Metýlenblátt og ALS: hví úrslitini eru ymisk í ymiskum royndarmodellum

Leitar tú eftir metýlenbláum og ALS, finnur tú tvær útsagnir, sum tykjast vera í stríð við hvørja aðra. Onnur sigur, at tað bláa litevnið vardi taugakyknur í ALS-modellum. Hin sigur, at tað ongan virknað hevði í einari mús við ALS. Báðar útsagnirnar vísa til veruligar vísindagreinar, og báðar greinarnar eiga at verða tiknar í álvara. Mótsøgnin hvørvur, tá ið grundhugsanin aftan fyri hvørja roynd verður gjørd greið: modellið avmarkar útsøgnina.

Eitt úrslit í einum ormi er ein útsøgn um ein orm. Eitt úrslit í einari fiskalarvu er ein útsøgn um eina fiskalarvu. Hvørugt er ein útsøgn um ein sjúkling, fyrr enn eitt sjúkugongdarúrslit í einum súgdýri gevur grundarlag fyri tí. Henda greinin ber tær báðar mest endurgivnu vísindagreinarnar saman lið um lið, so tú sært, hví svarini eru ymisk.

Tær báðar royndirnar í einari talvu

Hav hesa talvuna opna, meðan tú lesur. Allur týðandi munur millum kanningarnar rúmast í henni.

Genetikkurin er ymiskur, sløgini eru ymisk, hátturin at geva evnið er ymiskur, tíðarsetingin er ymisk, og endamálini eru ymisk. Genotypan er bert ein av fimm munum, so hesar báðar kanningarnar kunnu ikki prógva, at metýlenblátt virkar serliga á eina ávísa ALS-leið. Tær prógva nakað meira avmarkað, sum kortini er gagnligt: stórur bati við tíðligari, beinleiðis útseting í einføldum modellum varð ikki endurfunnin gjøgnum eina langvarandi sjúkugongd í súgdýrum, tá ið evnið varð givið umvegis munnin.

Jákvæða úrslitið: tað, sum kanningin við ormum og fiskum vísti

Í kanningini við ormum og fiskum frá 2012 varð støkkbroytt menniskjaligt TDP-43 ella FUS framleitt í rørslutaugakyknunum hjá ormum, og støkkbroytt menniskjaligt mRNA varð sprænt inn í fiskafostur. Hetta eru modell fyri proteineitran. Tey endurskapa eitrandi árin frá støkkbroytta proteininum á rørslu og taugakyknuskap í nakrar dagar, ikki alla sjúkugongdina hjá vaksnum menniskjum við ALS gjøgnum fleiri ár.

Viðgerðin byrjaði sera tíðliga. Ormarnir vuksu á agari við metýlenbláum frá kleking. Fiskafostrini lógu í einari loysn við evninum gjøgnum náttina frá 24 tímum eftir gitnað, og atferðin varð kannað umleið tveir dagar seinni. Eingin blóð-heila-forðing var millum evnið og taugakyknuna á sama hátt sum í einum súgdýri, og innihaldið av evninum í blóðplasmu ella heila varð ikki mátað.

Undir hesum umstøðum vóru árinini stór og samanhangandi. Bæði 6 og 60 μM minkaðu um aldurstreytaða lamming í TDP-43- og FUS-ormum. Á degi 12 í vaksna lívinum vóru umleið 80 prosent av óviðgjørdu TDP-43-ormunum lammað, samanborið við umleið 10 prosent av ormunum, sum høvdu fingið viðgerð frá kleking. Ein synapsuroynd vísti sama veg: TDP-43-ormar vóru ov viðkvæmir fyri aldicarb, einum evni, sum verður brúkt til at kanna boðflutning millum nervar og vøddar, og metýlenblátt flutti svarið aftur móti tí vanliga. Talið av útlopum úr rørslutaugakyknunum, sum vóru í niðurbróting, minkaði, og greiðasti virknaðurin sást við 60 μM. Hjá fiskunum batnaði svimjingin, sum varð útloyst við viðføring, munandi, og styttir rørsluaksonar vuksu aftur móti vanligari longd við 30 ella 60 μM, hóast batin var lutvísur og ikki fullkomin.

