მეთილენის ლურჯის ანტიმიკრობული და სოკოს საწინააღმდეგო კვლევები: სინათლე და სიბნელე

ორი მკითხველი ხედავს ფრაზას „მეთილენის ლურჯის ანტიმიკრობული მოქმედება“ და სხვადასხვა რამეს წარმოიდგენს. ერთი წარმოიდგენს ლურჯ სითხეს, რომელიც მიკრობებს შეხებისთანავე წამლავს. მეორე კი — პროცედურას, რომლის დროსაც საღებავი და წითელი სინათლე მათ ანადგურებს. ორივე წარმოდგენაში არის სიმართლის ნაწილი. თუმცა არცერთი იძლევა სრულ სურათს, ხოლო მათი ერთმანეთში არევა ინტერნეტში გავრცელებული მტკიცებების უმეტესობის შეცდომის წყაროა.

ამ მიმოხილვის თემა სწორედ ეს განსხვავებაა. საკმარისი კონცენტრაციისას მეთილენის ლურჯს სიბნელეში ზომიერი ტოქსიკურობა ახასიათებს. წითელი სინათლის ზემოქმედებით ის ფოტოსენსიბილიზატორი ხდება: შთანთქავს ფოტონს, გადადის რეაქტიულ ტრიპლეტურ მდგომარეობაში და იწვევს ჟანგვით ქიმიურ რეაქციებს, რომლებიც ერთდროულად მრავალ სამიზნეს აზიანებს. სინათლით გააქტიურების ამ რეჟიმს თავისი სახელი — ანტიმიკრობული ფოტოდინამიკური თერაპია — და საკუთარი პირობები აქვს. მას მხოლოდ კონცენტრაცია არ განსაზღვრავს. შედეგს ტალღის სიგრძე, სინათლის დოზა, ინკუბაცია, ჟანგბადი და ორგანიზმი განაპირობებს.

განადგურების ორი კონცეფცია

ჯერ სიბნელეში მოქმედების კონცეფცია განვიხილოთ. მეთილენის ლურჯი დადებითად დამუხტული ფენოთიაზინიუმის საღებავია. ის უკავშირდება მიკრობების გარსებს, სხვადასხვა ხარისხით აღწევს უჯრედებში და მონაწილეობს ჟანგვა-აღდგენით და შეკავშირების ქიმიურ პროცესებში. ფოტონები ამ პროცესში არ მონაწილეობს. მიკრობების განადგურება ხდება, მაგრამ მხოლოდ ისეთ კონცენტრაციებზე, რომლებიც ორგანიზმის მიხედვით მნიშვნელოვნად განსხვავდება, და მექანიზმი ერთ კონკრეტულ სამიზნეზე არ არის მიმართული.

ფოტოდინამიკური კონცეფცია ამ ყველაფერს სინათლეს ამატებს. დაახლოებით 630-დან 680 nm-მდე დიაპაზონის წითელი ფოტონები საღებავის შთანთქმის ზოლს ემთხვევა; მონომერის პიკი დაახლოებით 664 nm-ზეა. შთანთქმა საღებავს ხანმოკლე სინგლეტურ მდგომარეობაში გადაიყვანს, შემდეგ კი — უფრო ხანგრძლივ ტრიპლეტურ მდგომარეობაში. აქედან რეაქციების ორი ჯგუფი ვითარდება. Type I ქიმიაში ტრიპლეტური მდგომარეობა სუბსტრატს ელექტრონს გადასცემს და იწყებს რადიკალურ გზებს, რომლებიც სუპეროქსიდსა და ჰიდროქსილურ ნაწილაკებს მოიცავს. Type II ქიმიაში ის ენერგიას უშუალოდ ძირითად მდგომარეობაში მყოფ ჟანგბადს გადასცემს და სინგლეტურ ჟანგბადს წარმოქმნის. ორივე პროცესი შეიძლება ერთდროულად მიმდინარეობდეს, ამიტომ საღებავის მხოლოდ სინგლეტური ჟანგბადის წარმომქმნელ აგენტად მიჩნევა ზედმეტი გამარტივებაა. ფენოთიაზინიუმის ფოტოსენსიბილიზატორების სტრუქტურასა და აქტივობას შორის კავშირის მიმოხილვა ამას პირდაპირ აჩვენებს: მონათესავე საღებავებში ბაქტერიული ფოტოტოქსიკურობა მხოლოდ სინგლეტური ჟანგბადის გამოსავლიანობას არ მიჰყვებოდა, რადგან ათვისებას, ლოკალიზაციასა და არააქტიურ ლეიკოფორმამდე აღდგენას ისეთივე მნიშვნელობა ჰქონდა, როგორიც ფოტოფიზიკას. ტალღის სიგრძის წესის საფუძვლად არსებული ფოტოქიმია ახსნილია საღებავისა და წითელი სინათლის შესახებ თანმხლებ მიმოხილვაში.

