ವ್ಯಕ್ತವಾಗುವಂತೆ ಮಾಡಲಾಯಿತು ಮತ್ತು ಮೀನು ಭ್ರೂಣಗಳಿಗೆ ರೂಪಾಂತರಿತ ಮಾನವ mRNA ಅನ್ನು ಚುಚ್ಚುಮದ್ದಿನ ಮೂಲಕ ನೀಡಲಾಯಿತು. ಇವು ಪ್ರೋಟೀನ್ ವಿಷಕಾರಿತ್ವದ ಮಾದರಿಗಳು. ರೂಪಾಂತರಿತ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಚಲನೆ ಮತ್ತು ನರಕೋಶದ ಆಕಾರದ ಮೇಲೆ ಬೀರುವ ವಿಷಕಾರಿ ಪರಿಣಾಮಗಳನ್ನು ಇವು ಕೆಲವೇ ದಿನಗಳಲ್ಲಿ ಮರುಸೃಷ್ಟಿಸುತ್ತವೆ; ವರ್ಷಗಳವರೆಗೆ ಸಾಗುವ ವಯಸ್ಕ ಮಾನವರ ALS ನ ಸಂಪೂರ್ಣ ಪ್ರಗತಿಯನ್ನಲ್ಲ.

ಚಿಕಿತ್ಸೆಯನ್ನು ಬಹಳ ಬೇಗ ಪ್ರಾರಂಭಿಸಲಾಯಿತು. ಮೊಟ್ಟೆಯಿಂದ ಹೊರಬಂದಾಗಿನಿಂದ ಹುಳುಗಳು ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಹೊಂದಿರುವ ಅಗರ್‌ನಲ್ಲಿ ಬೆಳೆದವು. ನಿಷೇಚನದ 24 ಗಂಟೆಗಳ ನಂತರದಿಂದ ಮೀನು ಭ್ರೂಣಗಳನ್ನು ರಾತ್ರಿಯಿಡೀ ಔಷಧ ದ್ರಾವಣದಲ್ಲಿ ಇರಿಸಲಾಯಿತು; ಸುಮಾರು ಎರಡು ದಿನಗಳ ಬಳಿಕ ಅವುಗಳ ವರ್ತನೆಯನ್ನು ಪರೀಕ್ಷಿಸಲಾಯಿತು. ಸಸ್ತನಿಯಲ್ಲಿ ಇರುವಂತೆ ಔಷಧ ಮತ್ತು ನರಕೋಶದ ನಡುವೆ ರಕ್ತ-ಮಿದುಳು ತಡೆಗೋಡೆ ಇರಲಿಲ್ಲ; ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಅಥವಾ ಮಿದುಳಿನಲ್ಲಿನ ಔಷಧದ ಮಟ್ಟವನ್ನೂ ಅಳೆಯಲಿಲ್ಲ.

ಈ ಪರಿಸ್ಥಿತಿಗಳಲ್ಲಿ ಪರಿಣಾಮಗಳು ದೊಡ್ಡದಾಗಿದ್ದು ಸ್ಥಿರವಾಗಿದ್ದವು. 6 ಮತ್ತು 60 μM ಎರಡೂ TDP-43 ಮತ್ತು FUS ಹುಳುಗಳಲ್ಲಿ ವಯಸ್ಸಿನೊಂದಿಗೆ ಹೆಚ್ಚುವ ಪಾರ್ಶ್ವವಾಯುವನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಿದವು. ವಯಸ್ಕ ಹಂತದ 12ನೇ ದಿನದಲ್ಲಿ, ಚಿಕಿತ್ಸೆ ನೀಡದ TDP-43 ಹುಳುಗಳಲ್ಲಿ ಸರಿಸುಮಾರು 80 ಪ್ರತಿಶತಕ್ಕೆ ಪಾರ್ಶ್ವವಾಯು ಉಂಟಾಗಿತ್ತು; ಮೊಟ್ಟೆಯಿಂದ ಹೊರಬಂದಾಗಿನಿಂದ ಚಿಕಿತ್ಸೆ ನೀಡಿದ ಹುಳುಗಳಲ್ಲಿ ಅದು ಸುಮಾರು 10 ಪ್ರತಿಶತವಾಗಿತ್ತು. ಸಿನ್ಯಾಪ್ಸ್ ಪರೀಕ್ಷೆಯೂ ಇದೇ ದಿಕ್ಕನ್ನು ಸೂಚಿಸಿತು: ನರ-ಸ್ನಾಯು ಸಂವಹನವನ್ನು ಪರೀಕ್ಷಿಸಲು ಬಳಸುವ ಆಲ್ಡಿಕಾರ್ಬ್ ಎಂಬ ಔಷಧಕ್ಕೆ TDP-43 ಹುಳುಗಳು ಅತಿಸಂವೇದನಾಶೀಲವಾಗಿದ್ದವು, ಮತ್ತು ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಆ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಸಾಮಾನ್ಯ ಸ್ಥಿತಿಯತ್ತ ತಂದಿತು. ಕ್ಷಯಗೊಳ್ಳುತ್ತಿದ್ದ ಚಲನ ನರಕೋಶದ ಚಾಚುಗಳ ಸಂಖ್ಯೆ ಕಡಿಮೆಯಾಯಿತು; 60 μM ನಲ್ಲಿ ಪರಿಣಾಮ ಅತ್ಯಂತ ಸ್ಪಷ್ಟವಾಗಿತ್ತು. ಮೀನುಗಳಲ್ಲಿ ಸ್ಪರ್ಶದಿಂದ ಪ್ರೇರಿತವಾದ ಈಜುವಿಕೆ ಗಣನೀಯವಾಗಿ ಸುಧಾರಿಸಿತು ಮತ್ತು ಚಿಕ್ಕದಾಗಿದ್ದ ಚಲನ ಆಕ್ಸಾನ್‌ಗಳು 30 ಅಥವಾ 60 μM ನಲ್ಲಿ ಸಾಮಾನ್ಯ ಉದ್ದದತ್ತ ಮತ್ತೆ ಬೆಳೆದವು. ಆದರೂ ಸುಧಾರಣೆ ಭಾಗಶಃ ಆಗಿತ್ತು, ಸಂಪೂರ್ಣವಾಗಿರಲಿಲ್ಲ.