Dáturnar um oksidativt strongd samsvaraðu við eina andoksidativa tulking. Ormar og fiskar við støkkbroytingunum høvdu hækkað mát fyri reaktivar súrevnisformar, sum lækkaðu við viðgerðini, og vanligir ormar, ið fingu metýlenblátt, yvirlivdu eina roynd við einum oksidatiónsfremjandi evni nógv longur enn óviðgjørdir ormar. Men tvær avmarkingar hava týdning. Samlaðu mongdirnar av støkkbroyttum TDP-43- og FUS-proteini minkaðu ikki, og kanningin mátaði ikki beinleiðis proteinuppsavningar. Hon vísir tí bata í virkni uttan at prógva, at uppsavningarnar vórðu ruddaðar burtur. Tey, sum fylgja við í, hvussu tilgitur um redox og mitokondriur vanliga verða settar fram, eiga at meta mekanismuna sum stuðlaða av úrslitunum, men ikki endaliga staðfesta.

Tíðarsetingin var tann mest læruríki smáluturin. Tá ið høvundarnir bíðaðu til dag 5 í vaksna lívinum við at byrja viðgerðina, vóru umleið 55 prosent lammað á degi 12, samanborið við umleið 10 prosent við viðgerð frá kleking. Sama evni, sami ormur, sama støkkbroyting, nógv minni virknaður. Tíðlig fyribyrgjandi útseting stóð fyri stórum parti av tí bata, sum sást.

Úrslitið uttan ávístan virknað: tað, sum SOD1-kanningin við músum vísti

Kanningin við músum frá 2011 setti ein torførari spurning í einari strangari skipan. Kongenar SOD1 G93A-mýs fara frá skjálvta í afturbeinunum til skerdan gonguførleika og miss av rættingarrefleksinum og síðani til eitt frammanundan ásett terminalt endamál. Viðgerðin byrjaði fyri sjúkueyðkenni á degi 45 og helt fram dagliga, meðan eygleiðarar mettu neurologiska støðuna á einum stiga frá 0 til 6. Hetta er ein roynd, sum fevnir um alla sjúkugongdina. Hon liggur tí nærri tí, sum hevur týdning fyri ein sjúkling, enn nøkur lammingarkurva hjá einum ormi.

Høvuðsúrslitini vístu ongan ávístan virknað. Samlaða byrjanin kom við 121 døgum í kontrolbólkinum, samanborið við 124 dagar hjá teimum, sum fingu metýlenblátt. Munurin var ikki hagfrøðiliga týðandi. Yvirlivingin fram til endastigið var 167 dagar, samanborið við 170 dagar, og hesin munurin var heldur ikki hagfrøðiliga týðandi. Nakrar sekundærar greiningar vóru til fyrimuns fyri viðgerðina: hjá kvennmúsum var byrjanin seinkað umleið 7 dagar, og viðgjørd djór vóru nakað longur á mildari stigum og styttri á álvarsligum stigum. Við smáum undirbólkum eftir kyni og nógvum samanberingum millum stig eiga hesar greiningarnar at verða lisnar sum grundarlag fyri tilgitum heldur enn sum prógv. Eingin taldi taugakyknur, eingin roynd av SOD1-uppsavning varð gjørd, og eingir oksidativir ella inflammatoriskir markørar vórðu mátaðir. Kanningin kann tí heldur ikki siga, um evnið rakk sínum málum uttan at virka, ella um tað als ikki ávirkaði tey við hesum skamtinum. Bert ein skamtur varð royndur.

Høvundarnir sjálvir vístu á ta mest grundleggjandi avmarkingina, sum er galdandi báðar vegir. SOD1 G93A við nógvum genavritum er eitt gott modell fyri sjúku av eitrandi SOD1, men SOD1-sjúka er bert ein lítil partur av arviligum ALS og hevur annan lívfrøðiligan grundarlag enn flestu ikki-arviligu tilburðirnir. Teir skutu upp at royna møgulig evni aftur í súgdýramodellum grundaðum á TDP-43. Tað uppskotið er síðani vorðið meira fløkt, tí høvundarnir at kanningini við ormum og fiskum vísa á, at ein onnur kanning av metýlenbláum í einum TDP-43-músamodelli heldur ikki bøtti um rørsluúrslitini. Eitt evni kann sostatt hava stóran virknað í einari TDP-43-skipan og ongan í einari aðrari TDP-43-skipan. Skipanin hevur eins stóran týdning og genið.

Hví bati í einum ormi ella fiski ikki kann staðfesta gagn hjá sjúklingum

Hugsa um hvørt modell sum eitt svar við einum ávísum spurningi.

Í fyrsta lagi er lívfrøðin ymisk. TDP-43 og FUS eru protein, sum bindast at nukleinsýrum og hava felags genetisk samspøl í hesum einføldu skipanum, meðan SOD1-eitran fer fram gjøgnum beinleiðis mekanismur, sum partvíst eru aðrar. Eitt evni, sum lættir um eina proteineitrandi strongd, nýtist ikki at lætta um hina. Góður virknaður móti ovframleiðslu í fostrum nýtist heldur ikki at siga nakað um virknað móti spakuligari niðurbróting av taugakyknunum hjá vaksnum, har bruni, gliakyknur og afturgongd í øllum kroppinum eru partur av gongdini.