სინგლეტური ჟანგბადი ერთ სასარგებლო თვისებაში მთავარ როლს ასრულებს. ის ერთდროულად მრავალ ბიომოლეკულასთან რეაგირებს, ამიტომ ზემოქმედება მრავალფაქტორულია და არა ერთი ფერმენტის ან დამაკავშირებელი ცილის წინააღმდეგ მიმართული. ფოტოდინამიკური ანტიმიკრობული ქიმიოთერაპიის ფუძემდებლურმა აღწერამ სწორედ ამით ახსნა, რატომ აქვს ჩვეულებრივი რეზისტენტობის პროფილებს მცირე მნიშვნელობა: პენიცილინის დამაკავშირებელი დამატებითი ცილა ან მუტირებული ტოპოიზომერაზა რეაქტიული ჟანგბადის მოზღვავებას ვერ ბლოკავს. ეს ლოგიკა დადასტურდა მეთიცილინისადმი რეზისტენტულ Staphylococcus aureus-სა და ვანკომიცინისადმი რეზისტენტულ ენტეროკოკებზე ჩატარებულ ტესტებში, როგორც ქვემოთ მოცემული მატრიცა აჩვენებს. ეს არ ნიშნავს, რომ რეზისტენტობა შეუძლებელია — მხოლოდ იმას, რომ ის სხვაგვარად მოქმედებს. ეფლუქსის ტუმბოებსა და ანტიოქსიდანტურ თავდაცვით მექანიზმებს დოზის შეცვლა კვლავ შეუძლია, განსაკუთრებით სოკოებში.

ორგანიზმებისა და კვლევის მოდელების მატრიცა

ეს ცხრილი სტატიის მთავარი ნაწილია. თითოეული მნიშვნელობა კონკრეტულ პროტოკოლს ეკუთვნის: იგივე საღებავი, მაგრამ სინათლის სხვა დოზა ან განსხვავებული ინკუბაცია — სხვა რიცხვს იძლევა. MBC, MLC და MIC ურთიერთჩანაცვლებად მაჩვენებლებად არ აღიქვათ. MBC და MLC აქ ნიშნავს, რომ გადათესვისას გადარჩენილი ორგანიზმები აღარ ვლინდება, ხოლო MIC ზრდის დათრგუნვას ნიშნავს. თითოეულ ჩანაწერს სინათლის პირობები ახლავს.

