લાઇમ રોગ માટે મિથિલીન બ્લુ: પ્રયોગશાળાનાં તારણો અને ક્લિનિકલ પુરાવા

કલ્ચર ડિશ એ દર્દી નથી. મિથિલીન બ્લુ અને લાઇમ રોગ વિશેના લગભગ દરેક દાવાને સમજવા માટે આ ભેદ મહત્વનો છે.

ધારો કે બે વાચકો એક જ વાક્ય વાંચે છે: સંશોધકોએ દવાઓના સંયોજનથી લાઇમના બેક્ટેરિયાનો “સંપૂર્ણ નાશ” કર્યો. એક વાચક તેનો અર્થ સમજે છે કે કાચની ડિશમાં બે અઠવાડિયાં સુધી બેક્ટેરિયા દેખાયા નહીં. બીજો સમજે છે કે થાક અનુભવતા દર્દીઓ સાજા થઈ ગયા. બંને અર્થ સ્વાભાવિક લાગે છે. પરંતુ પ્રયોગશાળાના પ્રયોગમાં જે માપવામાં આવ્યું હતું તેની સાથે માત્ર પહેલો અર્થ મેળ ખાય છે.

આ લેખ આ બે ખ્યાલોને અલગ રાખે છે. તે પ્રયોગશાળાના કલ્ચરમાં મિથિલીન બ્લુએ Borrelia burgdorferi પર શું અસર કરી, દર્દીઓની જટિલ સારવાર પદ્ધતિઓમાં તેનો સમાવેશ થયો ત્યારે શું બન્યું અને આ બંનેમાંથી કોઈ પરિણામ લાઇમ માટે મિથિલીન બ્લુ કેટલો સમય લેવું તેનો જવાબ કેમ આપતું નથી તેની સમીક્ષા કરે છે.

લાઇમ બેક્ટેરિયાથી થાય છે, તેથી પરોપજીવીઓ અંગેના પુરાવા તેને લાગુ પડતા નથી

લાઇમ રોગ Borrelia burgdorferi નામના સર્પાકાર બેક્ટેરિયાથી થાય છે, જે ચીંચડ દ્વારા ફેલાય છે. પ્રમાણભૂત સારવારમાં ડોક્સિસાયક્લિન, એમોક્સિસિલિન અથવા સેફ્યુરોક્સિમ જેવી બેક્ટેરિયા સામેની દવાઓ વપરાય છે, જેમ કે IDSA, AAN અને ACRની 2020ની લાઇમ માર્ગદર્શિકામાં વર્ણવ્યું છે.

તે બેક્ટેરિયા છે એ હકીકત મહત્વની છે, કારણ કે પરોપજીવીઓ સામે મિથિલીન બ્લુનો અલગ ઇતિહાસ છે. તેનો મલેરિયાના પરોપજીવીઓ સામે અભ્યાસ થયો હતો અને ક્યારેક બાબેસિયા માટે પણ તેની ચર્ચા થાય છે. બાબેસિયા ચીંચડથી ફેલાતો પરોપજીવી છે, જે લાઇમ સાથે એકસાથે હાજર હોઈ શકે છે. પરોપજીવી સામે મળેલું પરિણામ બોરેલિયા સામે પણ એ જ કાર્યપદ્ધતિ હોવાનું સ્થાપિત કરતું નથી. આ સજીવોની રચના, ચયાપચય, દવાઓનાં લક્ષ્યો અને શરીરના જે ભાગને તેઓ ચેપ લગાડે છે તે અલગ હોય છે. કોષોમાં મિથિલીન બ્લુ કેવી રીતે કાર્ય કરે છે તેની અમારી ઝાંખી પણ આ જ મુદ્દો સામાન્ય રીતે સમજાવે છે: રેડોક્સ પ્રવૃત્તિ વ્યાપક છે, પરંતુ જૈવિક પરિણામ હજી પણ સજીવ અને પરિસ્થિતિ પર આધાર રાખે છે.

તેથી બે પ્રશ્નોને અલગ રાખો. પહેલો, નિયંત્રિત કલ્ચરમાં મિથિલીન બ્લુ બોરેલિયા પર શું કરે છે. બીજો, લાઇમ રોગ ધરાવતા લોકોમાં શું થાય છે. આ લેખનો બાકીનો ભાગ આ જ ક્રમને અનુસરે છે.

