რატომ არის მეთილენის ლურჯის კვლევების შენიღბვა რთული

ცამეტი მოხალისე გაუმჭვირვალე კაფსულას ყლაპავს, სკანერში წვება და მეხსიერების დავალებებს ასრულებს. ოთახში არავინ იცის, ვინ მიიღო პრეპარატი. კვლევის ანგარიშში დიზაინი ორმაგად ბრმად არის აღწერილი და იმ მომენტში ეს აღწერა ზუსტია. შემდეგ ყველა სახლში მიდის და თითოეულ მონაწილეს, რომელმაც მეთილენის ლურჯი მიიღო, ლურჯი შარდი გამოეყოფა. იყო თუ არა კვლევა ბრმა? გულწრფელი პასუხი ამ იარლიყზე უფრო ვიწროა: ზოგიერთი გაზომვის დროს ის ბრმა იყო, სხვა გაზომვების დროს კი — არა. სწორედ ეს განსხვავებაა მეთილენის ლურჯის კლინიკური კვლევების შენიღბვის მთავარი საკითხი.

მიღებისას განაწილების დამალვა შემდგომი დაკვირვების განმავლობაში შენიღბვას არ ნიშნავს

ბრმა მეთოდი, რომელსაც მეთოდოლოგები სულ უფრო ხშირად შენიღბვას უწოდებენ, ნიშნავს, რომ ადამიანებმა, რომლებსაც შედეგის მიკერძოება შეუძლიათ, არ იციან, ვის რომელი ჩარევა ერგო. მნიშვნელოვანია სამი ჯგუფი: მონაწილეები, მათთან ურთიერთობაში მყოფი პერსონალი და შედეგების შემფასებლები. რანდომიზაცია და გაუმჭვირვალე კაფსულა მიღების მომენტში განაწილებას მალავს. მკითხველთა უმეტესობა ამ საკითხზე ფიქრს სწორედ აქ წყვეტს და შეცდომაც ესაა.

ლურჯი საღებავი დროთა განმავლობაში ინფორმაციას ამჟღავნებს და თითოეული ასეთი მინიშნება სხვადასხვა ჯგუფამდე სხვადასხვა დროს აღწევს. კაფსულა გადაყლაპვისას ფერს მალავს. რამდენიმე საათის შემდეგ შარდი მას მონაწილეს უმხელს. მონიტორებმა შეიძლება პერსონალს ეს უფრო ადრეც გაუმჟღავნოს. ამიტომ მეთილენის ლურჯისა და პლაცებოს ნებისმიერი შედარებისას სწორი კითხვა ის კი არ არის, ზოგადად ბრმა იყო თუ არა კვლევა, არამედ — თითოეული გაზომვის მომენტთან მიმართებით ვინ რა იცოდა და როდის.

რა ამხელს განაწილებას

მინიშნებები ფიზიკურია, დოზაზეა დამოკიდებული და კარგად არის დოკუმენტირებული:

ლურჯი ან ლურჯ-მწვანე შარდი. დაბალი პერორალური დოზებისას ეს მთავარი მინიშნებაა. ის მიღებიდან რამდენიმე საათში ჩნდება და, ჩვეულებრივ, დაახლოებით ერთ დღეს ნარჩუნდება. სან-ანტონიოს ფუნქციური ვიზუალიზაციის კვლევაში ყველა მონაწილემ, რომელმაც მეთილენის ლურჯი მიიღო, აღნიშნა, რომ ვიზუალიზაციის ცენტრიდან წამოსვლის შემდეგ ლურჯი შარდი გამოყო, მაშინ როცა პლაცებოს ჯგუფში ფერის ცვლილება არავის აღუნიშნავს. შარდის ცვლილება სკანირების შემდეგ გამოვლინდა, რასაც მნიშვნელობა აქვს — ქვემოთ გაირკვევა, რატომ.

ლურჯი განავალი და ლურჯი ენა. ეს ნიშნები პერორალური მიღების შემდეგ ხანმოკლედ ჩნდება და ხილულია როგორც მონაწილეებისთვის, ისე მათთვის, ვინც მათ გასინჯავს.

კანისა და სკლერის შეფერვა. უფრო მაღალი ინტრავენური დოზებისას საღებავი შესამჩნევად ფერავს კანსა და თვალის თეთრ ნაწილებს. ეს მინიშნება პერსონალამდე ვიზიტის დროს აღწევს და არა მხოლოდ მონაწილემდე მოგვიანებით.

