Acha anụnụ anụnụ methylene na ALS: ihe mere nsonaazụ ji dị iche n'ụdị nnwale dị iche iche

Chọọ acha anụnụ anụnụ methylene na ALS, ị ga-ahụ nkwupụta abụọ yiri ka ha na-emegide ibe ha. Otu na-ekwu na ihe na-enye agba anụnụ anụnụ ahụ chebere mkpụrụ ndụ akwara n'ụdị nnwale ALS. Nke ọzọ na-ekwu na ọ meghị ihe ọ bụla n'oke e ji mee nnwale ALS. Nkwupụta abụọ ahụ na-ehota akwụkwọ nchọpụta dị adị, akwụkwọ abụọ ahụ kwesịkwara ka e jiri ha kpọrọ ihe. Mmegiderịta ahụ na-apụ ozugbo ị kọwara echiche dị n'azụ nnwale nke ọ bụla: ụdị nnwale e ji mee nchọpụta na-ekpebi oke nkwupụta a pụrụ ime.

Nsonaazụ n'ikpuru bụ nkwupụta gbasara ikpuru. Nsonaazụ n'azụ nọ n'ọkwa nwa bụ nkwupụta gbasara azụ nọ n'ọkwa nwa. Ọ dịghị nke ọ bụla bụ nkwupụta gbasara onye ọrịa ruo mgbe nchọpụta banyere ọrịa ka ọ na-aga n'anụmanụ na-enye ụmụ ha ara kwadoro ya. Edemede a na-atụnyere akwụkwọ abụọ a na-ehotakarị n'akụkụ ibe ha ka ị hụ ihe mere azịza ha ji dị iche.

Nnwale abụọ ahụ n'otu tebụl

Debe tebụl a n'ihu gị ka ị na-agụ. Ihe dị mkpa niile dị iche n'etiti nchọpụta abụọ ahụ dị na ya.

Mkpụrụ ndụ ihe nketa dị iche, ụdị ihe dị ndụ dị iche, ụzọ e si nye ọgwụ dị iche, oge e ji malite dị iche, ihe ndị a tụrụ dịkwa iche. Genotype bụ naanị otu n'ime ihe ise dị iche, ya mere akwụkwọ abụọ ahụ enweghị ike igosi na acha anụnụ anụnụ methylene na-arụ ọrụ kpọmkwem naanị n'otu ụzọ usoro ALS. Ha na-egosi ihe dị warara karị ma ka bara uru: mweghachi siri ike mgbe e kpughere ihe dị ndụ nye ọgwụ ozugbo na mmalite n'ụdị nnwale dị mfe agafeghị n'ọrịa na-aga ogologo oge n'anụmanụ na-enye ụmụ ha ara, ebe a na-enye ọgwụ site n'ọnụ.

Nsonaazụ dị mma: ihe nchọpụta ikpuru na azụ gosiri

Nchọpụta ikpuru na azụ nke 2012 mere ka mkpụrụ ndụ akwara na-achịkwa mmegharị n'ikpuru mepụta TDP-43 ma ọ bụ FUS mmadụ nwere mmụgharị, ma gbaa mRNA mmadụ nwere mmụgharị n'ime embrayo azụ. Ndị a bụ ụdị nnwale nsị sitere na protein. Ha na-emepụtaghachi mmetụta ọjọọ protein nwere mmụgharị na-enwe na mmegharị na ọdịdị mkpụrụ ndụ akwara n'ime ụbọchị ole na ole, ọ bụghị usoro ALS dum n'ime mmadụ toro eto nke na-ewe ọtụtụ afọ.

Ịnye ọgwụ malitere n'oge dị nnọọ mbụ. Ikpuru toro n'elu agar nwere acha anụnụ anụnụ methylene site n'oge ha pụtara n'àkwá. Embrayo azụ nọrọ n'ime mmiri ọgwụ n'abali niile, malite na 24 awa mgbe njikọta mkpụrụ ndụ ọmụmụ gasịrị, e wee nwalee omume ha ihe dị ka ụbọchị abụọ ka e mesịrị. Ihe mgbochi dị n'etiti ọbara na ụbụrụ egbochighị ọgwụ iru mkpụrụ ndụ akwara otú ọ na-eme n'anụmanụ na-enye ụmụ ha ara, a tụghịkwa ọkwa ọgwụ n'ime plasma ma ọ bụ ụbụrụ.