પર્સિસ્ટર એક અવસ્થા છે, વધુ શક્તિશાળી સ્ટ્રેન નહીં

એન્ટિબાયોટિક્સ ઘણી વાર મોટાભાગના બોરેલિયાને ઝડપથી મારી નાખે છે અને પાછળ એક નાની સહનશીલ વસ્તી રહી જાય છે. સંશોધકોએ બચેલા આ બેક્ટેરિયાને ફરી ઉછેર્યા ત્યારે તેમની આગામી પેઢી સામાન્ય રીતે ફરી દવા પ્રત્યે સંવેદનશીલ હતી. આ પેટર્ન વારસાગત પ્રતિરોધકતા કરતાં બદલી શકાય તેવી શારીરિક અવસ્થા તરફ સૂચવે છે. તેનું સ્પષ્ટ નિદર્શન બે તબક્કામાં બેક્ટેરિયાના નાશ અને પર્સિસ્ટરના ફરી વિકાસ વિશે શર્મા અને સહકર્મીઓના કાર્યમાં જોવા મળે છે.

વ્યવહારમાં, પ્રારંભિક લોગ વૃદ્ધિ-તબક્કાના કલ્ચરમાં મોટાભાગે હલનચલન કરી શકતા સ્પાયરોકીટ હોય છે અને તેઓ પ્રમાણભૂત દવાઓને વધુ સહેલાઈથી પ્રતિસાદ આપે છે. વધુ જૂના, સ્થિર વૃદ્ધિ-તબક્કાના કલ્ચરમાં વધુ ગોળાકાર સ્વરૂપો અને સમૂહમાં ભેગી થયેલી માઇક્રોકોલોનીનાં સ્વરૂપો હોય છે અને તેઓ એ જ દવાઓને વધુ સારી રીતે સહન કરે છે. આ શબ્દો ડિશમાંના આકારો અને વૃદ્ધિની પરિસ્થિતિઓનું વર્ણન કરે છે. લાઇમ રોગની સારવાર પછી પણ રહેલાં લક્ષણો આ જ સ્વરૂપોને કારણે છે તેનો તે પુરાવો નથી.

સમજવા માટેનું ઉપયોગી ચિત્ર સરળ છે. સક્રિય વૃદ્ધિ દરમિયાન કોષદીવાલના સંશ્લેષણ જેવાં લક્ષ્યો ખુલ્લાં રહે છે. ધીમી અથવા બદલાયેલી વૃદ્ધિ આ લક્ષ્યોને છુપાવે છે. બીજી અવસ્થા સામે મદદરૂપ થતું સંયોજન પહેલી અવસ્થા સામે ખાસ મહત્વનું ન પણ હોય, અને તેનો ઊલટો પણ સાચો છે.

2015ના સ્ક્રીનિંગ અભ્યાસમાં ખરેખર શું મળ્યું

આ વિષય માટે સૌથી વધુ ટાંકવામાં આવતો સંદર્ભ ફેંગ અને સહકર્મીઓનું 2015નું FDA દવા-સંગ્રહ સ્ક્રીનિંગ છે. તેમાં સાત દિવસ જૂના, સ્થિર વૃદ્ધિ-તબક્કાના બોરેલિયા કલ્ચર પર વધુ સાત દિવસ સુધી સંયોજનોનું પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું હતું, જેમાં દરેક પરીક્ષણ સંયોજનની સાંદ્રતા 50 માઇક્રોમોલર હતી.

મિથિલીન બ્લુએ ધ્યાન ખેંચે એટલી પ્રવૃત્તિ દર્શાવી, પરંતુ તે કલ્ચરને સંપૂર્ણપણે જીવાણુમુક્ત કરનારું અસરકારક સંયોજન નહોતું. માઇક્રોસ્કોપી મુજબ, મિથિલીન બ્લુ પછી લગભગ 40 ટકા કોષો જીવંત રહ્યા. તેની સરખામણીમાં, સારવાર ન કરાયેલા નિયંત્રણ કલ્ચરમાં 93 ટકા, ડોક્સિસાયક્લિન પછી 75 ટકા, એમોક્સિસિલિન પછી 76 ટકા, સેફ્યુરોક્સિમ પછી 49 ટકા અને સરખામણી માટે વપરાયેલા ડેપ્ટોમાઇસિન પછી 35 ટકા કોષો જીવંત રહ્યા. મિથિલીન બ્લુ માટે પ્લેટ રીડરનું પરિણામ ઉપયોગમાં લઈ શકાયું નહીં, કારણ કે તેના ઘેરા રંગે ફ્લોરેસન્સ પરીક્ષણમાં દખલ કરી હતી. તેથી નિષ્કર્ષ સીધી માઇક્રોસ્કોપી પર આધારિત હતો.