ಆಕ್ಸಿಡೇಟಿವ್ ಒತ್ತಡದ ದತ್ತಾಂಶವು ಉತ್ಕರ್ಷಣ ನಿರೋಧಕ ಕ್ರಿಯೆಯ ವ್ಯಾಖ್ಯಾನಕ್ಕೆ ಹೊಂದಿಕೆಯಾಗಿತ್ತು. ರೂಪಾಂತರಿತ ಹುಳುಗಳು ಮತ್ತು ಮೀನುಗಳಲ್ಲಿ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯಾಶೀಲ ಆಮ್ಲಜನಕದ ಸೂಚಕಗಳು ಹೆಚ್ಚಾಗಿದ್ದು, ಚಿಕಿತ್ಸೆಯೊಂದಿಗೆ ಕಡಿಮೆಯಾದವು. ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ನೀಡಿದ ಸಾಮಾನ್ಯ ಹುಳುಗಳು, ಆಕ್ಸಿಡೇಟಿವ್ ಒತ್ತಡ ಉಂಟುಮಾಡುವ ಸವಾಲಿನಲ್ಲಿ, ಚಿಕಿತ್ಸೆ ನೀಡದ ಹುಳುಗಳಿಗಿಂತ ಬಹಳ ಹೆಚ್ಚು ಕಾಲ ಬದುಕಿದವು. ಆದರೆ ಎರಡು ಮಿತಿಗಳು ಮುಖ್ಯವಾಗಿವೆ. ರೂಪಾಂತರಿತ TDP-43 ಮತ್ತು FUS ಪ್ರೋಟೀನ್‌ಗಳ ಒಟ್ಟು ಮಟ್ಟಗಳು ಕಡಿಮೆಯಾಗಲಿಲ್ಲ; ಅಧ್ಯಯನವು ಪ್ರೋಟೀನ್ ಗುಚ್ಛಗಳನ್ನು ನೇರವಾಗಿ ಪ್ರಮಾಣೀಕರಿಸಲಿಲ್ಲ. ಹೀಗಾಗಿ, ಇದು ಕಾರ್ಯಾತ್ಮಕ ಸುಧಾರಣೆಯನ್ನು ತೋರಿಸುತ್ತದೆ, ಆದರೆ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಗುಚ್ಛಗಳ ನಿವಾರಣೆಯನ್ನು ಸಾಬೀತುಪಡಿಸುವುದಿಲ್ಲ. ರೆಡಾಕ್ಸ್ ಮತ್ತು ಮೈಟೋಕಾಂಡ್ರಿಯಾ ಕುರಿತ ಊಹೆಗಳನ್ನು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಹೇಗೆ ರೂಪಿಸಲಾಗುತ್ತದೆ ಎಂಬುದನ್ನು ಗಮನಿಸುವವರು, ಈ ಕ್ರಿಯಾವಿಧಾನಕ್ಕೆ ಬೆಂಬಲವಿದೆ, ಆದರೆ ಅದು ಇನ್ನೂ ನಿರ್ಣಾಯಕವಾಗಿ ದೃಢಪಟ್ಟಿಲ್ಲ ಎಂದು ಪರಿಗಣಿಸಬೇಕು.