ორგანიზმი და მოდელი	შედეგი სიბნელეში	შედეგი სინათლეზე	პირობები
S. aureus NCTC 6571, პლანქტონური სუსპენზია	MBC 5 uM	MBC 5 uM	მიმოხილვის ცხრილი, თეთრი სინათლე 12 J per cm2
S. aureus NCTC 6571, პლანქტონური სუსპენზია	MLC 2.5 uM	MLC 1 uM	1997 წლის პირველადი კვლევის პროტოკოლი, 1.7 mW per cm2 1 საათის განმავლობაში, დაახლოებით 6.3 J per cm2, ინოკულუმი დაახლოებით 10^6 CFU per mL, აღწერილია ფენოთიაზინიუმის ფოტობაქტერიციდული მოქმედების თავდაპირველ კვლევაში
MRSA EMRSA-15, პლანქტონური	MBC 80 uM	MBC 20 uM	მიმოხილვის ცხრილი, დაახლოებით 12 J per cm2, მგრძნობელობის ოთხჯერ ზრდა
MRSA EMRSA-16, პლანქტონური	MBC 40 uM	MBC 10 uM	იგივე პროტოკოლი, რაც ზემოთ
E. coli NCTC 9001, პლანქტონური	MBC 500 uM	MBC 100 uM	იგივე პროტოკოლი, მგრძნობელობის ხუთჯერ ზრდა
P. aeruginosa NCTC 10622, პლანქტონური	MBC 500 uM	MBC 25 uM	იგივე პროტოკოლი, მგრძნობელობის ოცჯერ ზრდა
E. faecalis NCTC 775, პლანქტონური	MLC 100 uM	MLC 100 uM	1997 წლის პროტოკოლი 6.3 J per cm2-ზე, ამ შტამისა და დოზისთვის გაუმჯობესების გარეშე
ვანკომიცინისადმი რეზისტენტული E. faecium, პლანქტონური	MBC 400 uM	MBC 400 uM	მიმოხილვის ცხრილი, საწყისი საღებავით გაუმჯობესება არ ყოფილა, თუმცა უფრო ჰიდროფობურმა მეთილირებულმა წარმოებულებმა შედეგი გააუმჯობესა, ვანკომიცინისადმი რეზისტენტული ენტეროკოკის კვლევის მიხედვით
Candida albicans, პლანქტონური	MIC 12.79 ug per mL-ზე მეტი	MIC 12.79, 6.39 და 1.59 ug per mL, შესაბამისად 5, 10 და 15 J per cm2-ზე	30-წუთიანი წინასწარი ინკუბაცია სიბნელეში, წითელი LED 600-დან 650 nm-მდე, პიკით 635 nm-ზე, მეთილენის ლურჯის სოკოს საწინააღმდეგო ფოტოდინამიკური მოქმედების დოზა–პასუხის კვლევის მიხედვით
C. albicans YEM14 ეფლუქსის ტუმბოების ჭარბი ექსპრესიის მქონე ვარიანტთან შედარებით, განადგურება CFU-ით	არ გამოიყენება	საწყისი შტამის დაახლოებით 5 log-ით განადგურება, CDR1/CDR2-ის ჭარბი ექსპრესიის მქონე ვარიანტის თითქმის ნულოვანი განადგურება	100 uM საღებავი, 30-წუთიანი ინკუბაცია, 660 nm და 60 J per cm2, მეთილენის ლურჯით ფოტოგანადგურებაზე ეფლუქსის ტუმბოების გავლენის კვლევის მიხედვით
Trichophyton rubrum-ის ჰიფები სპორებთან შედარებით	არ გამოიყენება	ჰიფების MIC დაახლოებით 6.3 ug per mL, სპორების — დაახლოებით 2.0 ug per mL; CFU-ის სრული ბლოკირებისთვის ჰიფებს სჭირდებოდა 5 ug per mL და 100 J per cm2, სპორებს კი — 1.25 ug per mL და 40 J per cm2	635 nm ფოტოდინამიკური პროტოკოლი, დერმატოფიტის განვითარების სტადიების მგრძნობელობის კვლევის მიხედვით
33 სახეობის მომწიფებული ღრძილქვეშა ბიოფილმი, Calgary მოწყობილობა, დღე 6	მხოლოდ MB-ით საერთო რაოდენობის 80 პროცენტზე მეტი შემცირება	MB-სა და 660 nm LED-ის კომბინაციით მეტაბოლური აქტივობის დაახლოებით 55 პროცენტით შემცირება, მიკრობული საზოგადოების ფართო რესტრუქტურიზაციის გარეშე	0.01 პროცენტი საღებავი (100 ug per mL), 660 nm დაახლოებით 330 mW per cm2-ზე 5 წუთის განმავლობაში, ანაერობული ზრდა, პირის ღრუს მრავალსახეობრივი ბიოფილმის in vitro კვლევის მიხედვით

სამი კანონზომიერება გამოიკვეთება. პირველი: გრამდადებითი სტაფილოკოკები დაბალ მიკრომოლარულ კონცენტრაციებზე იღუპება, ხოლო გრამუარყოფით ჩხირებს სიბნელეში დაახლოებით ასჯერ მეტი საღებავი სჭირდება, რადგან გრამუარყოფითი ბაქტერიების გარე მემბრანა შეღწევას ზღუდავს. სინათლე ამ განსხვავებას ამცირებს, მაგრამ არ აქრობს. მეორე: მეთილენის ლურჯის სოკოს საწინააღმდეგო მოქმედება რეალურია, თუმცა პირობებზეა დამოკიდებული — სინათლის დოზის ზრდასთან ერთად Candida-ს განადგურება მკვეთრად უმჯობესდება, ხოლო ფენოტიპის ერთმა ცვლილებამ, მაგალითად ეფლუქსის ტუმბოების ჭარბმა ექსპრესიამ, შეიძლება იმავე დოზაზე 5 log-ით განადგურება გააქროს. მესამე: მომწიფებული ბიოფილმი სუსპენზიებისგან განსხვავებულად იქცევა, რაც პირის ღრუს ბიოფილმის სტრიქონს ცალკე კონტექსტში აყენებს.

