Ble metilèn ak newotransmetè: serotonin, dopamin, GABA, ak asetilkolin

Yon fraz moun souvan repete sou ble metilèn di li ogmante serotonin, ogmante dopamin, kalme GABA, epi rann asetilkolin pi aktif, tout an menm tan. Fraz sa a trete kat rezilta laboratwa diferan tankou yon sèl efè anndan yon moun. Atik syantifik ki dèyè li yo te mezire sib diferan, nan preparasyon diferan, nan konsantrasyon ki diferan apeprè mil fwa. Lè ou separe sib yo, tablo a vin pi enteresan, men li mande plis prekosyon tou pase sa sèl fraz sa a fè kwè.

Lide ki òganize tout sa a senp. Yon molekil ki mare ak yon anzim nan yon tib esè fè yon sèl bagay: li mare ak yon anzim nan yon tib esè. Pou konnen si sa chanje nivo yon newotransmetè nan yon sèvo vivan, sa depann de konsantrasyon ki rive nan tisi a, de fòm chimik molekil la genyen lè li rive, ak de tout lòt bagay molekil la fè nan menm konsantrasyon an. Chak seksyon anba a kenbe twa kesyon sa yo ansanm ak rezilta yo konsène a.

Serotonin: de sib, de konsantrasyon

Pami kat sistèm yo, serotonin gen prèv ki pi solid yo, epi prèv sa yo soti nan de sib molekilè diferan ki pa dwe melanje.

Premye sib la se monoamin oksidaz tip A, anzim mitokondriyal ki dekonpoze serotonin lan. Ble metilèn aji kòm yon inibitè ki mare byen sere ak MAO-A imen pirifye, avèk yon Ki toupre 27 nanomolar, tandiske MAO-B bezwen konsantrasyon ki pi wo anpil anvan li afekte, jan etid sinetik ki te etabli lyen ant koloran an ak toksisite serotonin lan montre. Yon seri rechèch ki mache ansanm ak sa te jwenn menm selektivite a nan tisi glann pineyal rat. Nan tisi sa a, blokaj MAO-A te ogmante endòl ki sòti nan serotonin, diminye metabolit serotonin 5-HIAA, epi modifye yon reflèks ki lye ak serotonin ki pèmèt krapo retounen nan pozisyon nòmal yo, jan etid sou koloran redoks ak endòl pineyal yo rapòte. De preparasyon diferan, menm direksyon: mwens dekonpozisyon, plis serotonin ki rete kote anzim nan t ap retire li.

Dezyèm sib la se transpòtè serotonin lan li menm. Nan selil ki eksprime transpòtè imen an, ble metilèn te diminye kaptasyon ni yon sibstra fliyoresan ni serotonin make, avèk yon IC50 anviwon 1.4 micromolar. Li te siprime tou kouran serotonin te pwovoke yo nan anrejistreman patch-clamp, dapre karakterizasyon dirèk aksyon ble metilèn sou SERT. Otè yo te verifye lòt eksplikasyon ki te pi evidan yo epi yo te jwenn efè a pa t depann de siyalizasyon cGMP, chanjman kalsyòm, ni ekspresyon transpòtè a sou sifas selil la.

Remake diferans ant de chif yo. Inibisyon MAO-A fèt nan nivo nanomolar. Inibisyon transpòtè a mande apeprè senkant fwa plis koloran. Yon ekspozisyon ki ba, ki aji nèt sou anzim nan, ka prèske pa touche transpòtè a. Nenpòt moun ki mete de rezilta sa yo ansanm nan yon sèl deklarasyon sou serotonin ap fè yon sèl mwayèn ak de seri dòz diferan.

Pou konnen si youn nan de sib sa yo gen enpòtans pou yon moun k ap pran lòt medikaman ki aji sou serotonin, se yon kesyon medikaman, epi li fè pati gid sou entèraksyon medikaman an. Atik sa a trase kat sib yo; paj sa a bay konsèy klinik yo.

Dopamin: prèv dirèk ki pi fèb yo

Se pou dopamin onètete mande plis rezèv. Pa gen okenn etid byen etabli ki montre ble metilèn bloke transpòtè dopamin lan oswa mare dirèkteman ak reseptè dopamin yo. IC50 transpòtè a, ki se 1.4 micromolar e yo souvan site, konsène transpòtè serotonin lan, pa DAT, epi yo pa dwe janm prezante li kòm yon rezilta pou DAT.

