Miks on metüleensinise uuringutes raske pimendamist säilitada

Kolmteist vabatahtlikku neelavad igaüks läbipaistmatu kapsli, heidavad skannerisse ja täidavad mäluülesandeid. Keegi ruumis ei tea, kes sai ravimit. Uuringuaruanne nimetab uuringukavandit topeltpimedaks ja sel hetkel on kirjeldus täpne. Seejärel lähevad kõik koju ning iga metüleensinist saanud osaleja urineerib sinist uriini. Kas uuring oli pime? Aus vastus on kitsam kui see määratlus: mõne mõõtmise ajal oli see pime, teiste ajal mitte. Just see eristus ongi metüleensinise kliiniliste uuringute pimendamise keskne küsimus.

Varjamine manustamisel ei tähenda pimendamist kogu jälgimisperioodi jooksul

Pimendamine, mida metodoloogid nimetavad üha sagedamini ka maskeerimiseks, tähendab, et inimesed, kes võiksid tulemust kallutada, ei tea, millisesse ravirühma osaleja on määratud. Olulised on kolm rühma: osalejad, nendega suhtlevad töötajad ja tulemusi hindavad inimesed. Juhuslik rühmadesse jaotamine koos läbipaistmatu kapsliga varjab ravirühma manustamise hetkel. Enamik lugejaid lõpetab mõtlemise just siin ja selles seisnebki viga.

Sinine värvaine annab aja jooksul infot välja ning iga selline vihje jõuab eri rühmani eri hetkel. Kapsel varjab allaneelamisel värvi. Tunde hiljem avaldab uriin selle osalejale. Jälgimisseadmed võivad selle töötajatele varem paljastada. Seega ei ole ühegi metüleensinise ja platseebo võrdluse puhul õige küsida, kas uuring oli üldiselt pime. Tuleb küsida, kes teadis mida ja millal iga mõõtmise suhtes.

Mis ravirühma paljastab

Vihjed on füüsilised, annusest sõltuvad ja hästi dokumenteeritud:

Sinine või sinakasroheline uriin. See on väikeste suukaudsete annuste puhul peamine vihje. See ilmneb mõne tunni jooksul pärast manustamist ja püsib tavaliselt umbes päeva. San Antonio funktsionaalse kuvamise uuringus teatas iga metüleensinist saanud uuritav pärast kuvamiskeskusest lahkumist sinise uriini väljutamisest, samas kui ükski platseebot saanud uuritav värvimuutusest ei teatanud. Uriini värvimuutus ilmnes pärast skaneerimist, mis on oluline, nagu allpool selgub.

Sinised väljaheited ja sinine keel. Need ilmnevad lühiajaliselt pärast suukaudset manustamist ning on nähtavad osalejatele ja kõigile, kes neid läbi vaatavad.

Naha ja kõvakesta värvumine. Suuremate veenisiseste annuste korral värvib värvaine nähtavalt nahka ja silmavalgeid. See vihje jõuab töötajateni visiidi ajal, mitte ainult osalejani hiljem.

Andurite töö häirimine. Metüleensinine neelab valgust, mida kasutavad pulssoksümeetrid, mistõttu muutuvad hapnikusaturatsiooni näidud infusiooni ajal ebausaldusväärseks. King's College'i aju verevoolu uuringus ei saanud meeskond just sel põhjusel hapnikusaturatsiooni jälgida, mis tähendab, et patsiendi juures töötavad inimesed said seadme kaudu märguande, et midagi oli teisiti.

Pange tähele ebasümmeetriat: kõik, mida värvaine paljastab, osutab ühes suunas. Sinise uriiniga osaleja saab teada, et ta sai ravimit. Tavapärase uriiniga osaleja saab teada üksnes seda, et ta sai tõenäoliselt metüleensinise uuringu platseebot, välja arvatud juhul, kui platseebo ise oli mõeldud uriini värvima. Seni katsetatud platseebod seda ei tee.

Mida uuringutes tegelikult proovitud on

Kuvamisuuringute meetodiosad pakuvad parimat juhtumianalüüsi, sest neis kirjeldatakse vastumeetmeid ebatavaliselt üksikasjalikult. Väikeste annuste tõendusmaterjali jälgivad lugejad tunnevad need uuringud ära mälu käsitlevast kirjandusest.

