მეთილენის ლურჯი ლაიმის დაავადებისთვის: ლაბორატორიული შედეგები და კლინიკური მტკიცებულებები

კულტურის ჭურჭელი პაციენტი არ არის. ეს განსხვავება ხსნის მეთილენის ლურჯისა და ლაიმის დაავადების შესახებ თითქმის ყველა მტკიცებას.

წარმოიდგინეთ, რომ ორი მკითხველი ერთსა და იმავე წინადადებას ხედავს: მკვლევრებმა პრეპარატების კომბინაციით ლაიმის ბაქტერიები „აღმოფხვრეს“. ერთი მკითხველი ამას ისე იგებს, რომ მინის ჭურჭელში ორი კვირის განმავლობაში ბაქტერიები არ გამოვლენილა. მეორე კი ფიქრობს, რომ დაღლილობის მქონე პაციენტები გამოჯანმრთელდნენ. ორივე წაკითხვა ბუნებრივად ჟღერს. თუმცა მხოლოდ პირველი შეესაბამება იმას, რაც ლაბორატორიულმა ექსპერიმენტმა გაზომა.

ეს სტატია ამ ორ ცნებას ერთმანეთისგან განასხვავებს. მასში განხილულია, როგორ იმოქმედა მეთილენის ლურჯმა Borrelia burgdorferi-ზე ლაბორატორიულ კულტურებში, რა მოხდა მისი გამოყენებისას პაციენტების რთულ სამკურნალო სქემებში და რატომ არ პასუხობს არცერთი შედეგი კითხვას, რამდენ ხანს უნდა მიიღოთ მეთილენის ლურჯი ლაიმის დაავადებისთვის.

ლაიმი ბაქტერიული დაავადებაა, ამიტომ პარაზიტებზე მიღებული მტკიცებულებები მასზე არ ვრცელდება

ლაიმის დაავადებას იწვევს Borrelia burgdorferi, სპირალის ფორმის ბაქტერია, რომელიც ტკიპებით გადაეცემა. სტანდარტული მკურნალობისას გამოიყენება ანტიბაქტერიული პრეპარატები, როგორიცაა დოქსიციკლინი, ამოქსიცილინი ან ცეფუროქსიმი, როგორც ეს აღწერილია IDSA-ს, AAN-ისა და ACR-ის ლაიმის დაავადების 2020 წლის გაიდლაინში.

ამ გამომწვევის ბაქტერიული ბუნება მნიშვნელოვანია, რადგან მეთილენის ლურჯს პარაზიტების წინააღმდეგ გამოყენების ცალკე ისტორია აქვს. მას მალარიის პარაზიტებზე იკვლევდნენ და ზოგჯერ განიხილავენ Babesia-ს წინააღმდეგაც — ტკიპებით გადამდები პარაზიტის, რომელიც შეიძლება ლაიმთან ერთად გვხვდებოდეს. პარაზიტის წინააღმდეგ მიღებული შედეგი არ ადასტურებს იმავე მექანიზმს Borrelia-ს წინააღმდეგ. ეს ორგანიზმები განსხვავდებიან აგებულებით, მეტაბოლიზმით, პრეპარატების სამიზნეებითა და სხეულის იმ ნაწილით, რომელსაც აინფიცირებენ. ჩვენი მიმოხილვა უჯრედებში მეთილენის ლურჯის მოქმედების შესახებ იმავე აზრს ზოგადად გამოხატავს: ჟანგვა-აღდგენითი აქტივობა ფართოა, მაგრამ ბიოლოგიური შედეგი მაინც დამოკიდებულია ორგანიზმსა და პირობებზე.

ამიტომ ერთმანეთისგან განასხვავეთ ორი კითხვა. პირველი: როგორ მოქმედებს მეთილენის ლურჯი Borrelia-ზე კონტროლირებად კულტურაში? მეორე: რა ხდება ლაიმის დაავადების მქონე ადამიანებში? სტატიის დანარჩენი ნაწილი ამ თანმიმდევრობას მიჰყვება.