આ સ્ક્રીનિંગમાં મળેલો સંકેત છે, સંપૂર્ણ નાશ નહીં. દવા વગર લાંબા સમય સુધી સબકલ્ચર કર્યા પછી પણ મિથિલીન બ્લુવાળા કલ્ચર જીવાણુમુક્ત રહ્યા હોવાનું દર્શાવવામાં આવ્યું નહોતું. લેખકોએ આગળ સંયોજન અને પ્રાણી અભ્યાસો કરવાની જરૂર જણાવી હતી, જે દવા-સંગ્રહ સ્ક્રીનિંગનું યોગ્ય અર્થઘટન છે.

સંયોજનનાં પરિણામોને ખોટી રીતે સમજવાનું કેમ સરળ છે

2015ના એક સંબંધિત અભ્યાસને ઘણી વાર આ જ દાવા સાથે ભેળવી દેવામાં આવે છે. સ્થિર વૃદ્ધિ-તબક્કાના બોરેલિયા સામે દવાઓનાં સંયોજનો વિશે ફેંગ, ઓવર્ટર અને ઝાંગના અભ્યાસમાં પ્રયોગશાળાનું સૌથી મજબૂત પરિણામ ડેપ્ટોમાઇસિન સાથે ડોક્સિસાયક્લિન અને સેફોપેરાઝોનના સંયોજનથી મળ્યું હતું. તેમાં દરેક દવાની સાંદ્રતા સાત દિવસ માટે પ્રતિ મિલિલિટર 10 માઇક્રોગ્રામ હતી. સારવાર પછી, દવાઓને તાજા પોષક માધ્યમમાં પાતળી કરવામાં આવી અને કલ્ચરમાં ફરી વૃદ્ધિ થાય છે કે નહીં તે જોવામાં આવ્યું.

સબકલ્ચરના 15 દિવસ પછી માત્ર તે ત્રણ દવાઓના સંયોજનમાં જ સજીવો શોધી શકાયા નહોતા. માઇક્રોસ્કોપીની જણાવેલી શોધમર્યાદા 100,000 સજીવોથી ઓછી હતી, તેથી “સંપૂર્ણ નાશ”નો અર્થ એ પદ્ધતિ હેઠળ માઇક્રોસ્કોપથી શોધી શકાય તેવી ફરી વૃદ્ધિ ન થવી એવો હતો. તેનો અર્થ એક પણ સજીવ ન રહે એટલી જીવાણુમુક્તતા સાબિત થવી, પ્રાણીમાં પેશીઓ સુધી દવા પહોંચવી અથવા વ્યક્તિ સાજી થવી એવો નહોતો. લેખે પોતે જ આ પરિણામોને સીધાં સારવાર પર લાગુ કરવા સામે ચેતવણી આપી હતી.

પછીથી મળેલા મિથિલીન બ્લુનાં સંયોજન અંગેના આંકડા અલગ અને નબળા સ્તરના પુરાવામાંથી આવ્યા હતા. મેગન વાઇટનરની 2016ની જોન્સ હોપકિન્સ માસ્ટર્સ થીસિસમાં પ્લાઝ્મામાં પહોંચી શકતી સાંદ્રતાને ધ્યાનમાં રાખીને પસંદ કરાયેલા પ્રતિ મિલિલિટર 4 માઇક્રોગ્રામ મિથિલીન બ્લુનું સેફ્યુરોક્સિમ, ડોક્સિસાયક્લિન, એઝિથ્રોમાઇસિન, રિફાબ્યુટિન, રિફેક્સિમિન, નાઇટ્રોફ્યુરાન્ટોઇન અને પાયરિમેથામિન જેવી સાથી દવાઓ સાથે પરીક્ષણ કરવામાં આવ્યું હતું. કલ્ચરને સાત દિવસ સુધી દવાઓના સંપર્કમાં રાખવામાં આવ્યા અને સ્ટેઇનિંગ તથા માઇક્રોસ્કોપીથી મૂલ્યાંકન કરવામાં આવ્યું. સામાન્યકૃત અવશેષ જીવંતતાનું મૂલ્ય 0.90થી ઓછું ધરાવતાં સંયોજનોને સક્રિય ગણવામાં આવ્યાં. ઉદાહરણ તરીકે, મિથિલીન બ્લુ સાથે એઝિથ્રોમાઇસિનનું મૂલ્ય 0.88 સુધી પહોંચ્યું અને સેફ્યુરોક્સિમ ઉમેરવાથી સુધરીને 0.64 થયું, જ્યારે અન્ય કેટલાંક ત્રણ દવાઓનાં સંયોજનો લગભગ 0.69થી 0.82 સુધી પહોંચ્યાં.