Kahes San Antonio uuringus määrati terved täiskasvanud juhuslikult saama kas 280 mg suukaudset USP kvaliteediga metüleensinist (umbes 4 mg/kg) või toiduvärvi FD&C Blue No. 2 sisaldavat platseebot, mis oli pakendatud läbipaistmatutesse toimeainet kohe vabastavatesse kapslitesse. Värviline platseebo vastas manustamisel kapsli sisu välimusele, kuid ei värvinud uriini, seega ebaõnnestus jäljendus just seal, kus see oli oluline. Seda teades lisas ajakirjas Radiology avaldatud uuringu meeskond käitumisjuhise: osalejatel paluti urineerida enne kapsli võtmist ja hoiduda uuesti urineerimisest kuni kuvamisseansi lõpuni, just selleks, et uriini värvumine pimendamist ei kahjustaks. Eraldi teadusõde hoidis randomiseerimiskoodi järjestikku märgistatud mahutites ega osalenud uuringus muul viisil ning multimodaalse kuvamise aruande järgi säilitati osalejate, õdede ja tulemuste hindajate pimendamine analüüsi lõpuni. Kaasnevas ühenduvuse uuringus kasutati sama uuringukavandit ja kirjeldati sama järelmõju: ainult metüleensinise rühm märkas pärast keskusest lahkumist uriini mööduvat värvimuutust.

King's College'i uuring valis teistsuguse ja avameelsema tee. Kaheksa tervet vabatahtlikku said igaüks eraldi päevadel juhuslikus järjekorras glükoosi platseeboinfusiooni ja kaks veenisisest metüleensinise annust (0.5 ja 1 mg/kg). Uuringukavandit kirjeldatakse ühekordselt pimeda ja uuritavasisesena: uurijad teadsid, mida infundeeriti, ning iga osaleja oli eri seansside võrdluses iseenda kontrolliks, nagu kirjeldatakse verevoolu ja ainevahetuse artiklis. Veenisisese sinise värvaine puhul ei tehtud nägu, et osalejate pimendamine säiliks visiitide vahel.

Vanem psühhiaatriaalane kirjandus näitab kolmandat strateegiat: väike annus aktiivse kontrollina. Kaheaastases metüleensinise ristuuringus maniakaal-depressiivse psühhoosi korral kasutati kontrolltingimusena 15 mg päevas võrreldes ligikaudu 300 mg päevase annusega; seda üksikasja meenutatakse verevoolu ja ainevahetuse artikli aruteluosas. Hilisemates Alzheimeri tõvega seotud uuringutes metüleensinise derivaadiga kasutati väikest annust, mis oli algselt mõeldud kontrolliks, kuid leiti, et see toimis ravina. Väikese annusega kontroll jäljendab kõrvaltoimeid ja nähtavaid vihjeid palju paremini kui inertne kapsel, kuid sellega tehakse oluline mööndus: uuring saab hinnata ainult annuste erinevust, mitte ravimi toimet võrreldes selle puudumisega.

Värvilise platseebo idee kõige selgem proovikivi pärineb PTSD uuringust, milles võrreldi 260 mg suukaudset metüleensinist indigokarmiini sisaldava platseeboga visuaalselt ühesugustes kapslites. Osalejaid isegi julgustati vett jooma, et värvumist lahjendamisega vähendada. Sellest hoolimata teatas Telchi ja kolleegide kustutamisuuringus uriini värvimuutusest 95.6 protsenti metüleensinise rühmast ja 21.1 protsenti platseeborühmast. Kapslis olev värvaine jäljendab ravimvormi. See ei jäljenda osaleja kogemust.

Uuringumeetodite võrdlus: mida iga osapool võis märgata

See tabel võtab artikli kokku. Lugege iga rida ajajoonena, mitte hindena.

Esile tõuseb kaks mustrit. Esiteks ei kontrollitud üheski neist kolmest uuringust pimendamise õnnestumist formaalselt, näiteks paludes osalejatel uuringu lõpus oma ravirühma ära arvata. Kirjeldatud pimendamine selgitab protseduuri; äraarvamise kontroll annab tõendusmaterjali selle tulemuse kohta ja see tõendusmaterjal puudub. See lünk on üldine, mitte sellele värvainele ainuomane: 191 platseebokontrolliga uuringu ülevaates leiti, et ainult umbes 2 protsenti hindas pimendamise õnnestumist nii osalejate kui ka uurijate või hindajate seas, nagu teatasid Fergusson ja kolleegid. Teiseks päästab ajastus osa suukaudsete uuringute väitest: vihje ilmnes pärast skanneriandmete kogumist, seega mõõdeti kuvamise tulemusnäitajaid ajal, mil pimendamine tõenäoliselt säilis, kuid hilisemate hinnangute puhul see enam nii ei olnud.

Äraarvamist saab kontrollida ja üks metüleensinise uuring näitab, kuidas. Diskogeense valu korral tehtud lülivahekettasisese süstimise uuringus takistati patsientidel süstitavat lahust nägemast ning pärast küsiti, millist ravi nad enda arvates olid saanud. Kallewaardi uuringuaruande järgi vastas kummaski rühmas umbes kolm neljandikku, et nad ei tea, ning rühmade vahel ei olnud olulist erinevust. See erineb sisuliselt sellest, kui meetodiosasse kirjutatakse „topeltpime”. Just selleks otstarbeks on olemas formaalsed indeksid, eelkõige Bangi pimendamisindeks, mida kirjeldavad Bang ja kolleegid.

