Gorm meitiléine agus ALS: cén fáth a mbíonn torthaí difriúla i samhlacha turgnamhacha

Má chuardaíonn tú gorm meitiléine agus ALS, gheobhaidh tú dhá mhaíomh a bhfuil an chuma orthu go dtagann siad salach ar a chéile. Deir ceann acu gur chosain an dathán gorm néaróin i samhlacha ALS. Deir an ceann eile nach ndearna sé aon rud i luch ALS. Luann an dá mhaíomh fíorpháipéir, agus is fiú an dá pháipéar a ghlacadh dáiríre. Imíonn an chontrárthacht nuair a luaitear an coincheap atá taobh thiar de gach turgnamh: is í an tsamhail an maíomh.

Is maíomh faoi phéist é toradh i bpéist. Is maíomh faoi iasc larbhach é toradh in iasc larbhach. Ní maíomh faoi othar ceachtar acu go dtí go dtacaíonn cúrsa galair i mamach leis. Déanann an t-alt seo comparáid taobh le taobh idir an dá pháipéar is minice a luaitear, ionas gur féidir leat a fheiceáil cén fáth a bhfuil a bhfreagraí difriúil.

An dá thurgnamh in aon tábla amháin

Coinnigh an tábla seo ar oscailt agus tú ag léamh. Tá gach difríocht thábhachtach idir na staidéir ann.

Tá an ghéineolaíocht difriúil, tá na speicis difriúil, tá bealach an dáileacháin difriúil, tá an t-uainiú difriúil, agus tá na críochphointí difriúil. Níl sa ghéinitíopa ach ceann amháin de chúig dhifríocht, mar sin ní féidir leis an dá staidéar a chruthú go n-oibríonn gorm meitiléine go roghnach ar chonair amháin ALS. Cruthaíonn siad rud níos cúinge atá úsáideach fós: níor aistrigh athshlánú láidir faoi nochtadh díreach luath i samhlacha simplí chuig cúrsa ainsealach galair i mamach a fuair dáileoga béil.

An toradh dearfach: an méid a léirigh an staidéar ar phéisteanna agus éisc

Sa staidéar ar phéisteanna agus éisc in 2012, rinneadh TDP-43 nó FUS daonna sóchánach a chur in iúl i mótairnéaróin péisteanna agus instealladh mRNA daonna sóchánach isteach i suthanna éisc. Is samhlacha próitéinthocsaineachta iad seo. Atáirgeann siad éifeachtaí tocsaineacha na próitéine sóchánaí ar ghluaiseacht agus ar chruth néarón thar laethanta, seachas cúrsa iomlán ALS i ndaoine fásta thar bhlianta.

Thosaigh an chóireáil an-luath. D'fhás na péisteanna ar agar ina raibh gorm meitiléine ón ngoradh. Bhí suthanna éisc i dtuaslagán den druga thar oíche, ag tosú 24 uair an chloig tar éis an toirchithe, agus tástáladh a n-iompar thart ar dhá lá ina dhiaidh sin. Ní raibh bacainn fola-inchinne idir an druga agus an néarón mar a bhíonn i mamach, agus níor tomhaiseadh leibhéal an druga sa phlasma ná san inchinn.

Faoi na coinníollacha sin, bhí na héifeachtaí móra agus comhsheasmhach. Laghdaigh 6 agus 60 μM araon pairilis a bhain le haois i bpéisteanna TDP-43 agus FUS. Ar lá 12 den aosacht, bhí thart ar 80 faoin gcéad de na péisteanna TDP-43 neamhchóireáilte pairiliseach, i gcomparáid le thart ar 10 faoin gcéad de na péisteanna a cóireáladh ón ngoradh. Thug measúnacht shionapsach an léiriú céanna: bhí péisteanna TDP-43 hipiríogair d'aldicarb, druga a úsáidtear chun tarchur néarmhatánach a fhiosrú, agus bhog gorm meitiléine an fhreagairt ar ais i dtreo an ghnáthleibhéil. Thit líon na síneadh mótairnéaróin a bhí ag díghiniúint, agus bhí an éifeacht ba shoiléire ag 60 μM. In éisc, tháinig feabhas mór ar shnámh a spreag teagmháil, agus d'fhás acsóin mhótair a bhí giorraithe ar ais i dtreo a ngnáthfhaid ag 30 nó 60 μM, cé gur athshlánú páirteach seachas iomlán a bhí ann.