პერსისტერი უჯრედები მდგომარეობაა და არა უფრო ძლიერი შტამი

ანტიბიოტიკები ხშირად სწრაფად კლავს Borrelia-ს უმეტესობას და ტოვებს მცირე, ტოლერანტულ პოპულაციას. როდესაც მკვლევრები გადარჩენილ უჯრედებს ხელახლა ზრდიდნენ, მათი შთამომავლობა, როგორც წესი, კვლავ მგრძნობიარე იყო. ეს სურათი მიუთითებს შექცევად ფიზიოლოგიურ მდგომარეობაზე და არა მემკვიდრეობით რეზისტენტობაზე. ამის ნათელი დემონსტრირება წარმოდგენილია შარმასა და მისი კოლეგების ნაშრომში ორფაზიანი განადგურებისა და პერსისტერი უჯრედების ხელახალი ზრდის შესახებ.

პრაქტიკაში ახალგაზრდა, ლოგარითმულ ფაზაში მყოფი კულტურები ძირითადად მოძრავ სპიროქეტებს შეიცავს და სტანდარტულ პრეპარატებზე უფრო ადვილად რეაგირებს. ხანდაზმული, სტაციონარულ ფაზაში მყოფი კულტურები შეიცავს მეტ მრგვალ სხეულსა და გაერთიანებულ მიკროკოლონიურ ფორმას და იმავე პრეპარატებს უკეთ იტანს. ეს სიტყვები ჭურჭელში არსებულ ფორმებსა და ზრდის პირობებს აღწერს. ისინი არ ამტკიცებს, რომ იგივე ფორმები ხსნის ლაიმის დაავადების მკურნალობის შემდეგ დარჩენილ სიმპტომებს.

გამოსადეგი წარმოდგენა მარტივია. აქტიური ზრდისას ხელმისაწვდომი ხდება ისეთი სამიზნეები, როგორიცაა უჯრედის კედლის სინთეზი. ნელი ან შეცვლილი ზრდა ამ სამიზნეებს ნაკლებად ხელმისაწვდომს ხდის. ნაერთი, რომელიც მეორე მდგომარეობის წინააღმდეგ მოქმედებს, პირველის წინააღმდეგ შეიძლება უმნიშვნელო იყოს, და პირიქითაც.

რა აღმოაჩინა სინამდვილეში 2015 წლის სკრინინგულმა კვლევამ

ამ თემაზე ყველაზე ხშირად ციტირებული წყაროა ფენგისა და მისი კოლეგების მიერ 2015 წელს ჩატარებული FDA-ს ბიბლიოთეკის სკრინინგი. მასში ნაერთებს ამოწმებდნენ Borrelia-ს შვიდდღიან, სტაციონარულ ფაზაში მყოფ კულტურებზე კიდევ შვიდი დღის განმავლობაში; თითოეული სკრინინგული ნაერთის კონცენტრაცია იყო 50 მიკრომოლარი.

მეთილენის ლურჯი საკმარისად აქტიური აღმოჩნდა ყურადღების მისაპყრობად, მაგრამ მას სტერილიზაციის ეფექტი არ ჰქონია. მიკროსკოპიის მიხედვით, მეთილენის ლურჯის ზემოქმედების შემდეგ უჯრედების დაახლოებით 40 პროცენტი სიცოცხლისუნარიანი რჩებოდა, მაშინ როცა დაუმუშავებელ საკონტროლო ჯგუფში ეს მაჩვენებელი იყო 93 პროცენტი, დოქსიციკლინის შემდეგ — 75 პროცენტი, ამოქსიცილინის შემდეგ — 76 პროცენტი, ცეფუროქსიმის შემდეგ — 49 პროცენტი, ხოლო შედარებისთვის გამოყენებული დაპტომიცინის შემდეგ — 35 პროცენტი. მეთილენის ლურჯისთვის მიკროპლანშეტის წამკითხველით მიღებული შედეგის გამოყენება ვერ მოხერხდა, რადგან მისი ინტენსიური ფერი ხელს უშლიდა ფლუორესცენტულ ანალიზს; ამიტომ დასკვნა უშუალო მიკროსკოპიას დაეყრდნო.