આ સ્ટેઇનિંગના સંકેતમાં ઘટાડો દર્શાવે છે, કલ્ચરનું સંપૂર્ણ જીવાણુમુક્ત થવું નહીં. થીસિસે મિથિલીન બ્લુનાં સંયોજનો માટે ડેપ્ટોમાઇસિનના ત્રણ દવાવાળા પરિણામ સાથે સરખાવી શકાય એવી લાંબા સમય સુધી કલ્ચરમાં સજીવો ન મળવાની સ્થિતિ દર્શાવી નહોતી. તે થીસિસ પણ છે, નિષ્ણાતો દ્વારા સમીક્ષા કરાયેલ જર્નલ લેખ નહીં. તે પરિકલ્પનાઓ ઊભી કરી શકે છે. તેને નિયંત્રિત ક્લિનિકલ પુરાવા જેટલું મહત્વ આપી શકાય નહીં.

આથી જ આ લેખોમાંથી “લાઇમ માટે મિથિલીન બ્લુની સારવાર પદ્ધતિ” સીધી લઈ શકાય નહીં. પ્રયોગશાળામાં સજીવોને સતત સાત દિવસ સુધી દવાના સંપર્કમાં રાખવાથી માનવ માટેની માત્રા, આપવાનો માર્ગ, અવધિ, પેશીઓમાં સાંદ્રતા કે સ્વીકાર્ય ઝેરી અસર નક્કી થતી નથી. તે દર્દીઓ માટે મહત્વના ક્લિનિકલ પરિણામો, જેમ કે દુખાવો, થાક, સાંધાનો સોજો, ન્યુરોલોજીકલ ચિહ્નો અથવા રોગ ફરી ઊથલો મારવો, સામે એકલા મિથિલીન બ્લુનું પરીક્ષણ પણ કરતું નથી. પુરાવાના આ સ્તરોને અલગ પાડવામાં મદદ માટે મિથિલીન બ્લુના સંશોધન દાવાઓને સમજવા અંગેની અમારી માર્ગદર્શિકા જુઓ.

ડિશથી દર્દીઓ સુધી: ખૂટતું ક્લિનિકલ પગથિયું

આ લેખ લખાય છે ત્યાં સુધી, મિથિલીન બ્લુ લાઇમ રોગની સારવાર કરે છે એવું દર્શાવતું કોઈ રેન્ડમાઇઝ્ડ અથવા નિયંત્રિત ભાવિ અભ્યાસ નથી. માનવોમાં ઉપલબ્ધ માહિતી અનિયંત્રિત અહેવાલોની છે, જેમાં મિથિલીન બ્લુ બહુદવા સારવારનો એક ભાગ હતું.

સૌથી સ્પષ્ટ ઉદાહરણ હોરોવિટ્ઝ, ફેલન અને સહકર્મીઓનું ડેપ્સોન સંયોજન સારવાર અંગેનું અગાઉના દર્દી રેકોર્ડ પર આધારિત કાર્ય છે, જેમાં અગાઉ ઘણી સારવાર મેળવી ચૂકેલા 25 દર્દીઓ અંગેનો 2023નો અહેવાલ પણ સામેલ છે. 25માંથી આઠ દર્દીઓમાં સક્રિય લાઇમનાં લક્ષણો ઓછામાં ઓછા ત્રણ મહિના સુધી દૂર થયાં હોવાનું જણાવવામાં આવ્યું હતું. પરંતુ દર્દીઓને ડેપ્સોન, ટેટ્રાસાયક્લિન વર્ગની દવાઓ, રિફેમ્પિન અથવા રિફાબ્યુટિન, મેક્રોલાઇડ્સ અને ક્યારેક વધારાની દવાઓ પણ મળી હતી. માત્ર મિથિલીન બ્લુ આપેલું કોઈ જૂથ નહોતું અને કોઈ રેન્ડમાઇઝ્ડ નિયંત્રણ જૂથ પણ નહોતું. પછીના નાના કેસ અહેવાલોની રચના પણ આવી જ છે.

આ પ્રકારની અભ્યાસ રચના પરિણામોનું વર્ણન કરી શકે છે. તે સુધારાનો શ્રેય મિથિલીન બ્લુને આપી શકતી નથી. સુધારો બીજી દવા, સંયોજન, રોગના કુદરતી પ્રવાહ, પ્લેસિબો અસર, વધુ નજીકથી દેખરેખ અથવા સુધારો થવાની શક્યતા ધરાવતા દર્દીઓની પસંદગીને કારણે હોઈ શકે છે. નીચેનું કોષ્ટક આ ખામી સ્પષ્ટ કરે છે.