ಸಮಯವು ಅತ್ಯಂತ ಪಾಠಪ್ರದವಾದ ವಿವರವಾಗಿತ್ತು. ಲೇಖಕರು ಚಿಕಿತ್ಸೆಯನ್ನು ಪ್ರಾರಂಭಿಸಲು ವಯಸ್ಕ ಹಂತದ 5ನೇ ದಿನದವರೆಗೆ ಕಾದಾಗ, 12ನೇ ದಿನದ ಪಾರ್ಶ್ವವಾಯು ಪ್ರಮಾಣವು ಸುಮಾರು 55 ಪ್ರತಿಶತವಾಗಿತ್ತು; ಮೊಟ್ಟೆಯಿಂದ ಹೊರಬಂದಾಗಿನಿಂದ ಚಿಕಿತ್ಸೆ ನೀಡಿದಾಗ ಅದು ಸುಮಾರು 10 ಪ್ರತಿಶತವಾಗಿತ್ತು. ಅದೇ ಔಷಧ, ಅದೇ ಹುಳು, ಅದೇ ರೂಪಾಂತರ, ಆದರೆ ಬಹಳ ಸಣ್ಣ ಪರಿಣಾಮ. ಆರಂಭಿಕ ಮುನ್ನೆಚ್ಚರಿಕೆಯ ಔಷಧ ಒಡ್ಡುವಿಕೆಯೇ ಕಂಡುಬಂದ ಪ್ರಯೋಜನದ ಬಹುಪಾಲಿಗೆ ಕಾರಣವಾಗಿತ್ತು.

ಗಮನಾರ್ಹ ಪರಿಣಾಮವಿಲ್ಲದ ಫಲಿತಾಂಶ: SOD1 ಇಲಿ ಅಧ್ಯಯನವು ಏನು ತೋರಿಸಿತು

2011ರ ಇಲಿ ಅಧ್ಯಯನವು ಹೆಚ್ಚು ಕಟ್ಟುನಿಟ್ಟಾದ ವ್ಯವಸ್ಥೆಯಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚು ಕಠಿಣವಾದ ಪ್ರಶ್ನೆಯನ್ನು ಕೇಳಿತು. ಉಳಿದ ಆನುವಂಶಿಕ ಹಿನ್ನೆಲೆ ಸಮಾನವಾಗಿರುವ SOD1 G93A ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿ ಹಿಂಬದಿ ಕಾಲುಗಳ ನಡುಕದಿಂದ ಆರಂಭವಾಗಿ, ನಡಿಗೆಯ ತೊಂದರೆ ಮತ್ತು ಬಿದ್ದಾಗ ದೇಹವನ್ನು ಸರಿಯಾಗಿ ನೇರಗೊಳಿಸಿಕೊಳ್ಳುವ ಪ್ರತಿವರ್ತನೆಯ ನಷ್ಟದ ಮೂಲಕ, ಪೂರ್ವನಿರ್ಧರಿತ ಅಂತಿಮ ಹಂತದವರೆಗೆ ರೋಗವು ಮುಂದುವರಿಯುತ್ತದೆ. ಲಕ್ಷಣಗಳು ಕಾಣಿಸಿಕೊಳ್ಳುವ ಮುನ್ನ 45ನೇ ದಿನದಲ್ಲಿ ಚಿಕಿತ್ಸೆ ಪ್ರಾರಂಭವಾಯಿತು ಮತ್ತು ಪ್ರತಿದಿನ ಮುಂದುವರಿಯಿತು. ವೀಕ್ಷಕರು ನರಸಂಬಂಧಿ ಸ್ಥಿತಿಗೆ 0 ರಿಂದ 6 ಅಳತೆಪಟ್ಟಿಯಲ್ಲಿ ಅಂಕ ನೀಡಿದರು. ಇದು ಸಂಪೂರ್ಣ ರೋಗದ ಪ್ರಗತಿಯನ್ನು ಪರಿಶೀಲಿಸುವ ಪ್ರಯೋಗವಾಗಿದ್ದು, ಹುಳಿನ ಯಾವುದೇ ಪಾರ್ಶ್ವವಾಯು ವಕ್ರರೇಖೆಗಿಂತ ರೋಗಿಗೆ ಮುಖ್ಯವಾಗುವ ವಿಷಯಗಳಿಗೆ ಹೆಚ್ಚು ಹತ್ತಿರವಾಗಿದೆ.