Sa ki egziste pito se prèv endirèk. Paske anzim MAO yo metabolize dopamin tou, inibisyon MAO prezève dopamin ansanm ak serotonin ak noradrenalin. Nan preparasyon mitokondriyal, ble metilèn te bloke konvèsyon newotoksin MPTP an yon pwazon ki atake sistèm dopamin lan, yon konvèsyon MAO-B medyatize. Pisans aksyon an te konparab ak medikaman pou Parkinson deprenyl la, jan etid sou byoaktivasyon MPTP a ak rechèch ki gen rapò ak MAO-B yo dekri. Rechèch sou bèt ajoute kèk moso prèv: yon ogmantasyon apeprè twa fwa nan liberasyon debaz dopamin nan tranch striyatom rat nan 10 micromolar, yo te etidye nan yon kontèks siyalizasyon oksid nitrik olye kòm yon blokaj transpòtè; epi rezilta ki varye selon rejyon apre administrasyon sistemik, kote kèk etid jwenn serotonin ak noradrenalin ogmante pandan dopamin prèske pa chanje.

Kidonk, sa yo konnen sou dopamin lan reyèl, men li endirèk. Li pase atravè yon anzim ki trete plizyè monoamin an menm tan, pa atravè yon sib ki espesifik pou dopamin. Nenpòt deklarasyon ki di ble metilèn ogmante dopamin nan moun sote etap kote yo ta dwe montre sa toutbon.

GABA: bloke fren an nan pòch lyezon an

Rezilta sou GABA a presi, epi li ale nan sans kontrè ak repitasyon koloran an. Nan selil ki eksprime reseptè GABA-A imen, ble metilèn te inibe kouran GABA te pwovoke yo depi anviwon 3 micromolar, avèk yon IC50 toupre 31 micromolar pou konfigirasyon komen alpha1-beta2-gamma2 a, dapre etid elektwofizyoloji ki te lokalize kote aksyon an fèt.

Lokalizasyon sit la se pati ki gen plis valè a. Mitasyon nan sit pikrotoksin lan pa t chanje inibisyon an, epi konparezon sou-inite yo te elimine sit benzodyazepin ak zenk yo kòm kote aksyon an fèt. Olye de sa, mitasyon nan de rezidi yo konnen ki fòme pòch lyezon GABA a li menm te diminye blokaj la anpil. Sa idantifye aksyon an kòm antagonis konpetitif nan sit agonis la, olye yon modilasyon alosterik yon lòt kote. Efè a te rete prezan nan konbinezon sou-inite sinaptik ak ekstrasinaptik yo, epi li te disparèt byen vit lè yo te retire koloran an pa rense.

Sa kreye yon kontradiksyon reyèl ki merite pou nou di li klèman. Yon molekil yo etidye pou soutni memwa siprime transmisyon inhibitè rapid tou nan yon preparasyon laboratwa. Pou konnen si sipresyon sa a fèt nan yon sèvo vivan, sa depann de konsantrasyon lokal la, epi 31 micromolar wo parapò ak pifò ekspozisyon sistemik yo, yon kesyon dènye seksyon an abòde. Kontradiksyon an li menm se rezilta a; pou rezoud li, sa ta mande eksperyans pèsonn poko fè.

Asetilkolin: de pwen aksyon ki opoze

Pou asetilkolin, gen de rezilta ki rale nan direksyon opoze, e se egzakteman poutèt sa yo dwe rapòte yo apa.

Sou yon bò, ble metilèn inibe anzim ki elimine asetilkolin yo. Asetilkolinesteraz nan globil wouj bèf te sibi inibisyon konpetitif anviwon 0.57 micromolar, anzim bovin lan toupre 0.42 micromolar, ak aktivite esteraz nan plasma imen toupre 1.1 micromolar. Bityrilkolinesteraz te sibi inibisyon ant apeprè 0.4 ak 5.3 micromolar selon espès la ak preparasyon an, jan revizyon sou aksyon ble metilèn nan sistèm nève a rezime. Ralanti eliminasyon an kite plis newotransmetè nan sinaps la, menm lojik ki dèyè plizyè medikaman apwouve pou alzaymè.