Bhí na sonraí ar strus ocsaídiúcháin ag teacht le léirmhíniú frithocsaídeach. Léirigh péisteanna agus éisc shóchánacha tomhais ardaithe ar speicis imoibríocha ocsaigine, a thit leis an gcóireáil, agus mhair gnáthphéisteanna a fuair gorm meitiléine i bhfad níos faide faoi dhúshlán pró-ocsaídeach ná péisteanna neamhchóireáilte. Ach tá dhá theorainn thábhachtacha ann. Níor thit leibhéil iomlána na bpróitéiní sóchánacha TDP-43 agus FUS, agus níor chainníochtaigh an staidéar comhiomláin phróitéine go díreach, mar sin léiríonn sé athshlánú feidhme gan imréiteach comhiomlán a chruthú. Ba cheart d'aon duine atá ag leanúint an chaoi a gcuirtear hipitéisí ocsaídiúcháin-laghdúcháin agus miteacoindreacha i láthair de ghnáth a mheas go bhfuil tacaíocht leis an meicníocht ach nach bhfuil sí socraithe.

Ba é an t-uainiú an mionsonra ba mhó a thug léargas. Nuair a d'fhan na húdair go dtí lá 5 den aosacht chun an chóireáil a thosú, bhí an ráta pairilise ar lá 12 thart ar 55 faoin gcéad, seachas thart ar 10 faoin gcéad le cóireáil ón ngoradh. An druga céanna, an phéist chéanna, an sóchán céanna, ach éifeacht i bhfad níos lú. Bhí nochtadh coisctheach luath freagrach as cuid mhór den tairbhe dhealraitheach.

An toradh neamhshuntasach: an méid a léirigh an staidéar ar lucha SOD1

Chuir staidéar na lucha in 2011 ceist níos deacra i gcóras níos déine. Téann lucha comhghéineacha SOD1 G93A ar aghaidh ó chrith sna géaga cúil, trí lagú siúil agus cailliúint an athfhilltigh a chuireann ar a gceart iad, go dtí críochphointe teirminéalach réamhshainithe. Thosaigh an chóireáil roimh na siomptóim ar lá 45 agus lean sí go laethúil, agus breathnóirí ag scóráil comharthaí néareolaíocha ar scála 0 go 6. Is turgnamh é seo ar chúrsa iomlán an ghalair, rud a fhágann go bhfuil sé níos gaire don rud a bheadh tábhachtach d'othar ná aon chuar pairilise i bpéist.

Ní raibh na príomhthorthaí suntasach. Tharla an tús foriomlán ag 121 lá sna hainmhithe rialaithe, i gcomparáid le 124 lá le gorm meitiléine, difríocht nach raibh suntasach. Ba é 167 lá an mharthanacht go dtí an chéim dheiridh, i gcomparáid le 170 lá, rud nach raibh suntasach ach oiread. Bhí roinnt anailísí tánaisteacha i bhfabhar na cóireála: bhí moill thart ar 7 lá ar an tús sna baineannaigh, agus chaith ainmhithe cóireáilte beagán níos mó ama i gcéimeanna níos éadroime agus níos lú ama i gcéimeanna troma. Ós rud é go raibh na foghrúpaí de réir gnéis beag agus go ndearnadh go leor comparáidí idir céimeanna, is fearr na hanailísí sin a léamh mar fhoinse hipitéisí seachas mar chruthúnas. Níor tomhaiseadh líon néarón, ní dhearnadh measúnacht ar chomhiomlánú SOD1, agus níor tomhaiseadh marcóirí ocsaídiúcháin ná athlastacha, mar sin ní féidir leis an staidéar a rá ach oiread ar shroich an druga a spriocanna agus ar theip air, nó nár ghníomhaigh sé orthu ar chor ar bith ag an dáileog seo. Níor tástáladh ach dáileog amháin.

Tharraing na húdair féin aird ar an teorainn is bunúsaí, a bhaineann leis an dá threo. Déanann samhlacha SOD1 G93A ina bhfuil líon ard cóipeanna samhaltú maith ar ghalar tocsaineach SOD1, ach níl i ngalar SOD1 ach cuid bheag de ALS teaghlaigh, agus tá a bhitheolaíocht difriúil ó bhitheolaíocht fhormhór na gcásanna sporadacha. Mhol siad na hiarrthóirí a aththástáil i samhlacha mamacha bunaithe ar TDP-43. Tá an moladh sin níos casta anois, mar tugann údair an staidéir ar phéisteanna agus éisc faoi deara gur theip ar staidéar ar leith ar ghorm meitiléine i lucha TDP-43 torthaí mótair a fheabhsú freisin. Mar sin, is féidir le comhdhúil cuma láidir a bheith uirthi i gcóras TDP-43 amháin agus gan aon éifeacht shuntasach a léiriú i gcóras TDP-43 eile. Tá an córas chomh tábhachtach leis an ngéin.

Cén fáth nach féidir le feabhas i bpéist nó in iasc tairbhe d'othair a dheimhniú

Smaoinigh ar gach samhail mar fhreagra ar cheist dhifriúil.