ಮುಖ್ಯ ಫಲಿತಾಂಶಗಳಲ್ಲಿ ಗಮನಾರ್ಹ ಪರಿಣಾಮ ಕಂಡುಬರಲಿಲ್ಲ. ಒಟ್ಟಾರೆ ಲಕ್ಷಣಗಳ ಆರಂಭವು ನಿಯಂತ್ರಣ ಗುಂಪಿನಲ್ಲಿ 121 ದಿನಗಳಲ್ಲಿ ಮತ್ತು ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಗುಂಪಿನಲ್ಲಿ 124 ದಿನಗಳಲ್ಲಿ ಕಂಡುಬಂತು; ಈ ವ್ಯತ್ಯಾಸವು ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿರಲಿಲ್ಲ. ಅಂತಿಮ ಹಂತದವರೆಗಿನ ಬದುಕುಳಿಯುವ ಅವಧಿ ಕ್ರಮವಾಗಿ 167 ದಿನಗಳು ಮತ್ತು 170 ದಿನಗಳಾಗಿದ್ದು, ಈ ವ್ಯತ್ಯಾಸವೂ ಗಮನಾರ್ಹವಾಗಿರಲಿಲ್ಲ. ಕೆಲವು ದ್ವಿತೀಯ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಗಳು ಚಿಕಿತ್ಸೆಯ ಪರವಾಗಿದ್ದವು: ಹೆಣ್ಣು ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿ ಲಕ್ಷಣಗಳ ಆರಂಭವು ಸುಮಾರು 7 ದಿನ ವಿಳಂಬವಾಯಿತು, ಮತ್ತು ಚಿಕಿತ್ಸೆ ಪಡೆದ ಪ್ರಾಣಿಗಳು ಸೌಮ್ಯ ಹಂತಗಳಲ್ಲಿ ಸ್ವಲ್ಪ ಹೆಚ್ಚು ಸಮಯ ಹಾಗೂ ತೀವ್ರ ಹಂತಗಳಲ್ಲಿ ಕಡಿಮೆ ಸಮಯ ಕಳೆದವು. ಲಿಂಗಾಧಾರಿತ ಉಪಗುಂಪುಗಳು ಚಿಕ್ಕದಾಗಿದ್ದುದರಿಂದ ಮತ್ತು ಅನೇಕ ಹಂತಗಳ ಹೋಲಿಕೆಗಳನ್ನು ಮಾಡಿದ್ದರಿಂದ, ಈ ವಿಶ್ಲೇಷಣೆಗಳನ್ನು ಪುರಾವೆಯಾಗಿ ಅಲ್ಲ, ಹೊಸ ಊಹೆಗಳನ್ನು ಹುಟ್ಟುಹಾಕುವ ಸೂಚನೆಗಳಾಗಿ ಓದಬೇಕು. ನರಕೋಶಗಳ ಎಣಿಕೆ, SOD1 ಗುಚ್ಛೀಕರಣ ಪರೀಕ್ಷೆ ಅಥವಾ ಆಕ್ಸಿಡೇಟಿವ್ ಹಾಗೂ ಉರಿಯೂತದ ಸೂಚಕಗಳನ್ನು ಅಳೆಯಲಿಲ್ಲ. ಆದ್ದರಿಂದ ಔಷಧವು ತನ್ನ ಗುರಿಗಳನ್ನು ತಲುಪಿಯೂ ವಿಫಲವಾಯಿತೇ, ಅಥವಾ ಈ ಪ್ರಮಾಣದಲ್ಲಿ ಅವುಗಳೊಂದಿಗೆ ಕ್ರಿಯೆಗೇ ಇಳಿಯಲಿಲ್ಲವೇ ಎಂಬುದನ್ನು ಅಧ್ಯಯನ ಹೇಳಲಾರದು. ಒಂದೇ ಪ್ರಮಾಣವನ್ನು ಪರೀಕ್ಷಿಸಲಾಯಿತು.