N'okpuru ọnọdụ ndị ahụ, mmetụta ya buru ibu ma kwekọọ. Ma 6 ma 60 μM belatara ahụ mkpọnwụ na-abawanye ka afọ ndụ na-aga n'ikpuru TDP-43 na FUS. N'ụbọchị 12 nke ndụ okenye, ihe dị ka 80 pasent nke ikpuru TDP-43 a na-enyeghị ọgwụ nwere ahụ mkpọnwụ, ma e jiri ha tụnyere ihe dị ka 10 pasent nke ikpuru a malitere inye ọgwụ mgbe ha pụtara n'àkwá. Ule njikọ mkpụrụ ndụ akwara gosikwara otu ihe ahụ: ikpuru TDP-43 nwere mmetụta dị elu karịa ka o kwesịrị n'ebe aldicarb nọ, ọgwụ e ji enyocha nnyefe ozi n'etiti akwara na uru ahụ, acha anụnụ anụnụ methylene wee mee ka nzaghachi ahụ laghachi nso nke nkịtị. Ọnụọgụ alaka mkpụrụ ndụ akwara na-achịkwa mmegharị ndị na-emebi emebi belatara, mmetụta ahụ pụtakwara ìhè karịa na 60 μM. N'azụ, igwu mmiri ha na-eme mgbe a metụrụ ha aka ka mma nke ukwuu, axon akwara mmegharị ndị dị mkpụmkpụ wee too laghachi nso ogologo nkịtị na 30 ma ọ bụ 60 μM, ọ bụ ezie na mweghachi ahụ bụ nke akụkụ ụfọdụ kama ịbụ nke zuru ezu.

Data nrụgide oxidation kwekọrọ na nkọwa na ọgwụ ahụ na-egbochi oxidation. Ikpuru na azụ nwere mmụgharị gosiri ọkwa dị elu nke ihe oxygen na-arụsi ọrụ ike, nke belatara mgbe e nyere ọgwụ. Ikpuru nkịtị a na-enye acha anụnụ anụnụ methylene dịkwara ndụ ogologo oge karịa ikpuru a na-enyeghị ọgwụ mgbe e tinyere ha n'ọnọdụ na-akwalite oxidation. Ma oke abụọ dị mkpa. Ọkwa protein TDP-43 na FUS nwere mmụgharị n'ozuzu ha ebelataghị, nchọpụta ahụ atụghịkwa kpọmkwem ọnụọgụ protein ndị gbakọtara ọnụ. Ya mere, ọ na-egosi mweghachi ọrụ n'ebughị ihe akaebe na e kpochapụrụ protein ndị gbakọtara ọnụ. Onye ọ bụla na-agbaso otú e si akọwakarị echiche gbasara redox na mitochondria kwesịrị ile usoro ọrụ ahụ anya dị ka ihe akaebe na-akwado, ma ọ bụghị ihe edoziri kpamkpam.

Oge e ji malite bụ nkọwa kacha akụzi ihe. Mgbe ndị dere akwụkwọ ahụ chere ruo ụbọchị 5 nke ndụ okenye tupu ha amalite inye ọgwụ, ọnụego ahụ mkpọnwụ n'ụbọchị 12 bụ ihe dị ka 55 pasent, kama ihe dị ka 10 pasent mgbe a malitere inye ọgwụ site n'oge ha pụtara n'àkwá. Otu ọgwụ ahụ, otu ikpuru ahụ, otu mmụgharị ahụ, ma mmetụta pere nnọọ mpe karịa. Ikpughe nye ọgwụ n'oge mbụ maka mgbochi bụ isi ihe kpatara ọtụtụ n'ime uru a hụrụ.