Ar an gcéad dul síos, tá an bhitheolaíocht difriúil. Is próitéiní ceangailteacha aigéad núicléach iad TDP-43 agus FUS a bhfuil idirghníomhaíochtaí géiniteacha comhroinnte acu sna córais shimplí seo, ach oibríonn tocsaineacht SOD1 trí mheicníochtaí díreacha atá éagsúil i bpáirt. Ní gá go maolódh druga a mhaolaíonn strus próitéinthocsaineach amháin an strus eile, agus ní gá go dtuarfadh rath in aghaidh ró-léiriú suthach rath in aghaidh néardhíghiniúint mhall i ndaoine fásta lena mbaineann athlasadh, rannpháirtíocht ceall gliach agus meath sistéamach.

Ar an dara dul síos, tá an nochtadh difriúil. Ní dáileadh béil é nochtadh leanúnach trí thumadh ag tiúchain mhicreamhólacha. Tá ionsú sa phutóg, meitibileacht chéad phasáiste, ceangal le próitéiní plasma, treá isteach san inchinn agus imréiteach ar fad idir dáileog a shlogtar agus mótairnéarón sa chorda dromlaigh. Níor thomhais ceachtar staidéar leibhéil an druga sa néarchóras, mar sin ní féidir le ceachtar acu a thiúchan féin a cheangal le tiúchan an staidéir eile.

Ar an tríú dul síos, tá an t-uainiú difriúil. Bhí na tairbhí sna péisteanna agus sna héisc ag brath go mór ar chóireáil sular charnadh paiteolaíocht. Thosaigh cóireáil na lucha roimh na siomptóim freisin, rud atá ina láidreacht, ach thosódh cóireáil i ndaoine beagnach i gcónaí tar éis thús na siomptóm, atá níos déanaí fós. Is pointe tosaigh don taighde é comhartha coisctheach i measúnacht suthanna dhá lá, ní samhail d'úsáid chliniciúil.

Ar an gceathrú dul síos, tá na críochphointí difriúil. Is feinitíopaí díreacha iad pairilis ag 12 lá, íogaireacht d'aldicarb, fad acsón i micriméadair agus fad snámha. Comhtháthaíonn tús galair agus marthanas i mamach gach próiseas cúiteach agus casta sa chorp. Is minic a athraíonn drugaí tomhais dhíreacha gan marthanas a athrú, agus sin é an fáth a bhfuil críochphointí ama go teagmhas i mamacha ann.

Is féidir le léitheoirí ar mian leo seicliosta don chéad cheannlíne eile ceann a fháil ó conas staidéir réamhchliniciúla a léamh: fiafraigh cén speiceas, cén trasghéin, cén dáileog agus cén bealach dáileacháin a úsáideadh, ar tomhaiseadh leibhéil an druga, cathain a thosaigh an chóireáil i gcoibhneas leis an bpaiteolaíocht, arbh é feinitíopa gearrthéarmach nó cúrsa galair an críochphointe, agus ar atáirgeadh an éifeacht sa dara saotharlann. Is sa bhonn fianaise níos leithne ar ghorm meitiléine i ndaoine ba cheart seiceáil fós ar tháinig sonraí cliniciúla as aon cheann de na comharthaí luatha seo.

An bhrí atá leis seo d'othair agus do theaghlaigh

Ní eascraíonn aon phrótacal bunaithe maidir le gorm meitiléine le haghaidh ALS as na páipéir seo. Tacaíonn an staidéar dearfach le tuilleadh taighde ar mheicníochtaí ocsaídiúcháin agus sionapsacha i mbitheolaíocht TDP-43 agus FUS. Téann an staidéar neamhshuntasach i gcoinne ionchas go ndéanfaí modhnú ar an ngalar le dáileadh béil ainsealach ag an leibhéal nochta seo i ngalar den chineál SOD1. Le chéile, déanann siad cur síos ar neamh-chomhsheasmhacht idir samhlacha, ní ar mholadh cóireála.

Ba cheart an tsábháilteacht a chur i láthair chomh stuama céanna leis an éifeachtúlacht. Ní deir staidéir ALS i lucha aon rud faoi dháileadh sábháilte i ndaoine, agus tá fíor-rioscaí ag baint le gorm meitiléine trí haemalú in easnamh G6PD agus trí thocsaineacht séireatóinin nuair a chomhcheanglaítear é le drugaí séireatóinirgeacha. Ba cheart easnamh amhrasta G6PD, úsáid reatha frithdhúlagrán agus aon athrú beartaithe ar chógas a phlé le cliniceoir, mar aon le hathbhreithniú ar shonraí ginearálta sábháilteachta maidir le gorm meitiléine sula ngníomhaíonn aon duine de réir ceannlínte saotharlainne.

Is féidir an bunphointe a chur in aon abairt amháin. Le nochtadh luath, chruthaigh gorm meitiléine athshlánú láidir ar fheinitíopaí péisteanna agus éisc larbhacha TDP-43 agus FUS, ach go bunúsach ní raibh aon tairbhe aige maidir le tús galair ná marthanas i staidéar ainsealach ar dháileadh béil i lucha SOD1; mar sin, is é an léirmhíniú macánta gur fianaise í atá ag brath ar an tsamhail agus nach dtacaíonn le húsáid in othair.