ಎರಡೂ ದಿಕ್ಕುಗಳಲ್ಲಿ ಅನ್ವಯಿಸುವ ಅತ್ಯಂತ ಮುಖ್ಯ ಮಿತಿಯನ್ನು ಲೇಖಕರೇ ಎತ್ತಿಹಿಡಿದರು. ಹೆಚ್ಚಿನ ಪ್ರತಿಸಂಖ್ಯೆಯ SOD1 G93A ಮಾದರಿಯು ವಿಷಕಾರಿ SOD1 ರೋಗವನ್ನು ಚೆನ್ನಾಗಿ ಪ್ರತಿನಿಧಿಸುತ್ತದೆ. ಆದರೆ SOD1 ರೋಗವು ಕೌಟುಂಬಿಕ ALS ನ ಒಂದು ಸಣ್ಣ ಭಾಗವಾಗಿದ್ದು, ಬಹುತೇಕ ಕೌಟುಂಬಿಕವಲ್ಲದ ಪ್ರಕರಣಗಳಿಗಿಂತ ವಿಭಿನ್ನ ಜೀವಶಾಸ್ತ್ರವನ್ನು ಹೊಂದಿದೆ. ಸಂಭಾವ್ಯ ಔಷಧಗಳನ್ನು TDP-43 ಆಧಾರಿತ ಸಸ್ತನಿ ಮಾದರಿಗಳಲ್ಲಿ ಮರುಪರೀಕ್ಷಿಸಲು ಅವರು ಸೂಚಿಸಿದರು. ಆ ಸಲಹೆ ನಂತರ ಇನ್ನಷ್ಟು ಸಂಕೀರ್ಣವಾಗಿದೆ, ಏಕೆಂದರೆ ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಕುರಿತು ನಡೆದ ಪ್ರತ್ಯೇಕ TDP-43 ಇಲಿ ಅಧ್ಯಯನವೂ ಚಲನ ಫಲಿತಾಂಶಗಳನ್ನು ಸುಧಾರಿಸಲು ವಿಫಲವಾಯಿತು ಎಂದು ಹುಳು ಮತ್ತು ಮೀನು ಅಧ್ಯಯನದ ಲೇಖಕರು ಉಲ್ಲೇಖಿಸಿದ್ದಾರೆ. ಹೀಗಾಗಿ ಒಂದು ಸಂಯುಕ್ತವು ಒಂದು TDP-43 ವ್ಯವಸ್ಥೆಯಲ್ಲಿ ಪ್ರಬಲವಾಗಿ ಕಾಣಿಸಿಕೊಂಡರೂ, ಇನ್ನೊಂದು TDP-43 ವ್ಯವಸ್ಥೆಯಲ್ಲಿ ಪರಿಣಾಮವಿಲ್ಲದಂತೆ ಕಾಣಿಸಬಹುದು. ಜೀನ್ ಎಷ್ಟು ಮುಖ್ಯವೋ, ವ್ಯವಸ್ಥೆಯೂ ಅಷ್ಟೇ ಮುಖ್ಯ.

ಹುಳು ಅಥವಾ ಮೀನಿನಲ್ಲಿನ ಸುಧಾರಣೆಯು ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಪ್ರಯೋಜನವನ್ನು ಏಕೆ ಸ್ಥಾಪಿಸಲಾರದು

ಪ್ರತಿಯೊಂದು ಮಾದರಿಯೂ ಬೇರೆ ಪ್ರಶ್ನೆಗೆ ಉತ್ತರಿಸುತ್ತಿದೆ ಎಂದು ಪರಿಗಣಿಸಿ.

ಮೊದಲನೆಯದಾಗಿ, ಜೀವಶಾಸ್ತ್ರ ಭಿನ್ನವಾಗಿದೆ. TDP-43 ಮತ್ತು FUS ನ್ಯೂಕ್ಲಿಯಿಕ್ ಆಮ್ಲಕ್ಕೆ ಬಂಧಿಸುವ ಪ್ರೋಟೀನ್‌ಗಳಾಗಿದ್ದು, ಈ ಸರಳ ವ್ಯವಸ್ಥೆಗಳಲ್ಲಿ ಸಾಮಾನ್ಯ ಆನುವಂಶಿಕ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಹೊಂದಿವೆ. ಆದರೆ SOD1 ವಿಷಕಾರಿತ್ವವು ಭಾಗಶಃ ವಿಭಿನ್ನವಾದ ನೇರ ಕ್ರಿಯಾವಿಧಾನಗಳ ಮೂಲಕ ಸಾಗುತ್ತದೆ. ಒಂದು ರೀತಿಯ ಪ್ರೋಟೀನ್ ವಿಷಕಾರಿತ್ವದ ಒತ್ತಡವನ್ನು ತಗ್ಗಿಸುವ ಔಷಧವು ಮತ್ತೊಂದನ್ನೂ ತಗ್ಗಿಸಬೇಕೆಂದಿಲ್ಲ. ಭ್ರೂಣ ಹಂತದಲ್ಲಿ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅತಿಯಾಗಿ ವ್ಯಕ್ತವಾಗುವುದರ ವಿರುದ್ಧ ಯಶಸ್ಸು ಕಂಡಿದೆ ಎಂದರೆ, ಉರಿಯೂತ, ಗ್ಲಿಯಾ ಕೋಶಗಳ ಭಾಗವಹಿಸುವಿಕೆ ಮತ್ತು ದೇಹವ್ಯಾಪಿ ಕುಸಿತದೊಂದಿಗೆ ವಯಸ್ಕರಲ್ಲಿ ನಿಧಾನವಾಗಿ ಸಾಗುವ ನರಕ್ಷಯದ ವಿರುದ್ಧವೂ ಯಶಸ್ಸು ಕಾಣುತ್ತದೆ ಎಂದು ಊಹಿಸಲಾಗದು.