આથી સમગ્ર પુરાવાનો ક્રમ સ્ક્રીનિંગ, પછી થીસિસનાં સંયોજનો અને પછી અનિયંત્રિત બહુદવા અહેવાલોનો છે. આ ક્રમ ક્લિનિકલ પરીક્ષણમાં દર્શાવેલી સારવારની અસર કરતાં નબળો છે.

કેટલો સમય લેવું તેનો પુરાવા આધારિત જવાબ નથી

“લાઇમ માટે મિથિલીન બ્લુ કેટલો સમય લેવું” એ અંગે શોધ કરવાની ઉત્સુકતા સમજી શકાય તેવી છે. સતત રહેલાં લક્ષણો કંઈક કરવાની તાકીદ ઊભી કરે છે. પરંતુ અવધિ નક્કી કરવા માટે અસરકારક માત્રા સ્થાપિત થયેલી હોવી જરૂરી છે અને લાઇમ માટે કોઈ પરીક્ષણે એવી માત્રા સ્થાપિત કરી નથી.

મિથિલીન બ્લુ આખા શરીર પર અસર કરતી દવા છે અને તેની વાસ્તવિક મર્યાદાઓ છે. પ્રાપ્ત મિથેમોગ્લોબિનેમિયા માટેના અમેરિકન પ્રિસ્ક્રિપ્શન લેબલમાં પ્રતિ kg 1 mg નસ દ્વારા 5થી 30 મિનિટમાં આપવાનું વર્ણન છે. આ અલગ રોગ, આપવાનો માર્ગ અને હેતુ માટે છે, જેને લાઇમની માત્રા તરીકે વાપરી શકાય નહીં. મિથિલીન બ્લુને સેરોટોનિન પર અસર કરતી દવાઓ, ખાસ કરીને SSRIs, SNRIs અને MAO અવરોધકો સાથે આપવાથી સેરોટોનિન સિન્ડ્રોમ વિશે લેબલમાં બોક્સવાળી ચેતવણી છે. હીમોલિટિક એનિમિયાના જોખમને કારણે G6PDની ઊણપ હોય ત્યારે તેનો ઉપયોગ પ્રતિબંધિત છે. તેનો ઉપયોગ વિચારતી કોઈપણ વ્યક્તિએ પોતાની દવાઓ, G6PDની સ્થિતિ, ગર્ભાવસ્થા, કિડનીનું કાર્ય અને દવાઓની પરસ્પર અસરો અંગે તબીબની સમીક્ષા કરાવવી જરૂરી છે. અમારી સલામતી અને સંભાળનો સારાંશ સમજાવે છે કે શરીર પર અસર કરતા કોઈપણ ઉપયોગ પહેલાં શુદ્ધતા અને તબીબી દેખરેખ કેમ મહત્વનાં છે.

લાઇમ માટેની ભલામણ કરાયેલી સારવાર પછી લક્ષણો ચાલુ રહેતા હોય, પરંતુ ફરી ચેપ લાગ્યાના અથવા સારવાર નિષ્ફળ ગયાના વસ્તુલક્ષી પુરાવા ન હોય, તો IDSA માર્ગદર્શિકા વધારાની જીવાણુવિરોધી સારવાર ન આપવાની ભલામણ કરે છે. તે જણાવે છે કે ખાસ પર્સિસ્ટર કોષો અથવા આકારમાં બદલાયેલા સ્વરૂપોને નિશાન બનાવતી સારવાર પદ્ધતિઓને કોઈ ક્લિનિકલ પુરાવાનું સમર્થન નથી. તેનો અર્થ ડિશમાં સહનશીલ કોષો હોય છે એ વાતનો ઇનકાર કરવો નથી. તેનો અર્થ એ છે કે પ્રયોગશાળાનાં પરિણામોને ક્લિનિકલ સારવાર સાથે જોડતો સેતુ હજી બન્યો નથી.

હવે પછી તમારી સામે આવતો દાવો સમજવાની વ્યવહારુ રીત એ છે કે ત્રણ પ્રશ્નો પૂછો. પરિણામ પોષક પ્રવાહીના કલ્ચરમાં, પ્રાણીમાં કે દર્દીઓમાં મળ્યું હતું. મિથિલીન બ્લુનું એકલું પરીક્ષણ થયું હતું કે માત્ર બહુદવા મિશ્રણના ભાગ તરીકે. અંતિમ માપદંડ ડિશમાં ફરી વૃદ્ધિ માપતો હતો કે લોકોમાં સાજા થવાનું. જો જવાબો ડિશ, મિશ્રણ અને ફરી વૃદ્ધિ હોય, તો અભ્યાસ પરિકલ્પના ઊભી કરનારો છે. તે સારવારની પદ્ધતિ નથી.