სენსორებზე ზემოქმედება. მეთილენის ლურჯი შთანთქავს სინათლეს, რომელსაც პულსოქსიმეტრები იყენებენ, ამიტომ ინფუზიის დროს ჟანგბადის სატურაციის მაჩვენებლები არასანდო ხდება. King's College-ის ტვინის სისხლის ნაკადის კვლევაში გუნდმა სწორედ ამ მიზეზით ვერ შეძლო ჟანგბადის სატურაციის მონიტორინგი, რაც ნიშნავს, რომ პაციენტთან მომუშავე პერსონალს ხელსაწყო მიანიშნებდა, რომ რაღაც განსხვავებული იყო.

ყურადღება მიაქციეთ ასიმეტრიას: ყველაფერი, რასაც საღებავი ამჟღავნებს, ერთ მიმართულებაზე მიუთითებს. ლურჯი შარდის მქონე მონაწილე იგებს, რომ პრეპარატი მიიღო. ჩვეულებრივი ფერის შარდის მქონე მონაწილე კი მხოლოდ იმას იგებს, რომ, სავარაუდოდ, მეთილენის ლურჯის ნაცვლად პლაცებო მიიღო — თუ თავად პლაცებო შარდის შესაფერად არ იყო შექმნილი, რასაც აქამდე გამოცდილი ვარიანტები ვერ ახერხებს.

რა სცადეს რეალურად კვლევებში

ვიზუალიზაციის კვლევების მეთოდების სექციები საუკეთესო მაგალითებია, რადგან გამოყენებულ საპასუხო ზომებს უჩვეულოდ დეტალურად აღწერს. მკითხველები, რომლებიც დაბალი დოზების შესახებ მტკიცებულებებს ადევნებენ თვალს, ამ კვლევებს მეხსიერების შესახებ ლიტერატურიდან იცნობენ.

სან-ანტონიოს ორ კვლევაში ჯანმრთელი ზრდასრულები რანდომიზებულად იღებდნენ პერორალურად USP ხარისხის მეთილენის ლურჯის 280 mg-ს (დაახლოებით 4 mg/kg) ან საკვები საღებავის, FD&C Blue No. 2-ის, პლაცებოს; ორივე მოთავსებული იყო გაუმჭვირვალე, დაუყოვნებელი გამოთავისუფლების კაფსულებში. შეფერილი პლაცებო მიღებისას კაფსულის შიგთავსს ჰგავდა, მაგრამ შარდს არ ფერავდა, ამიტომ იმიტაცია სწორედ იქ ვერ მუშაობდა, სადაც ეს მნიშვნელოვანი იყო. ამის გათვალისწინებით, ჟურნალ Radiology-ში გამოქვეყნებული კვლევის გუნდმა ქცევითი პროტოკოლი დაამატა: მონაწილეებს სთხოვეს, კაფსულის მიღებამდე მოეშარდათ და ვიზუალიზაციის სესიის დასრულებამდე აღარ მოეშარდათ, კონკრეტულად იმისთვის, რომ შარდის შეფერვას შენიღბვა არ დაერღვია. ცალკე კვლევითი ექთანი ინახავდა რანდომიზაციის კოდს თანმიმდევრულად მონიშნულ კონტეინერებში და კვლევაში სხვა მონაწილეობას არ იღებდა; მულტიმოდალური ვიზუალიზაციის ანგარიშის მიხედვით, მონაწილეებისთვის, ექთნებისა და შედეგების შემფასებლებისთვის შენიღბვა ანალიზის დასრულებამდე შენარჩუნდა. თანმხლებმა კავშირების კვლევამ იგივე დიზაინი გამოიყენა და იგივე შემდგომი მოვლენები აღწერა: ცენტრიდან წამოსვლის შემდეგ შარდის დროებითი შეფერვა მხოლოდ მეთილენის ლურჯის ჯგუფმა შენიშნა.