Í øðrum lagi er útsetingin ymisk. Støðug útseting í einari loysn við mikromolarum styrkjum er ikki tað sama sum at geva eitt evni umvegis munnin. Upptøka úr tarminum, umbrot við fyrsta umfari, binding til plasmaprotein, atgongd til heilan og útskiljing liggja øll millum ein svølgdan skamt og eina rørslutaugakyknu í mønuni. Hvørgin kanningin mátaði innihaldið av evninum í taugaskipanini, so hvørgin kann knýta sína styrki at hinari.

Í triðja lagi er tíðarsetingin ymisk. Batin hjá ormum og fiskum var í stóran mun treytaður av viðgerð, áðrenn sjúkuligar broytingar hópaðust upp. Viðgerðin hjá músunum byrjaði eisini fyri sjúkueyðkenni, og tað er ein styrki. Hjá menniskjum hevði viðgerðin kortini næstan altíð byrjað eftir fyrstu sjúkueyðkenni, tað vil siga enn seinni. Eitt fyribyrgjandi tekin í einari tveir dagar langari fosturroynd er eitt útgangsstøði fyri gransking, ikki eitt modell fyri kliniska nýtslu.

Í fjórða lagi eru endamálini ymisk. Lamming eftir 12 dagar, viðkvæmi fyri aldicarb, aksonlongd í mikrometrum og svimjifrástøða eru beinleiðis fenotypisk mát. Byrjan og yvirliving í einum súgdýri savna virknaðin av øllum mótvirkandi og fløkjandi tilgongdum í kroppinum. Evni broyta ofta beinleiðis mát uttan at broyta yvirlivingina. Tí verða endamál, sum máta tíðina til eina hending hjá súgdýrum, brúkt.

Lesarar, sum vilja hava ein eftirlitslista til næstu yvirskriftina, kunnu læna ein úr hvussu tú lesur forkliniskar kanningar: spyr um slagið, transgenið, skamtin og háttin at geva evnið, um innihaldið av evninum varð mátað, nær viðgerðin byrjaði í mun til sjúkuligu broytingarnar, um endamálið var ein stutttíðarfenotypa ella ein sjúkugongd, og um virknaðurin varð endurfunnin á einari aðrari rannsóknarstovu. Tað breiðara próvgrundarlagið fyri metýlenblátt hjá menniskjum er framvegis staðið at kanna, um nøkur av hesum tíðligu teknunum eru ment til kliniskar dátur.

Hvat hetta merkir fyri sjúklingar og familjur

Hesar vísindagreinarnar geva ikki grundarlag fyri nakrari staðfestari viðgerðarætlan við metýlenbláum móti ALS. Jákvæða kanningin stuðlar víðari gransking í oksidativum mekanismum og synapsumekanismum í lívfrøðini hjá TDP-43 og FUS. Kanningin uttan ávístan virknað talar ímóti at vænta eina broyting av sjúkugongdini við langvarandi gjávu umvegis munnin við hesi útseting í sjúku av SOD1-slagnum. Saman lýsa tær ósamsvar millum modell, ikki eina viðgerðartilmæling.

Trygd eigur at verða lýst eins sakliga og virknaður. ALS-kanningar við músum siga einki um tryggar skamtir hjá menniskjum, og metýlenblátt hevur veruligar váðar við sær: hemolysu við G6PD-troti og serotonineitran, tá ið tað verður tikið saman við serotonergum heilivági. Illgruni um G6PD-trot, núverandi nýtsla av antidepressivum heilivági og allar ætlaðar broytingar í heiliváginum eiga at verða umrødd við lækna. Tað sama er galdandi fyri eina gjøgnumgongd av almennum trygdardátum um metýlenblátt, áðrenn nakar ger nakað grundað á yvirskriftir um rannsóknarstovuúrslit.

Niðurstøðan rúmast í einum setningi. Metýlenblátt gav stóran bata við tíðligari útseting í TDP-43- og FUS-fenotypum hjá ormum og fiskalarvum, men í høvuðsheitum ongan bata í tíðini til sjúkubyrjan ella yvirliving í einari langvarandi SOD1-kanning við músum, har evnið varð givið umvegis munnin. Tann reiðiliga tulkingin er tí, at próvini eru treytað av modellinum og ikki stuðla nýtslu hjá sjúklingum.