ეს სკრინინგით გამოვლენილი აქტივობის ნიშანია და არა აღმოფხვრა. არ დადასტურებულა, რომ მეთილენის ლურჯით დამუშავებული კულტურები პრეპარატის გარეშე ხანგრძლივი სუბკულტივირებისას სტერილური რჩებოდა. ავტორებმა შემდგომი კომბინაციური და ცხოველებზე კვლევების საჭიროებაზე მიუთითეს, რაც ბიბლიოთეკის სკრინინგის შედეგების სწორი ინტერპრეტაციაა.

რატომ არის ადვილი კომბინაციების შედეგების არასწორად გაგება

იმავე მტკიცებას ხშირად ურევენ 2015 წლის სხვა, მონათესავე კვლევას. ფენგის, აუვერტერისა და ჟანგის ნაშრომში სტაციონარულ ფაზაში მყოფი Borrelia-ს წინააღმდეგ პრეპარატების კომბინაციების შესახებ ყველაზე ძლიერი ლაბორატორიული შედეგი მიღებული იყო დაპტომიცინის, დოქსიციკლინისა და ცეფოპერაზონის კომბინაციით; თითოეული გამოიყენებოდა 10 მიკროგრამი მილილიტრზე კონცენტრაციით შვიდი დღის განმავლობაში. დამუშავების შემდეგ პრეპარატებს ახალ საკვებ არეში აზავებდნენ და კულტურებს ხელახალი ზრდის გამოსავლენად აკვირდებოდნენ.

სუბკულტივირების 15 დღის შემდეგ მხოლოდ ამ სამმაგი კომბინაციის შემთხვევაში არ გამოვლენილა ორგანიზმები. მიკროსკოპიის მითითებული აღმოჩენის ზღვარი 100,000 ორგანიზმზე ნაკლები იყო, ამიტომ „აღმოფხვრა“ ნიშნავდა, რომ ამ პროტოკოლის პირობებში მიკროსკოპიულად შესამჩნევი ხელახალი ზრდა არ გამოვლენილა. ეს არ ნიშნავდა ერთ ორგანიზმამდეც კი დადასტურებულ სტერილობას, ცხოველის ქსოვილებში შეღწევას ან ადამიანის განკურნებას. თავად ნაშრომი აფრთხილებდა მკურნალობაზე პირდაპირი ექსტრაპოლაციის წინააღმდეგ.

მეთილენის ლურჯის კომბინაციების შესახებ მოგვიანებით მიღებული მონაცემები მტკიცებულების სხვა, უფრო სუსტ დონეს ეკუთვნოდა. მეგან ვაიტნერის 2016 წლის ჯონს ჰოპკინსის უნივერსიტეტის სამაგისტრო ნაშრომში მეთილენის ლურჯი შემოწმდა 4 მიკროგრამი მილილიტრზე კონცენტრაციით, რომელიც შერჩეული იყო პლაზმაში მიღწევადი ექსპოზიციის გათვალისწინებით, ისეთ თანმხლებ პრეპარატებთან ერთად, როგორიცაა ცეფუროქსიმი, დოქსიციკლინი, აზითრომიცინი, რიფაბუტინი, რიფაქსიმინი, ნიტროფურანტოინი და პირიმეთამინი. კულტურებზე ზემოქმედება შვიდ დღეს გაგრძელდა, შემდეგ კი ისინი შეღებვითა და მიკროსკოპიით შეფასდა. აქტიურად ჩაითვალა კომბინაციები, რომელთა ნორმალიზებული ნარჩენი სიცოცხლისუნარიანობა 0.90-ზე ნაკლები იყო. მაგალითად, მეთილენის ლურჯისა და აზითრომიცინის კომბინაციამ მიაღწია 0.88-ს; ცეფუროქსიმის დამატებისას მაჩვენებელი გაუმჯობესდა 0.64-მდე, ხოლო რამდენიმე სხვა სამმაგი კომბინაციისთვის დაახლოებით 0.69-დან 0.82-მდე იყო.