ბაქტერიები: სად ეხმარება სინათლე ყველაზე მეტად და სად — არა

სტაფილოკოკები მგრძნობიარე მაგალითია. სინათლის გამოყენებისას ეპიდემიური MRSA-სთვის მიმოხილვის ცხრილში მოცემული მნიშვნელობებიც კი ვანკომიცინის შესადარებელ მაჩვენებელს უტოლდება ან მასზე დაბალია. დიმეთილირებულმა წარმოებულებმა კიდევ უკეთესი შედეგი აჩვენა, რადგან მეთილაციამ გაზარდა ლიპოფილურობა და სინგლეტური ჟანგბადის გამოსავლიანობა, ამავდროულად კი ლეიკოფორმამდე აღდგენას შეეწინააღმდეგა. ეს ქიმიური დეტალი მნიშვნელოვანია: ის აჩვენებს, რომ განადგურება მიწოდებისა და ფოტოფიზიკის ერთობლივი შედეგია და არა მხოლოდ ფოტოფიზიკის.

გრამუარყოფითი ორგანიზმები მიწოდების მხარეს წარმოაჩენს. Pseudomonas-ს სიბნელეში 500 uM სჭირდებოდა, სინათლით კი — 25 uM, რაც ოცჯერ გაუმჯობესებას ნიშნავს, თუმცა განათებისას მიღებული მნიშვნელობა მაინც გაცილებით მაღალია, ვიდრე სტაფილოკოკების დიაპაზონი. კათიონური მუხტი საღებავს გარე მემბრანასთან მიახლოებაში ეხმარება, მაგრამ შეღწევა კვლავ შემზღუდველი ფაქტორია. ფორმულაციები, ინკუბაციის დრო და წარმოებულის არჩევანი ამ მაჩვენებლებს უფრო მეტად ცვლის, ვიდრე იმავე საღებავის უფრო მაღალი დოზით განმეორებით გამოყენება.

ენტეროკოკები სიფრთხილის აუცილებლობას აჩვენებს. ძველი პროტოკოლების პირობებში E. faecalis-ს სინათლემ საერთოდ არ მისცა უპირატესობა, ხოლო ვანკომიცინისადმი რეზისტენტულ E. faecium-ს მეტი სინათლის ნაცვლად სხვა მოლეკულა დასჭირდა. ვინც მეთილენის ლურჯის ერთ MBC-ს ზოგად ანტიბაქტერიულ მუდმივად მოიხსენიებს, ლიტერატურას არასწორად კითხულობს. ასეთი მუდმივა არ არსებობს. არსებობს მხოლოდ შტამის, გარემოს, ინოკულუმის, ინკუბაციის, ტალღის სიგრძისა და ფლუენსის მიხედვით განსაზღვრული მნიშვნელობები. როგორ წავიკითხოთ ეს მნიშვნელობები ისე, რომ თავი არ მოვიტყუოთ, განხილულია განადგურების მრუდების ინტერპრეტაციის გზამკვლევში.

სოკოები: მგრძნობიარეა, მაგრამ შედეგს სტადია და ტუმბოები განსაზღვრავს

გლუკანების, მანანებისა და ქიტინისგან შემდგარი სოკოს უჯრედული კედლები ბაქტერიებისგან განსხვავებულ შეღწევის პრობლემას ქმნის; სოკოებს აქტიური თავდაცვითი მექანიზმებიც აქვს. Candida-ს ეფლუქსის შესახებ ზემოთ მოცემული შედეგი ამის ყველაზე მკაფიო მაგალითია: ერთნაირი საღებავი, ერთნაირი სინათლე, ერთნაირი გარემო — მაგრამ ჭარბი ექსპრესიის მქონე ვარიანტი გადარჩა, ხოლო საწყისმა შტამმა კოლონიის წარმომქმნელი ერთეულების დაახლოებით 99.999 პროცენტი დაკარგა. დერმატოფიტები განვითარების სტადიის ფაქტორსაც ამატებს. სპორები ჰიფებზე გაცილებით ადვილად იღუპება, ამიტომ პროტოკოლმა, რომელიც სპორებს ანადგურებს, იმავე დოზაზე ჰიფების ფრაგმენტები შეიძლება სიცოცხლისუნარიანი დატოვოს.