ಎರಡನೆಯದಾಗಿ, ಔಷಧಕ್ಕೆ ಒಡ್ಡಿಕೊಳ್ಳುವಿಕೆ ಭಿನ್ನವಾಗಿದೆ. ಮೈಕ್ರೋಮೋಲಾರ್ ಸಾಂದ್ರತೆಯ ಔಷಧಯುಕ್ತ ಮಾಧ್ಯಮದಲ್ಲಿ ನಿರಂತರವಾಗಿ ಇರಿಸುವುದು, ಬಾಯಿಯ ಮೂಲಕ ಔಷಧ ನೀಡುವುದಕ್ಕೆ ಸಮಾನವಲ್ಲ. ಕರುಳಿನ ಹೀರಿಕೆ, ಮೊದಲ ಹಂತದ ಚಯಾಪಚಯ, ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಪ್ರೋಟೀನ್‌ಗಳಿಗೆ ಬಂಧನ, ಮಿದುಳಿಗೆ ಪ್ರವೇಶ ಮತ್ತು ಔಷಧದ ತೆರವು—ಇವೆಲ್ಲವೂ ನುಂಗಿದ ಔಷಧದ ಪ್ರಮಾಣ ಮತ್ತು ಬೆನ್ನುಹುರಿಯ ಚಲನ ನರಕೋಶದ ನಡುವೆ ಇರುತ್ತವೆ. ಎರಡೂ ಅಧ್ಯಯನಗಳಲ್ಲಿ ನರಮಂಡಲದಲ್ಲಿನ ಔಷಧದ ಮಟ್ಟಗಳನ್ನು ಅಳೆಯಲಿಲ್ಲ. ಹೀಗಾಗಿ ಯಾವುದೂ ತನ್ನ ಸಾಂದ್ರತೆಯನ್ನು ಇನ್ನೊಂದರ ಸಾಂದ್ರತೆಯೊಂದಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಲಾರದು.

ಮೂರನೆಯದಾಗಿ, ಸಮಯ ಭಿನ್ನವಾಗಿದೆ. ಹುಳು ಮತ್ತು ಮೀನುಗಳಲ್ಲಿನ ಪ್ರಯೋಜನಗಳು ರೋಗಸಂಬಂಧಿ ಬದಲಾವಣೆಗಳು ಸಂಗ್ರಹವಾಗುವ ಮುನ್ನ ನೀಡಿದ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯ ಮೇಲೆ ಬಹಳವಾಗಿ ಅವಲಂಬಿತವಾಗಿದ್ದವು. ಇಲಿ ಚಿಕಿತ್ಸೆಯೂ ಲಕ್ಷಣಗಳು ಕಾಣಿಸಿಕೊಳ್ಳುವ ಮುನ್ನವೇ ಪ್ರಾರಂಭವಾಯಿತು; ಇದು ಅಧ್ಯಯನದ ಒಂದು ಬಲವಾಗಿದೆ. ಆದರೆ ಮಾನವರಲ್ಲಿ ಚಿಕಿತ್ಸೆ ಬಹುತೇಕ ಯಾವಾಗಲೂ ಲಕ್ಷಣಗಳು ಕಾಣಿಸಿಕೊಂಡ ನಂತರವೇ ಪ್ರಾರಂಭವಾಗುತ್ತದೆ, ಅಂದರೆ ಇನ್ನೂ ತಡವಾಗಿ. ಎರಡು ದಿನಗಳ ಭ್ರೂಣ ಪರೀಕ್ಷೆಯಲ್ಲಿ ಕಂಡ ಮುನ್ನೆಚ್ಚರಿಕೆಯ ಪರಿಣಾಮದ ಸೂಚನೆಯು ಸಂಶೋಧನೆಗೆ ಆರಂಭಿಕ ಬಿಂದು, ಚಿಕಿತ್ಸಾ ಬಳಕೆಯ ಮಾದರಿಯಲ್ಲ.

ನಾಲ್ಕನೆಯದಾಗಿ, ಅಂತ್ಯಮಾಪನಗಳು ಭಿನ್ನವಾಗಿವೆ. 12 ದಿನಗಳಲ್ಲಿ ಪಾರ್ಶ್ವವಾಯು, ಆಲ್ಡಿಕಾರ್ಬ್ ಸಂವೇದನಾಶೀಲತೆ, ಮೈಕ್ರೋಮೀಟರ್‌ಗಳಲ್ಲಿ ಆಕ್ಸಾನ್ ಉದ್ದ ಮತ್ತು ಈಜಿದ ದೂರ ಇವೆಲ್ಲವೂ ನೇರವಾಗಿ ಅಳೆಯಬಹುದಾದ ಲಕ್ಷಣರೂಪಗಳು. ಸಸ್ತನಿಯಲ್ಲಿ ಲಕ್ಷಣಗಳ ಆರಂಭ ಮತ್ತು ಬದುಕುಳಿಯುವಿಕೆ ದೇಹದ ಪ್ರತಿಯೊಂದು ಸರಿದೂಗಿಸುವ ಹಾಗೂ ಸಂಕೀರ್ಣಗೊಳಿಸುವ ಪ್ರಕ್ರಿಯೆಯ ಒಟ್ಟಾರೆ ಪರಿಣಾಮವನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿರುತ್ತವೆ. ಔಷಧಗಳು ಬದುಕುಳಿಯುವಿಕೆಯನ್ನು ಬದಲಿಸದೆ ಈ ನೇರ ಸೂಚಕಗಳನ್ನು ಬದಲಿಸುವುದು ಸಾಮಾನ್ಯ. ಅದಕ್ಕಾಗಿಯೇ ಸಸ್ತನಿಗಳಲ್ಲಿ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ಘಟನೆ ಸಂಭವಿಸುವವರೆಗಿನ ಸಮಯವನ್ನು ಅಂತ್ಯಮಾಪನವಾಗಿ ಬಳಸಲಾಗುತ್ತದೆ.