ეს შეღებვის სიგნალის შემცირებაა და არა კულტურის სტერილიზაცია. ნაშრომში არ დადასტურებულა მეთილენის ლურჯის კომბინაციებისთვის კულტურის ხანგრძლივი უარყოფითი შედეგი, რომელიც დაპტომიცინის სამმაგი კომბინაციის შედეგს შეედრებოდა. ამასთან, ეს სამაგისტრო ნაშრომია და არა რეცენზირებული ჟურნალის სტატია. მას შეუძლია ჰიპოთეზების წარმოშობა, მაგრამ ვერ ექნება ისეთივე წონა, როგორიც კონტროლირებად კლინიკურ მტკიცებულებებს.

სწორედ ამიტომ ამ ნაშრომებიდან პირდაპირ ვერ მივიღებთ „ლაიმისთვის მეთილენის ლურჯის პროტოკოლს“. ლაბორატორიული ექსპოზიცია, რომლის დროსაც ორგანიზმები შვიდი დღის განმავლობაში უწყვეტად იმყოფებიან პრეპარატიან გარემოში, არ განსაზღვრავს ადამიანისთვის დოზას, შეყვანის გზას, ხანგრძლივობას, ქსოვილში კონცენტრაციას ან მისაღებ ტოქსიკურობას. ის ასევე არ ამოწმებს მხოლოდ მეთილენის ლურჯს იმ კლინიკურ საბოლოო მაჩვენებლებზე, რომლებიც პაციენტებისთვის მნიშვნელოვანია, როგორიცაა ტკივილი, დაღლილობა, სახსრების შეშუპება, ნევროლოგიური ნიშნები ან რეციდივი. მტკიცებულებების ამ დონეების გასარჩევად იხილეთ ჩვენი გზამკვლევი მეთილენის ლურჯის კვლევებთან დაკავშირებული მტკიცებების შეფასების შესახებ.

ჭურჭლიდან პაციენტებამდე: გამოტოვებული კლინიკური ეტაპი

ამ სტატიის დაწერის დროისთვის არ არსებობს რანდომიზებული ან კონტროლირებადი პროსპექტული კვლევა, რომელიც აჩვენებს, რომ მეთილენის ლურჯი ლაიმის დაავადებას მკურნალობს. ადამიანებზე არსებული მონაცემები უკონტროლო აღწერებია, რომლებშიც მეთილენის ლურჯი მრავალპრეპარატიანი სქემის ერთ-ერთი ნაწილი იყო.

ყველაზე ნათელი მაგალითია ჰოროვიცის, ფალონისა და მათი კოლეგების რეტროსპექტული ნაშრომები დაპსონის კომბინაციური თერაპიის შესახებ, მათ შორის 2023 წლის ანგარიში 25 პაციენტზე, რომლებსაც მანამდე მრავალჯერ ჩაუტარდათ მკურნალობა. ანგარიშის მიხედვით, 25-დან რვა პაციენტს ლაიმის აქტიური სიმპტომები სულ მცირე სამი თვის განმავლობაში აღარ ჰქონდა. თუმცა პაციენტები ასევე იღებდნენ დაპსონს, ტეტრაციკლინებს, რიფამპინს ან რიფაბუტინს, მაკროლიდებს და ზოგჯერ დამატებით პრეპარატებსაც. არ არსებობდა მხოლოდ მეთილენის ლურჯის ჯგუფი და არც რანდომიზებული საკონტროლო ჯგუფი. მოგვიანებით გამოქვეყნებულ მცირე შემთხვევათა აღწერებსაც იგივე სტრუქტურა აქვს.

ასეთ დიზაინს შეუძლია შედეგების აღწერა, მაგრამ ვერ მიაწერს მათ მეთილენის ლურჯს. გაუმჯობესება შეიძლება ასახავდეს სხვა პრეპარატის ან კომბინაციის მოქმედებას, დაავადების ბუნებრივ მიმდინარეობას, პლაცებოს ეფექტებს, უფრო მჭიდრო მონიტორინგს ან ისეთი პაციენტების შერჩევას, რომელთა მდგომარეობაც სავარაუდოდ გაუმჯობესდებოდა. ცხრილი ამ ხარვეზს ნათლად აჩვენებს.