King's College-ის კვლევამ განსხვავებული და უფრო გულწრფელი გზა აირჩია. რვა ჯანმრთელმა მოხალისემ სხვადასხვა დღეს, რანდომიზებული თანმიმდევრობით, მიიღო გლუკოზის პლაცებო-ინფუზია და მეთილენის ლურჯის ორი ინტრავენური დოზა (0.5 და 1 mg/kg). დიზაინი აღწერილია როგორც ერთმაგად ბრმა და შიდაინდივიდუალური: მკვლევრებმა იცოდნენ, რა შეჰყავდათ, ხოლო თითოეული მონაწილის სხვადასხვა სესიის შედეგები ერთმანეთთან შედარებისთვის გამოიყენებოდა, როგორც ეს სისხლის ნაკადისა და მეტაბოლიზმის ნაშრომშია აღწერილი. ინტრავენური ლურჯი საღებავის შემთხვევაში არ ქმნიდნენ ილუზიას, რომ მონაწილეებისთვის შენიღბვა ვიზიტებს შორის შენარჩუნდებოდა.

ძველი ფსიქიატრიული ლიტერატურა მესამე სტრატეგიას აჩვენებს: დაბალი დოზის გამოყენებას აქტიურ კონტროლად. მანიაკურ-დეპრესიული ფსიქოზის დროს მეთილენის ლურჯის ორწლიან ჯვარედინ კვლევაში საკონტროლო პირობა იყო დღეში 15 mg, დაახლოებით დღეში 300 mg-თან შედარებით; ეს დეტალი მოხსენიებულია სისხლის ნაკადისა და მეტაბოლიზმის ნაშრომის განხილვის ნაწილში. ალცჰაიმერის დაავადების დროს მეთილენის ლურჯის წარმოებულზე ჩატარებულმა მოგვიანებითმა სამუშაომ გამოიყენა დაბალი დოზა, რომელიც თავდაპირველად კონტროლისთვის იყო განკუთვნილი, და აღმოაჩინა, რომ ის მკურნალობის მსგავსად მოქმედებდა. დაბალი დოზის კონტროლი ინერტულ კაფსულაზე ბევრად უკეთ იმეორებს გვერდით ეფექტებსა და ხილულ მინიშნებებს, მაგრამ მნიშვნელოვან დათმობას მოითხოვს: კვლევას მხოლოდ დოზებს შორის განსხვავების შეფასება შეუძლია და არა პრეპარატის ეფექტის შეფასება მის არმიღებასთან შედარებით.

შეფერილი პლაცებოს იდეის ყველაზე მკაფიო გამოცდა იყო PTSD-ის კვლევა, რომელშიც პერორალური მეთილენის ლურჯის 260 mg შეადარეს ინდიგოკარმინის პლაცებოს, გარეგნულად ერთნაირ კაფსულებში. მონაწილეებს წყლის დალევასაც კი ურჩევდნენ, რათა შეფერვა განზავებულიყო. მიუხედავად ამისა, შარდის ფერის ცვლილება მეთილენის ლურჯის ჯგუფის 95.6 პროცენტმა და პლაცებოს ჯგუფის 21.1 პროცენტმა აღნიშნა ტელჩისა და კოლეგების შიშის ჩაქრობის კვლევაში. კაფსულაში მოთავსებული საღებავი სამკურნალო ფორმას იმეორებს, მაგრამ მონაწილის გამოცდილებას — არა.

კვლევის მეთოდების შედარება: რისი შემჩნევა შეეძლო თითოეულ მხარეს

ეს ცხრილი სტატიის შეკუმშული ვერსიაა. თითოეული სტრიქონი ქრონოლოგიად წაიკითხეთ და არა შეფასებად.

ორი კანონზომიერება იკვეთება. პირველი: ამ სამი კვლევიდან არცერთს არ ჩაუტარებია შენიღბვის წარმატების ფორმალური შემოწმება, მაგალითად, მონაწილეებისთვის კვლევის დასრულებისას იმის კითხვა, თუ რომელ ჯგუფში იყვნენ მათი აზრით. ბრმა მეთოდის დეკლარირება პროცედურის აღწერაა; განაწილების გამოცნობის ტესტი კი შედეგის მტკიცებულებაა, და ეს მტკიცებულება არ არსებობს. ეს ხარვეზი ზოგადია და არა მხოლოდ ამ საღებავისთვის დამახასიათებელი: 191 პლაცებოთი კონტროლირებული კვლევის მიმოხილვამ აჩვენა, რომ მონაწილეებთან და მკვლევრებთან ან შემფასებლებთან შენიღბვის წარმატებას მხოლოდ დაახლოებით 2 პროცენტი აფასებდა, როგორც ამას ფერგიუსონი და კოლეგები აღწერენ. მეორე: პერორალურ კვლევებში მოვლენების დროითი თანმიმდევრობა ბრმა დიზაინის შესახებ განცხადების ნაწილს ამართლებს — მინიშნება სკანერის მონაცემების შეგროვების შემდეგ გამოჩნდა, ამიტომ ვიზუალიზაციის საბოლოო მაჩვენებლები გაზომეს მაშინ, როცა შენიღბვა, სავარაუდოდ, ჯერ კიდევ მოქმედებდა, მოგვიანებით შეფასებულ მაჩვენებლებზე კი ეს აღარ ვრცელდებოდა.