ამიტომ მეთილენის ლურჯის სოკოს საწინააღმდეგო მოქმედების შესახებ ანგარიშებს სინათლის პირობების ისეთივე მკაცრი განსაზღვრა სჭირდება, როგორიც ბაქტერიულ კვლევებს. ფრჩხილისა და კანის კლინიკურ ფოტოდინამიკურ კვლევებში 1-დან 2 პროცენტამდე საღებავს განსაზღვრული ფლუენსებით გაზომილ წითელ სინათლესთან აერთიანებდნენ და შემდგომ დაკვირვებას ატარებდნენ; ამასთან, კლინიკურ იერსახეს მიკოლოგიური აღმოფხვრისგან განასხვავებდნენ. ეს კვლევები განხილულია ფრჩხილისა და კანის სოკოვანი მდგომარეობების ფოტოდინამიკური კვლევების მტკიცებულებათა შეჯამებაში. ოთახის განათების პირობებში დაზიანებულ უბანზე განზავებული საღებავის წასმა ფერს იმეორებს, მაგრამ თავად პროცედურას ტოვებს.

ბიოფილმის შემოწმება: პირის ღრუს 33 სახეობის მოდელი

პირის ღრუს მრავალსახეობრივი ბიოფილმის 2024 წლის კვლევა ყურადღებას იმსახურებს, რადგან მარტივის ნაცვლად რთულ შემთხვევას ამოწმებს. პირის ღრუს ოცდაცამეტი სახეობა, მათ შორის Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Fusobacterium და პირის ღრუს სტრეპტოკოკები, ანაერობულად იზრდებოდა და მე-6 დღისთვის მომწიფებულ ბიოფილმს ქმნიდა. დამუშავება მოიცავდა 0.01 პროცენტ საღებავს და 660 nm LED-ს 5 წუთის განმავლობაში, დასხივების მაღალი ინტენსივობით. როგორც მხოლოდ საღებავი, ისე მხოლოდ სინათლე საერთო რაოდენობას მნიშვნელოვნად ამცირებდა, ხოლო კომბინაციამ მეტაბოლური აქტივობა დაახლოებით გაანახევრა. მიუხედავად ამისა, მიკრობული საზოგადოების სტრუქტურა არ შეცვლილა და ბიოფილმი არ სტერილიზებულა.

ეს რეალური ეფექტია, რომლის ზღვარიც გულწრფელად არის ნაჩვენები. ის მხარს უჭერს ფოტოდინამიკურ დამუშავებას, როგორც გასუფთავებულ ჯიბეში ადგილობრივ დამატებით მეთოდს, და არა როგორც გამოსავლებ სითხეს, რომელიც დიაგნოსტირებულ პერიოდონტიტს დამოუკიდებლად მკურნალობს. ეს კი საერთო შეუსაბამობამდე მიგვიყვანს.

რატომ არ უდრის ლაბორატორიული განადგურება მკურნალობას

პლანქტონური MBC-ის განსაზღვრისას ერთგვაროვანი უჯრედები ჟანგბადით უზრუნველყოფილ გარემოში ერთგვაროვანი საღებავისა და სინათლის ზემოქმედებას განიცდის. დაზიანებულ უბანში არცერთი ასეთი პირობა არ არის. მატრიქსი შეღწევას ანელებს, პერსისტერების მსგავსი მდგომარეობები დაჟანგვას უძლებს, სისხლი და ექსუდატი სინათლეს შთანთქავს, ქსოვილის გეომეტრია ჩრდილებს ქმნის, ხოლო ჰიპოქსიური ჯიბეები Type II ქიმიას ასუსტებს, რადგან სინგლეტურ ჟანგბადს, განსაზღვრების თანახმად, მოლეკულური ჟანგბადი სჭირდება. შერეულ ინფექციებში ემატება სახეობები, რომლებიც ათვისებითა და მგრძნობელობით განსხვავდება, ამიტომ ერთი საცნობარო შტამის მნიშვნელობა მთელ უბანს ვერ წარმოადგენს.