ამრიგად, სურათი ასეთია: სკრინინგი, შემდეგ სამაგისტრო ნაშრომში შესწავლილი კომბინაციები და უკონტროლო მრავალპრეპარატიანი მკურნალობის აღწერები. ეს თანმიმდევრობა უფრო სუსტი მტკიცებულებაა, ვიდრე კლინიკურ კვლევაში დადასტურებული სამკურნალო ეფექტი.

მიღების ხანგრძლივობის შესახებ მტკიცებულებებზე დაფუძნებული პასუხი არ არსებობს

საძიებო ინტერესი კითხვით „რამდენ ხანს უნდა მივიღოთ მეთილენის ლურჯი ლაიმისთვის“ გასაგებია. ხანგრძლივი სიმპტომები მოქმედებისკენ უბიძგებს ადამიანს. მაგრამ ხანგრძლივობის განსაზღვრა გულისხმობს უკვე დადგენილ ეფექტიან დოზას, ლაიმისთვის კი ასეთი დოზა არცერთ კვლევას არ დაუდგენია.

მეთილენის ლურჯი სისტემური პრეპარატია რეალური შეზღუდვებით. შეძენილი მეტჰემოგლობინემიისთვის აშშ-ში მოქმედი რეცეპტული პრეპარატის ინსტრუქცია აღწერს 1 mg-ს ყოველ kg-ზე ინტრავენურად 5-დან 30 წუთამდე დროის განმავლობაში — ეს სხვა დაავადება, შეყვანის გზა და მიზანია და ლაიმის დოზად ვერ გადაკეთდება. ინსტრუქცია შეიცავს ჩარჩოში გამოყოფილ გაფრთხილებას სეროტონინის სინდრომის შესახებ, როდესაც მეთილენის ლურჯი სეროტონინერგულ პრეპარატებთან, განსაკუთრებით SSRIs, SNRIs და MAO ინჰიბიტორებთან ერთად გამოიყენება; ასევე უკუნაჩვენებია მისი გამოყენება G6PD-ის დეფიციტის დროს, ჰემოლიზური ანემიის რისკის გამო. ნებისმიერს, ვინც მის გამოყენებას განიხილავს, სჭირდება ექიმის მიერ მედიკამენტების, G6PD-ის სტატუსის, ორსულობის, თირკმლის ფუნქციისა და წამალთაშორისი ურთიერთქმედებების შეფასება. ჩვენი უსაფრთხოებისა და მოპყრობის მოკლე მიმოხილვა განმარტავს, რატომ არის მნიშვნელოვანი სისუფთავე და სამედიცინო ზედამხედველობა ნებისმიერ სისტემურ გამოყენებამდე.

თუ ლაიმის რეკომენდებული მკურნალობის შემდეგ სიმპტომები გრძელდება, მაგრამ არ არსებობს ხელახალი ინფექციის ან მკურნალობის წარუმატებლობის ობიექტური მტკიცებულება, IDSA-ს გაიდლაინი დამატებითი ანტიმიკრობული თერაპიის წინააღმდეგ იძლევა რეკომენდაციას და აღნიშნავს, რომ არცერთი კლინიკური მტკიცებულება არ უჭერს მხარს კონკრეტულად პერსისტერ უჯრედებზე ან მორფოლოგიურ ვარიანტებზე მიმართული სქემების გამოყენებას. ეს არ უარყოფს ჭურჭელში ტოლერანტული უჯრედების არსებობას. ეს ნიშნავს, რომ კლინიკურ გამოყენებასთან დამაკავშირებელი ხიდი ჯერ არ აშენებულა.

შემდეგი მტკიცების შეფასების პრაქტიკული გზა სამი კითხვის დასმაა. შედეგი მიღებულია თხევად საკვებ არეში არსებულ კულტურაში, ცხოველში თუ პაციენტებში? მეთილენის ლურჯი ცალკე შემოწმდა თუ მხოლოდ მრავალპრეპარატიანი ნარევის შემადგენლობაში? საბოლოო მაჩვენებელი ჭურჭელში ხელახალ ზრდას ზომავდა თუ ადამიანების გამოჯანმრთელებას? თუ პასუხებია ჭურჭელი, ნარევი და ხელახალი ზრდა, მაშინ კვლევა ჰიპოთეზების წარმოსაქმნელად გამოდგება. ის პროტოკოლი არ არის.