Nsonaazụ na-egosighị mmetụta pụtara ìhè: ihe nchọpụta oke SOD1 gosiri

Nchọpụta oke nke 2011 jụrụ ajụjụ siri ike karị n'usoro nnwale siri ike karị. Ọrịa n'oke congenic SOD1 G93A na-aga site n'ịma jijiji nke ụkwụ azụ ruo n'ịga ije na-adịghị mma na ọnwụ nke mmeghachi omume imegharị ahụ ka ọ kwụzie, wee ruo n'ọkwa ikpeazụ e buru ụzọ kọwaa. Ịnye ọgwụ malitere tupu mgbaàmà apụta n'ụbọchị 45 ma gaa n'ihu kwa ụbọchị, ebe ndị na-ekiri nnwale na-enye ọnọdụ akwara akara n'ọ̀tụ̀tụ̀ 0 ruo 6. Nke a bụ nnwale usoro ọrịa dum, nke mere ka ọ dị nso n'ihe onye ọrịa ga-elebara anya karịa usoro ọnụego ahụ mkpọnwụ ọ bụla n'ikpuru.

Isi azịza ndị ahụ egosighị mmetụta pụtara ìhè. Mmalite ọrịa n'ozuzu ruru n'ụbọchị 121 n'òtù ntụnyere, ma e jiri ya tụnyere ụbọchị 124 n'òtù acha anụnụ anụnụ methylene; ọdịiche ahụ enweghị mkpa n'ọnụ ọgụgụ nchọpụta. Ogologo ndụ ruo n'ọkwa ikpeazụ bụ ụbọchị 167 megide ụbọchị 170, nke na-enweghịkwa mkpa n'ọnụ ọgụgụ nchọpụta. Nyocha nta ole na ole nke abụọ kwadoro inye ọgwụ: ndị nke nwanyị gosiri igbu oge mmalite ihe dị ka 7 ụbọchị, anụmanụ a nyere ọgwụ nọkwara ntakịrị ogologo oge n'ọkwa ọrịa ndị dị mfe ma nọrọ obere oge n'ọkwa ndị siri ike. Ebe òtù nta e kewara dịka nwoke na nwanyị pere mpe, ma e nwekwara ọtụtụ ntụnyere ọkwa ọrịa, a ga-agụ nsonaazụ nta ndị ahụ dị ka ihe na-akpalite echiche maka nnwale ọzọ, ọ bụghị dị ka ihe akaebe. A tụghị ọnụọgụ mkpụrụ ndụ akwara, e meghị ule nchịkọta SOD1, a tụghịkwa ihe nrịbama oxidation ma ọ bụ mbufụt. Ya mere, nchọpụta ahụ enweghịkwa ike ikwu ma ọgwụ ahụ rutere ihe ndị ọ na-achọ imetụta ma daa, ma ọ bụ na ọ metụtaghị ha ma ọlị n'ọnụọgụ ọgwụ a. Ọ bụ naanị otu ọnụọgụ ọgwụ ka a nwalere.

Ndị dere akwụkwọ ahụ n'onwe ha kọwapụtara oke kacha mkpa, nke na-emetụta nkọwa ma n'otu akụkụ ma n'akụkụ nke ọzọ. Ụdị nnwale nwere ọtụtụ nnomi SOD1 G93A na-egosipụta ọrịa sitere na nsị SOD1 nke ọma, ma ọrịa SOD1 bụ naanị obere akụkụ nke ALS a na-eketa n'ezinụlọ, usoro ndụ ya dịkwa iche na nke ọtụtụ ọrịa na-apụta na-enweghị usoro eketa a maara. Ha tụrụ aro ka a nwaleeghachi ọgwụ ndị a na-enyocha n'ụdị nnwale anụmanụ na-enye ụmụ ha ara dabere na TDP-43. Aro ahụ aghọwo ihe gbagwojuru anya karị kemgbe ahụ, n'ihi na ndị dere nchọpụta ikpuru na azụ kwuru na nchọpụta ọzọ banyere acha anụnụ anụnụ methylene n'oke TDP-43 emekwaaghị ka nsonaazụ mmegharị ka mma. Ya mere, otu ihe mejupụtara ọgwụ nwere ike iyi ka ọ na-arụ ọrụ nke ukwuu n'otu usoro TDP-43, ma ghara igosi mmetụta n'usoro TDP-43 ọzọ. Usoro nnwale dị mkpa dịka mkpụrụ ndụ ihe nketa.