განაწილების გამოცნობის შემოწმება შესაძლებელია და მეთილენის ლურჯის ერთი კვლევა გვიჩვენებს, როგორ. დისკოგენური ტკივილის დროს დისკშიდა ინექციის კვლევაში პაციენტებს არ აძლევდნენ შესაყვანი ხსნარის დანახვის საშუალებას და შემდეგ ეკითხებოდნენ, მათი აზრით, რომელი მკურნალობა მიიღეს. კალევაარდის კვლევის ანგარიშში თითოეულ ჯგუფში დაახლოებით სამმა მეოთხედმა უპასუხა, რომ არ იცოდა, და ჯგუფებს შორის მნიშვნელოვანი განსხვავება არ ყოფილა. ეს თვისებრივად განსხვავდება მეთოდების სექციაში „ორმაგად ბრმას“ დაწერისგან. სწორედ ამ მიზნისთვის არსებობს ფორმალური ინდექსები, განსაკუთრებით ბანგის შენიღბვის ინდექსი, რომელიც ბანგმა და კოლეგებმა აღწერეს.

რატომ აქვთ მოლოდინებსა და შემფასებლებს განსხვავებული მნიშვნელობა

როგორც კი მონაწილე მიხვდება, რომელ ჯგუფშია, მოლოდინის ეფექტები ძირითადად სუბიექტურ საბოლოო მაჩვენებლებზე აისახება: ენერგიისა და განწყობის შეფასებებზე, სიმპტომების სკალებზე, ძალისხმევაზე დამოკიდებულ დავალებებზე. King's College-ის სუბიექტური შეფასებები ამ მოწყვლადობას აჩვენებს. მონაწილეები ენერგიას, განწყობასა და ტკივილს ყოველი ინფუზიის შემდეგ აფასებდნენ, იმ მომენტში, როცა საღებავის მიმღებს საკმარისი საფუძველი ჰქონდა, ეს სცოდნოდა. ნაშრომი აღწერს ენერგიის უფრო მაღალ შეფასებებს დაბალი დოზისას და ტკივილის შეფასებების ზრდას დოზის მატებასთან ერთად. ეს მაჩვენებლები შესაძლოა ფარმაკოლოგიურ მოქმედებას, მოლოდინს ან ორივეს ასახავდეს, დიზაინი კი მათ ერთმანეთისგან ვერ განასხვავებს.

ობიექტური საბოლოო მაჩვენებლები მოლოდინის გავლენას სხვაგვარად ეწინააღმდეგება. მონაწილე მხოლოდ სურვილით ვერ შეცვლის სკანერში დაფიქსირებულ სისხლის ჟანგბადით გაჯერების სურათს, რაც ერთ-ერთი მიზეზია იმისა, რომ ვიზუალიზაციის შედეგები არასრულყოფილი შენიღბვის შემთხვევაშიც დიდწილად ინარჩუნებს ღირებულებას. მაგრამ ობიექტურობა დაცულობას არ ნიშნავს. ანალიზის პროცესები მოიცავს უბნების შერჩევას, ზღვრების განსაზღვრასა და მოდელების არჩევას; ანალიტიკოსს, რომელმაც განაწილება იცის, შეუძლია ეს არჩევანი სასურველი შედეგისკენ მიმართოს. სან-ანტონიოს გუნდებმა ეს ხარვეზი ანალიზის ეტაპზეც შენიღბვის შენარჩუნებით აღმოფხვრეს. მათი მეთოდების სექციაში ამ ერთ წინადადებას უფრო დიდი წონა აქვს, ვიდრე რეზიუმეებში სიტყვებს „ორმაგად ბრმა“.