Men chimi a gen yon kondisyon. Fòm ble okside a inibe anzim nan; fòm redui san koulè a pa fè sa. Peryòd enkibasyon long ki kite koloran an sibi rediksyon bay rezilta ki montre yon inibisyon pi fèb pou rezon sa a sèlman. Nenpòt valè ki sòti nan yon tès kolinesteraz vini ak yon varyab envizib: ki kantite nan koloran an ki te toujou ble lè yo te fè mezi a.

Sou lòt bò a, ble metilèn bloke reseptè nikotinik alpha7 la, youn nan reseptè asetilkolin aji sou yo. Reseptè alpha7 imen yo te eksprime nan ovosit krapo te sibi inibisyon avèk yon IC50 toupre 3.4 micromolar, atravè yon antagonis ki pa konpetitif e ki pa depann de vòltaj, san li pa chanje pisans agonis la. Epi 3 micromolar te elimine repons sinaptik kolin te pwovoke nan tranch ipokanp rat, jan etid sou reseptè alpha7 la rapòte. Kidonk, nan konsantrasyon ba ki sanble, nan nivo micromolar, koloran an prezève newotransmetè a pandan li febli youn nan reseptè li yo. Ou pa ka dedui efè nèt sou siyalizasyon kolinèjik la nan youn nan rezilta sa yo pou kont li. Anbigwite sa a gen rapò ak literati pi laj sou alzaymè a, ak diskisyon ki gen rapò ak rechèch sou fonksyon mantal ak maladi, san li pa jwenn yon rezolisyon isit la.

Konparezon an, nan yon sèl kote

Twa lòd grandè separe sib ki pi sansib la ak sa ki pi piti sansib la. Diferans sa a rezime atik la nan yon sèl tablo.

Èske konsantrasyon sa yo rive nan sèvo a?

Yon chif ki sòti nan yon tib esè pa vle di anyen san yon chif ekspozisyon bò kote li. Apre yon bolis nan venn toupre 1.4 mg pou chak kg, yo rapòte nivo mwayèn nan plasma imen anviwon 5 micromolar, tandiske yon dòz oral 100 mg te bay nivo nan san antye toupre 0.08 micromolar nan menm seri literati a. Rechèch sou distribisyon nan rat jwenn nivo nan sèvo apeprè dis a ven fwa nivo nan sikilasyon an, men sa reprezante koloran total nan tisi omojenize, pa koloran okside lib nan yon sinaps. Anplis, yon lyezon ak pwoteyin plasma toupre 94 pousan ak distribisyon koloran an nan selil san yo fè fraksyon lib la vin pi ba.

Lè ou konpare sa ak tablo a, modèl la gen plizyè degre olye li yon senp wi oswa non. Inibisyon MAO-A fèt byen anba nivo ekspozisyon tipik nan venn yo, epi li plozib sou plan famakolojik chak fwa yo bay koloran an konsa. Efè sou kolinesteraz ak alpha7 yo nan ranje ba micromolar la, yon ranje pik ekspozisyon nan venn yo ka rive ladan, men dòz oral òdinè yo ka pa rive ladan. IC50 GABA-A a, 31 micromolar, pi wo pase pifò ekspozisyon sistemik plozib yo, sa ki fè blokaj patikilye sa a pi difisil pou sèvi kòm eksplikasyon nan yon moun antye. Chak liy konparezon sa a mande menm rezèv la: konsantrasyon ki enpòtan an se koloran lib, okside, ki deyò selil yo nan nivo sib la, yon kantite okenn echantiyon san pa mezire dirèkteman.

Sa pou pa konkli

Okenn liy nan tablo a pa etabli ke ble metilèn ogmante oswa diminye nenpòt newotransmetè nan yon moun yon fason previzib. Inibisyon yon anzim nan yon preparasyon pirifye, blokaj yon transpòtè nan yon liy selilè, ak antagonis yon reseptè nan yon tranch tisi se chak yon etap kontwole ki separe ak reyalite sinaptik la. Epi seksyon kolinèjik la montre de rezilta ki vre ki kontrekare youn lòt, sa ki kite ensètitid. Fason responsab pou sèvi ak paj sa a se kòm yon kat pwen aksyon molekil la te montre li ka touche, ak fòs aksyon an make, pou diskisyon sou mekanis yo rete chita sou sa yo te mezire toutbon. Pou konnen kijan pwen aksyon sa yo kominike ak medikaman sou preskripsyon, se gid sou entèraksyon an ki pote responsablite sa a, ansanm ak plis kontèks nan baz famakoloji yo ak atik ki akonpaye li pou esplike mekanis yo.