Ihe mere mmezi n'ikpuru ma ọ bụ azụ enweghị ike igosi uru n'ebe ndị ọrịa nọ

Were ụdị nnwale ọ bụla dị ka nke na-aza ajụjụ dị iche.

Nke mbụ, usoro ndụ dị iche. TDP-43 na FUS bụ protein na-ejikọta na asịd nukleik, ha nwekwara mmekọrịta mkpụrụ ndụ ihe nketa ha na-ekekọrịta n'usoro ndị a dị mfe, ebe nsị SOD1 na-esi n'usoro ọrụ ndị dị nso na mmalite nke dịtụ iche aga. Ọgwụ na-ebelata otu nrụgide nsị protein agaghị abụrịrị nke na-ebelata nke ọzọ. Ịga nke ọma megide mmepụta protein karịrị akarị n'embrayo agaghịkwa abụrịrị ihe na-ebu amụma ịga nke ọma megide mmebi akwara na-aga nwayọọ n'ime ndị toro eto, nke nwere mbufụt, itinye aka nke mkpụrụ ndụ glia, na ọdịda ahụ dum.

Nke abụọ, ikpughe nye ọgwụ dị iche. Ịnọgide n'ime mmiri ọgwụ nwere mkpokọta micromolar abụghị ịṅụ ọgwụ site n'ọnụ. Mmụba ọgwụ site na eriri afọ banye n'ahụ, mgbanwe ọgwụ mgbe ọ na-agafe akụkụ ahụ mbụ, njikọ ya na protein plasma, ịbanye n'ụbụrụ, na iwepụ ya n'ahụ niile dị n'etiti ọnụọgụ ọgwụ a loro na mkpụrụ ndụ akwara na-achịkwa mmegharị dị n'akwara azụ. Ọ dịghị nchọpụta nke ọ bụla tụrụ ọkwa ọgwụ n'ime usoro akwara, ya mere ọ dịghị nke nwere ike ijikọ mkpokọta ọgwụ nke ya na nke ọzọ.

Nke atọ, oge dị iche. Uru ndị a hụrụ n'ikpuru na azụ dabere nke ukwuu n'ịmalite inye ọgwụ tupu mmebi ọrịa agbakọta. Ịnye ọgwụ n'oke malitekwara tupu mgbaàmà apụta, nke bụ akụkụ siri ike nke nchọpụta ahụ. Ma n'ime mmadụ, ọ fọrọ nke nta ka ọ bụrụ mgbe niile ka a ga-amalite inye ọgwụ mgbe mgbaàmà apụtala, nke bụ oge dị ọbụna n'azụ karịa. Ihe ngosi mgbochi n'ule embrayo nke ụbọchị abụọ bụ ebe nchọpụta ga-amalite, ọ bụghị ụdị nnwale nke ojiji n'ụlọ ọgwụ.

Nke anọ, ihe ndị a tụrụ dị iche. Ahụ mkpọnwụ n'ụbọchị 12, mmetụta n'ebe aldicarb nọ, ogologo axon na micrometers, na anya e gwuru mmiri bụ àgwà a na-ahụ anya dị nso n'usoro ọrụ a na-enyocha. Mmalite ọrịa na ogologo ndụ n'anụmanụ na-enye ụmụ ha ara na-ejikọta usoro niile nke na-akwụ ụgwọ maka mmebi na ndị na-eme ka ọnọdụ ahụ gbagwojuru anya. Ọgwụ na-agbanwekarị ihe ndị a tụrụ nso n'usoro ọrụ n'agbanweghị ogologo ndụ, nke mere e ji enwe ihe a na-atụ gbasara oge ruo mgbe ihe omume mere n'anụmanụ na-enye ụmụ ha ara.