ಮುಂದಿನ ಪ್ರಮುಖ ಸುದ್ದಿಯನ್ನು ಮೌಲ್ಯಮಾಪನ ಮಾಡಲು ಪರಿಶೀಲನಾ ಪಟ್ಟಿಯನ್ನು ಬಯಸುವ ಓದುಗರು, ಪೂರ್ವವೈದ್ಯಕೀಯ ಅಧ್ಯಯನಗಳನ್ನು ಹೇಗೆ ಓದಬೇಕು ಎಂಬ ಲೇಖನದಿಂದ ಅದನ್ನು ಪಡೆಯಬಹುದು: ಯಾವ ಪ್ರಭೇದ, ಯಾವ ಪರಿಚಯಿತ ಜೀನ್, ಔಷಧದ ಪ್ರಮಾಣ ಮತ್ತು ನೀಡುವ ಮಾರ್ಗ ಯಾವುದು, ಔಷಧದ ಮಟ್ಟಗಳನ್ನು ಅಳೆಯಲಾಗಿದೆಯೇ, ರೋಗಸಂಬಂಧಿ ಬದಲಾವಣೆಗಳಿಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ಚಿಕಿತ್ಸೆ ಯಾವಾಗ ಪ್ರಾರಂಭವಾಯಿತು, ಅಂತ್ಯಮಾಪನವು ಅಲ್ಪಾವಧಿಯ ಲಕ್ಷಣರೂಪವಾಗಿತ್ತೇ ಅಥವಾ ರೋಗದ ಪ್ರಗತಿಯಾಗಿತ್ತೇ, ಮತ್ತು ಎರಡನೇ ಪ್ರಯೋಗಾಲಯದಲ್ಲಿ ಪರಿಣಾಮ ಮರುಕಳಿಸಿತೇ ಎಂದು ಕೇಳಿ. ಈ ಆರಂಭಿಕ ಸೂಚನೆಗಳಲ್ಲಿ ಯಾವುದಾದರೂ ಮಾನವ ಚಿಕಿತ್ಸಾ ದತ್ತಾಂಶವಾಗಿ ಬೆಳೆದಿದೆಯೇ ಎಂಬುದನ್ನು ಪರಿಶೀಲಿಸಲು, ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಕುರಿತ ವಿಶಾಲವಾದ ಮಾನವ ಸಾಕ್ಷ್ಯಾಧಾರವನ್ನೇ ನೋಡಬೇಕು.

ರೋಗಿಗಳು ಮತ್ತು ಕುಟುಂಬಗಳಿಗೆ ಇದರ ಅರ್ಥವೇನು

ಈ ಲೇಖನಗಳಿಂದ ALS ಗಾಗಿ ಯಾವುದೇ ಸ್ಥಾಪಿತ ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಚಿಕಿತ್ಸಾ ವಿಧಾನ ರೂಪುಗೊಳ್ಳುವುದಿಲ್ಲ. ಸಕಾರಾತ್ಮಕ ಅಧ್ಯಯನವು TDP-43 ಮತ್ತು FUS ಜೀವಶಾಸ್ತ್ರದಲ್ಲಿನ ಆಕ್ಸಿಡೇಟಿವ್ ಮತ್ತು ಸಿನ್ಯಾಪ್ಸ್ ಸಂಬಂಧಿತ ಕ್ರಿಯಾವಿಧಾನಗಳ ಕುರಿತು ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಂಶೋಧನೆಯನ್ನು ಬೆಂಬಲಿಸುತ್ತದೆ. ಗಮನಾರ್ಹ ಪರಿಣಾಮ ತೋರಿಸದ ಅಧ್ಯಯನವು, ಈ ಮಟ್ಟದ ಔಷಧ ಒಡ್ಡುವಿಕೆಯೊಂದಿಗೆ SOD1 ಮಾದರಿಯ ರೋಗದಲ್ಲಿ ದೀರ್ಘಕಾಲ ಬಾಯಿಯ ಮೂಲಕ ಔಷಧ ನೀಡುವುದರಿಂದ ರೋಗದ ಪ್ರಗತಿಯಲ್ಲಿ ಬದಲಾವಣೆಯನ್ನು ನಿರೀಕ್ಷಿಸುವುದರ ವಿರುದ್ಧ ಸಾಕ್ಷ್ಯ ನೀಡುತ್ತದೆ. ಒಟ್ಟಾಗಿ ಇವು ಮಾದರಿಗಳ ನಡುವಿನ ಅಸಂಗತತೆಯನ್ನು ವಿವರಿಸುತ್ತವೆ, ಚಿಕಿತ್ಸೆಯನ್ನು ಶಿಫಾರಸು ಮಾಡುವುದಿಲ್ಲ.