საღებავის მსგავსი ჩარევებისთვის სტანდარტული მეთოდები აქედან პირდაპირ გამომდინარეობს: შედეგების შემფასებლები გამოყავით პრეპარატის მიმცემებისგან, მონაწილეებთან ურთიერთობისთვის გამოიყენეთ სტანდარტიზებული ტექსტები, შესაძლებლობის ფარგლებში აირჩიეთ პირველადი საბოლოო მაჩვენებლები, რომლებიც მინიშნების გამოჩენამდე იზომება, და კვლევის დასრულებისას ჩაატარეთ განაწილების გამოცნობის კითხვარი შესაბამისი ინდექსით, ნაცვლად იმისა, რომ უბრალოდ განაცხადოთ, შენიღბვა შენარჩუნდაო. მეხსიერების კვლევების შედეგებს სწორედ ასეთი, თითოეული საბოლოო მაჩვენებლის ცალ-ცალკე შეფასება სჭირდება.

როგორ შეაფასოთ ბრმა დიზაინის შესახებ განცხადება ხუთ წუთში

ეს საკონტროლო სია მეთილენის ლურჯის ნებისმიერ კვლევას მიუსადაგეთ და პასუხები გამოიყენეთ თითოეული საბოლოო მაჩვენებლის ცალ-ცალკე შესაფასებლად და არა მთელი ნაშრომის მისაღებად ან უარსაყოფად:

1. კონკრეტულად რა იყო კონტროლი: ინერტული კაფსულა, შეფერილი პლაცებო თუ დაბალი დოზა? შეფერილი კაფსულა, რომელიც შარდს არ ფერავს, გარეგნულ მსგავსებას მხოლოდ მიღების მომენტში უზრუნველყოფს.
2. დამალული იყო თუ არა განაწილება მიღებისას: გაუმჭვირვალე კაფსულებით, შენიღბული ინფუზიებით, დამოუკიდებელი რანდომიზაციით?
3. აღიარეს თუ არა ავტორებმა საღებავის გამამჟღავნებელი ნიშნები და დაამატეს თუ არა მათ წინააღმდეგ რაიმე პროტოკოლი, მაგალითად, მოშარდვის დაგეგმილი დრო ან პერსონალის როლების გამიჯვნა?
4. ვისთვის იყო განაწილება უცნობი და როდემდე: მიღებამდე, შეფასებამდე, ანალიზამდე? შენიღბვა, რომელიც ანალიზამდე სრულდება, უფრო სუსტია, ვიდრე ის, რომელიც ანალიზის დროსაც ნარჩუნდება.
5. პირველადი საბოლოო მაჩვენებელი სუბიექტური იყო თუ ობიექტური და მინიშნების გამოჩენამდე გაზომეს თუ შემდეგ? სკანირებისას მიღებული მონაცემები და ვიზიტის შემდგომი შეფასებები ამ საზღვრის საპირისპირო მხარეებზეა.
6. შეამოწმა თუ არა ვინმემ, წარმატებული იყო თუ არა შენიღბვა: გამოცნობის სიხშირით, შენიღბვის ინდექსით ან სხვა რამით, რაც დიზაინის იარლიყს სცდება?

საღებავი მიუკერძოებელ კვლევებს შეუძლებელს არ ხდის. ის უბრალოდ ერთ სიტყვას — „ბრმა“ — არასაკმარის შემაჯამებელ აღწერად აქცევს. ორგანიზმში საღებავის ქცევა ინფორმაციის გამჟღავნებას გარდაუვალს ხდის, უსაფრთხოების პროფილის შესახებ ლიტერატურა კი ადასტურებს, რომ ეს მინიშნებები ჩვეულებრივი ფარმაკოლოგიური მოვლენებია და არა შემთხვევითობები. ამიტომ მეთოდების სექცია წაიკითხეთ როგორც ქრონოლოგია იმისა, თუ ვის რისი დანახვა შეეძლო და როდის. თუ გაზომვა ლურჯი შარდის გამოჩენამდე ჩატარდა, მას მეტად ენდეთ. თუ შემდეგ ჩატარდა, ნდობა შესაბამისად შეამცირეთ და მოითხოვეთ შედეგების განმეორებითი დადასტურება ისეთი საბოლოო მაჩვენებლებით, რომლებზეც საღებავი გავლენას ვერ მოახდენს.