Ndị na-agụ chọrọ ndepụta ihe ha ga-enyocha maka isi akụkọ ọzọ nwere ike ịgbaziri otu site na otu esi agụ nchọpụta tupu ule n'ime mmadụ: jụọ ụdị ihe dị ndụ e ji mee nnwale, mkpụrụ ndụ ihe nketa e tinyere n'ime ya, ọnụọgụ ọgwụ na ụzọ e si nye ya, ma a tụrụ ọkwa ọgwụ, oge a malitere inye ọgwụ ma e jiri ya tụnyere mmebi ọrịa, ma ihe a tụrụ bụ àgwà nwa oge a na-ahụ anya ma ọ bụ usoro ọrịa dum, na ma ụlọ nyocha nke abụọ mepụtaghachiri mmetụta ahụ. Ihe akaebe gbasara acha anụnụ anụnụ methylene n'ime mmadụ n'ozuzu ka bụ ebe a ga-enyocha ma ihe ngosi mbụ ndị a ghọrọ data sitere na nchọpụta n'ụlọ ọgwụ.

Ihe nke a pụtara nye ndị ọrịa na ezinụlọ

Akwụkwọ ndị a adịghị eweta usoro ọgwụgwọ acha anụnụ anụnụ methylene maka ALS nke e guzobere. Nchọpụta nwere nsonaazụ dị mma na-akwado nchọpụta ọzọ banyere usoro oxidation na njikọ mkpụrụ ndụ akwara na bayọlọji TDP-43 na FUS. Nchọpụta na-egosighị mmetụta pụtara ìhè na-enye ihe mere a na-ekwesịghị ịtụ anya mgbanwe n'usoro ọrịa site n'ịṅụ ọgwụ ogologo oge n'ọkwa ikpughe a n'ọrịa ụdị SOD1. Ha abụọ na-akọwa enweghị nkwekọrịta n'etiti ụdị nnwale, ọ bụghị aro ọgwụgwọ.

A ga-eji otu nlezianya e ji ele irè ọgwụ anya leekwa nchekwa ya anya. Nchọpụta ALS n'oke anaghị ekwu ihe ọ bụla gbasara ọnụọgụ ọgwụ dị mma maka mmadụ, acha anụnụ anụnụ methylene nwekwara ihe ize ndụ n'ezie site na mbibi mkpụrụ ndụ ọbara uhie mgbe G6PD ezughi oke, na site na nsị serotonin mgbe e jikọtara ya na ọgwụ na-emetụta serotonin. Ọ bụrụ na a na-enyo enyo na G6PD ezughi oke, mmadụ na-eji ọgwụ megide ịda mbà n'obi ugbu a, ma ọ bụ na-eme atụmatụ ịgbanwe ọgwụ ọ bụla, a ga-ekwurịta ihe ndị ahụ na onye ọkachamara ahụike. A ga-atụlekwa data nchekwa izugbe gbasara acha anụnụ anụnụ methylene tupu onye ọ bụla emee ihe dabere n'isi akụkọ sitere n'ụlọ nyocha.

Isi okwu ahụ dabara n'otu ahịrịokwu. Acha anụnụ anụnụ methylene wetara mweghachi siri ike mgbe e kpughere ikpuru na ụmụ azụ TDP-43 na FUS nye ya n'oge mbụ, ma ọ fọrọ nke nta ka ọ ghara iweta uru ọ bụla n'igbu oge mmalite ọrịa ma ọ bụ ịgbatị ndụ n'nchọpụta oke SOD1 a na-enye ọgwụ site n'ọnụ ogologo oge; ya mere, nkọwa ziri ezi bụ na ihe akaebe ahụ dabere n'ụdị nnwale, ọ naghịkwa akwado iji ya n'ebe ndị ọrịa nọ.