Miks ootused ja hindajad mõjutavad tulemusi erinevalt

Kui osaleja saab oma ravirühma teada, koonduvad ootuste mõjud subjektiivsetele tulemusnäitajatele: energia- ja meeleoluhinnangutele, sümptomiskaaladele ning pingutusest sõltuvatele ülesannetele. King's College'i subjektiivsed hinnangud näitavad seda haavatavust. Osalejad hindasid energiat, meeleolu ja valu pärast iga infusiooni, hetkel, mil kõigil värvainet saanutel oli piisavalt põhjust sellest teadlik olla. Artiklis kirjeldatakse suuremaid energiahinnanguid väiksema annuse korral ja valuhinnangute suurenemist koos annusega. Need hinnangud võivad kajastada farmakoloogilist toimet, ootusi või mõlemat ning uuringukavand ei võimalda neid kahte eristada.

Objektiivsed tulemusnäitajad on ootuste mõjule vastupidavad teisel viisil. Osaleja ei saa tahtejõuga skanneris kindlat vere hapnikusisalduse mustrit tekitada, mis on üks põhjus, miks kuvamistulemused säilitavad suure osa oma väärtusest ka ebatäiusliku pimendamise korral. Kuid objektiivsus ei tähenda immuunsust. Analüüsiprotsess hõlmab piirkondade valikut, läviväärtusi ja mudelivalikuid ning pimendamata analüütik võib suunata neid valikuid eelistatud tulemuse poole. San Antonio meeskonnad sulgesid selle lünga, säilitades pimendamise kogu analüüsietapi vältel. See üks lause nende meetodiosas kaalub rohkem kui sõna „topeltpime” nende kokkuvõtetes.

Sellest tulenevad otseselt tavapärased võtted värvainete laadsete sekkumiste jaoks: hoidke tulemuste hindajad ravimit manustavatest inimestest lahus, kasutage osalejatega suhtlemisel standardiseeritud juhiseid, valige võimaluse korral esmased tulemusnäitajad, mida mõõdetakse enne vihje ilmnemist, ning kasutage uuringu lõpus ravirühma äraarvamise küsimustikku koos sobiva indeksiga, selle asemel et lihtsalt kinnitada pimendamise säilimist. Mälu-uuringute tulemused vajavad täpselt sellist tulemusnäitajate kaupa lugemist.

Kuidas lugeda pimendamisväidet viie minutiga

Rakendage seda kontrollnimekirja igale metüleensinise uuringule ning käsitlege vastuseid iga tulemusnäitaja tõlgendust eraldi täpsustavana, mitte kogu artiklile antava heakskiidu või tagasilükkamisena:

1. Mis täpselt oli kontroll: inertne kapsel, värviline platseebo või väike annus? Värviline kapsel, mis uriini ei värvi, vastab välimusele ainult manustamise ajal.
2. Kas ravirühm oli manustamisel varjatud: läbipaistmatud kapslid, varjatud infusioonid, sõltumatu randomiseerimine?
3. Kas autorid tunnistasid värvaine antavaid vihjeid ja kas nad lisasid nende vastu mõne juhise, näiteks ajastatud urineerimise või töötajate eraldi rollid?
4. Keda kirjeldati pimendatuna ja millise etapini: manustamise, hindamise või analüüsini? Pimendamine, mis lõpeb enne analüüsi, on nõrgem kui pimendamine, mis kestab ka analüüsi ajal.
5. Kas esmane tulemusnäitaja oli subjektiivne või objektiivne ja kas seda mõõdeti enne või pärast vihjet? Skanneris kogutud andmed ja visiidijärgsed hinnangud asuvad selle piiri vastaspooltel.
6. Kas keegi kontrollis pimendamise õnnestumist: õigete äraarvamiste osakaal, pimendamisindeks või midagi muud peale uuringukavandi nimetuse?

Värvaine ei muuda õiglasi uuringuid võimatuks. See muudab ühe sõna „pime” kokkuvõttena ebapiisavaks. Värvaine käitumine organismis tagab info lekkimise ning ohutusprofiili käsitlev kirjandus kinnitab, et need vihjed on tavapärase farmakoloogia osa, mitte juhuslikud kõrvalekalded. Seega lugege meetodiosa ajajoonena, mis näitab, kes võis mida näha ja millal. Kui mõõtmine toimus enne sinise uriini ilmnemist, usaldage seda rohkem. Kui see toimus hiljem, vähendage vastavalt selle usaldusväärsust ning nõudke tulemuste kordamist tulemusnäitajatega, mida värvaine mõjutada ei saa.