ಪರಿಣಾಮಕಾರಿತ್ವದಂತೆ ಸುರಕ್ಷತೆಯನ್ನೂ ಅಷ್ಟೇ ಸಮತೋಲನದಿಂದ ಪರಿಗಣಿಸಬೇಕು. ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿನ ALS ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಮಾನವರಿಗೆ ಸುರಕ್ಷಿತವಾದ ಔಷಧ ಪ್ರಮಾಣದ ಬಗ್ಗೆ ಏನನ್ನೂ ಹೇಳುವುದಿಲ್ಲ. G6PD ಕೊರತೆಯಲ್ಲಿ ಹೀಮೋಲಿಸಿಸ್ ಉಂಟಾಗುವ ಅಪಾಯ ಮತ್ತು ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ಮೇಲೆ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುವ ಔಷಧಗಳೊಂದಿಗೆ ಸೇರಿಸಿದಾಗ ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ವಿಷಕಾರಿತ್ವದ ಅಪಾಯಗಳು ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿವೆ. G6PD ಕೊರತೆಯ ಶಂಕೆ, ಪ್ರಸ್ತುತ ಖಿನ್ನತೆ ನಿವಾರಕ ಔಷಧಗಳ ಬಳಕೆ ಮತ್ತು ಔಷಧಗಳಲ್ಲಿ ಯೋಜಿಸಿರುವ ಯಾವುದೇ ಬದಲಾವಣೆಯನ್ನು ವೈದ್ಯರೊಂದಿಗೆ ಚರ್ಚಿಸಬೇಕು. ಪ್ರಯೋಗಾಲಯದ ಫಲಿತಾಂಶಗಳ ಸುದ್ದಿಯನ್ನು ಆಧರಿಸಿ ಯಾರಾದರೂ ಕ್ರಮ ಕೈಗೊಳ್ಳುವ ಮುನ್ನ, ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಕುರಿತ ಸಾಮಾನ್ಯ ಸುರಕ್ಷತಾ ದತ್ತಾಂಶದ ಪರಿಶೀಲನೆಯೂ ಆ ಚರ್ಚೆಯ ಭಾಗವಾಗಿರಬೇಕು.

ಒಟ್ಟಾರೆ ಸಾರಾಂಶವನ್ನು ಒಂದೇ ವಾಕ್ಯದಲ್ಲಿ ಹೇಳಬಹುದು. TDP-43 ಮತ್ತು FUS ಹುಳುಗಳು ಹಾಗೂ ಲಾರ್ವಾ ಹಂತದ ಮೀನುಗಳ ಲಕ್ಷಣರೂಪಗಳಲ್ಲಿ ಆರಂಭಿಕ ಔಷಧ ಒಡ್ಡುವಿಕೆಯೊಂದಿಗೆ ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಪ್ರಬಲ ಸುಧಾರಣೆಯನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡಿತು; ಆದರೆ ದೀರ್ಘಕಾಲ ಬಾಯಿಯ ಮೂಲಕ ಔಷಧ ನೀಡಿದ SOD1 ಇಲಿ ಅಧ್ಯಯನದಲ್ಲಿ ಲಕ್ಷಣಗಳ ಆರಂಭ ಅಥವಾ ಬದುಕುಳಿಯುವಿಕೆಯಲ್ಲಿ ಬಹುತೇಕ ಯಾವುದೇ ಪ್ರಯೋಜನ ಕಂಡುಬರಲಿಲ್ಲ. ಆದ್ದರಿಂದ ಪ್ರಾಮಾಣಿಕ ವ್ಯಾಖ್ಯಾನವೆಂದರೆ, ಇದು ಮಾದರಿಯ ಮೇಲೆ ಅವಲಂಬಿತವಾದ ಸಾಕ್ಷ್ಯವಾಗಿದ್ದು ರೋಗಿಗಳಲ್ಲಿ ಬಳಕೆಯನ್ನು ಬೆಂಬಲಿಸುವುದಿಲ್ಲ.