პირის ღრუს მაგალითი ამ განსხვავებას კონკრეტულად აჩვენებს. ლაბორატორიულ ჭურჭელში Porphyromonas-ის ან სტრეპტოკოკების შემცირება, ან კულტივირებული ბიოფილმის ნახევრად დათრგუნვა არ ადასტურებს, რომ ლურჯი გამოსავლები სითხე პერიოდონტიტს მკურნალობს, ენდოდონტიურ ინფექციას კურნავს ან ბაქტერიემიას აღმოფხვრის. კლინიკური პერიოდონტოლოგიური მოვლა ბიოფილმის მექანიკურ დაშლასა და მოცილებას, ასევე ჯიბის ანატომიის მართვას ეფუძნება; სინათლეზე დაფუძნებული დამუშავება კი ლოკალიზებულ დამატებით მეთოდად შეისწავლება. საღებავის იმ კონცენტრაციას, რომელიც ლაბორატორიულ ფოსოში მიკრობებს ანადგურებს, ფიქსირებული კავშირი არ აქვს კონცენტრაციასთან, რომელიც ღრძილის კიდის ქვეშ ბაქტერიებამდე აღწევს, და ოთახის განათება 660 nm დოზა არ არის. პირის ღრუში ნებისმიერი გამოყენების დოზირების, უსაფრთხოებისა და ურთიერთქმედებების საზღვრები კლინიცისტთან უნდა განისაზღვროს, როგორც უსაფრთხოებისა და ურთიერთქმედებების ცნობარშია აღწერილი.

რას არ წარმოადგენს ეს მტკიცებულებები

ეს არ არის მტკიცება საყოფაცხოვრებო სადეზინფექციო საშუალების შესახებ. ბაქტერიციდულ ცხრილებში გამოიყენება განსაზღვრული შტამები, გარემოები, კონტაქტის დროები, სპექტრები და ფლუენსები. ისინი არაფერს ამბობს სამზარეულოს ზედაპირებზე, ორგანული დაბინძურების პირობებში საჭირო კონტაქტის დროზე ან დეზინფექციის მარეგულირებელ სტანდარტებზე.

ეს არც სისტემური ანტიბიოტიკის შემცვლელია. ჩვეულებრივ ფოტოდინამიკურ მოქმედებას საღებავი, შთანთქმული სინათლე და ჟანგბადი ერთსა და იმავე ადგილას, ერთსა და იმავე დროს სჭირდება. სინათლე ღრმა ან გავრცელებულ კერებამდე ისე ვერ აღწევს, როგორც გადაყლაპული პრეპარატი აღწევს სისხლში. ლიტერატურა ამ მიდგომას ხელმისაწვდომი ადგილობრივი ინფექციისთვის ან დამატებით მეთოდად განიხილავს — ზუსტად ისე, როგორც უეინრაიტმა თავიდანვე აღწერა ადგილობრივი დეზინფექცია.

სამართლიანი შეჯამება უფრო ვიწროა, თუმცა მაინც საინტერესო. მეთილენის ლურჯს სიბნელეში ზომიერი ანტიმიკრობული აქტივობა აქვს, ხოლო წითელი სინათლე მრავალი ბაქტერიისა და სოკოსთვის გაცილებით დიდ ფოტოდინამიკურ ეფექტს ააქტიურებს. სინათლისა და სიბნელის პირობებს შორის სხვაობა დიდია: მაგალითად, Pseudomonas-ისთვის 500-დან 25 uM-მდე და ეპიდემიური MRSA-სთვის 80-დან 20 uM-მდე, თუმცა ენტეროკოკებსა და ფუნქციური ეფლუქსის მქონე Candida-ში წარუმატებელი შედეგებიც საყურადღებოა. პრაქტიკაში გადატანას მიწოდება, ბიოფილმის ფიზიოლოგია და ჟანგბადი ისეთივე მნიშვნელოვნად განსაზღვრავს, როგორც საღებავის ნომინალური კონცენტრაცია. თუ ამ პირობებს თვალსაჩინოდ შეინარჩუნებთ, რიცხვებს მნიშვნელობა ექნება. თუ მათ მოაშორებთ, რიცხვები არაფერს ნიშნავს.