Erthygl
Pam mae'n anodd dallu treialon glas methylen
Mae tri ar ddeg o wirfoddolwyr yn llyncu capsiwl afloyw yr un, yn gorwedd mewn sganiwr, ac yn cyflawni tasgau cof. Nid oes neb yn yr ystafell yn gwybod pwy gafodd y cyffur. Mae adroddiad y treial yn galw'r cynllun yn ddwbl-ddall, ac ar yr adeg honno mae'r disgrifiad yn gywir. Yna mae pawb yn mynd adref, ac mae pob cyfranogwr a gafodd las methylen yn pasio wrin glas. A oedd y treial yn ddall? Mae'r ateb gonest yn fwy cyfyngedig na'r label: roedd yn ddall pan gymerwyd rhai mesuriadau, ac nid oedd yn ddall pan gymerwyd eraill. Y gwahaniaeth hwnnw yw holl destun dallu treialon clinigol glas methylen.
Nid yw cuddio'r dyraniad wrth roi'r dos yn golygu masgio drwy'r cyfnod dilynol
Mae dallu, y mae methodolegwyr yn ei alw'n fasgio yn gynyddol, yn golygu nad yw'r bobl a allai ogwyddo canlyniad yn gwybod pa driniaeth a ddyrannwyd. Mae tri grŵp yn bwysig: y cyfranogwyr, y staff sy'n rhyngweithio â nhw, a'r bobl sy'n asesu'r canlyniadau. Mae hap-ddyrannu ynghyd â chapsiwl afloyw yn cuddio'r dyraniad ar adeg rhoi'r dos. Dyna lle mae'r rhan fwyaf o ddarllenwyr yn rhoi'r gorau i feddwl, a dyna'r camgymeriad.
Mae llifyn glas yn datgelu gwybodaeth dros amser, ac mae pob datgeliad yn cyrraedd grŵp gwahanol ar adeg wahanol. Mae'r capsiwl yn cuddio'r lliw wrth ei lyncu. Oriau'n ddiweddarach, mae'r wrin yn ei ddatgelu i'r cyfranogwr. Gall monitorau ei ddatgelu i staff yn gynt. Felly nid y cwestiwn cywir am unrhyw gymhariaeth rhwng glas methylen a phlasebo yw a oedd y treial yn ddall yn gyffredinol. Y cwestiwn yw pwy oedd yn gwybod beth, a phryd, mewn perthynas â phob mesuriad.
Beth sy'n datgelu'r dyraniad
Mae'r arwyddion yn gorfforol, yn dibynnu ar y dos, ac wedi'u dogfennu'n dda:
Wrin glas neu laswyrdd. Dyma'r prif arwydd gyda dosau isel drwy'r geg. Mae'n ymddangos o fewn oriau i'w lyncu ac fel arfer yn parhau am tua diwrnod. Yn nhreial delweddu gweithredol San Antonio, adroddodd pob cyfranogwr a gafodd las methylen ei fod wedi pasio wrin glas ar ôl gadael y ganolfan ddelweddu, tra na adroddodd unrhyw gyfranogwr yn y grŵp plasebo unrhyw newid lliw. Daeth y canfyddiad ynghylch yr wrin ar ôl y sgan, sy'n bwysig, fel y daw'n amlwg isod.
Carthion glas a thafod glas. Mae'r rhain yn ymddangos am gyfnod byr ar ôl dosio drwy'r geg ac yn weladwy i gyfranogwyr ac i unrhyw un sy'n eu harchwilio.
Lliwio'r croen a'r sglera. Ar ddosau mewnwythiennol uwch, mae'r llifyn yn lliwio'r croen a gwynion y llygaid yn weladwy. Mae'r arwydd hwn yn cyrraedd staff yn ystod yr ymweliad, nid y cyfranogwr yn unig wedyn.
Ymyrraeth â synwyryddion. Mae glas methylen yn amsugno'r golau y mae ocsimedrau pwls yn ei ddefnyddio, felly mae darlleniadau dirlawnder ocsigen yn mynd yn annibynadwy yn ystod trwythiad. Yn astudiaeth King's College o lif gwaed yr ymennydd, ni allai'r tîm fonitro dirlawnder ocsigen am yr union reswm hwn, sy'n golygu bod gan staff wrth erchwyn y gwely arwydd o'r offeryn fod rhywbeth yn wahanol.
Sylwch ar yr anghymesuredd: mae popeth y mae'r llifyn yn ei ddatgelu yn pwyntio i un cyfeiriad. Mae cyfranogwr ag wrin glas yn dysgu ei fod wedi cael y cyffur. Nid yw cyfranogwr ag wrin arferol yn dysgu ond ei fod, fwy na thebyg, wedi cael y plasebo yn y treial glas methylen, oni bai bod y plasebo ei hun wedi'i gynllunio i liwio wrin, rhywbeth nad yw'r rhai a brofwyd hyd yma yn ei wneud.
Beth mae treialon wedi rhoi cynnig arno mewn gwirionedd
Mae adrannau dulliau'r treialon delweddu yn darparu'r astudiaeth achos orau, oherwydd eu bod yn disgrifio eu gwrthfesurau mewn manylder anarferol. Bydd darllenwyr sy'n dilyn y dystiolaeth ar ddosau isel yn adnabod yr astudiaethau hyn o'r llenyddiaeth ar y cof.
Hap-ddyrannodd y ddau dreial yn San Antonio oedolion iach i gael 280 mg o las methylen gradd USP drwy'r geg (tua 4 mg/kg) neu blasebo o liw bwyd FD&C Blue No. 2, wedi'u pacio mewn capsiwlau afloyw sy'n rhyddhau ar unwaith. Roedd y plasebo lliw yn cyfateb i gynnwys y capsiwl wrth roi'r dos ond nid oedd yn lliwio wrin, felly methodd yr efelychiad yn union lle roedd hynny'n bwysig. Gan wybod hyn, ychwanegodd tîm y treial Radiology brotocol ymddygiadol: gofynnwyd i gyfranogwyr basio wrin cyn cymryd y capsiwl ac i beidio â gwneud hynny eto tan ar ôl y sesiwn ddelweddu, yn benodol er mwyn osgoi peryglu'r dallu drwy liwio'r wrin. Roedd nyrs ymchwil ar wahân yn cadw'r allwedd hap-ddyrannu mewn cynwysyddion wedi'u labelu'n ddilyniannol ac ni chymerodd unrhyw ran arall yn yr astudiaeth, a chynhaliwyd y dallu ar gyfer cyfranogwyr, nyrsys ac aseswyr canlyniadau nes bod y dadansoddiad wedi'i gwblhau, yn ôl yr adroddiad delweddu aml-foddol. Defnyddiodd yr astudiaeth cysylltedd gysylltiedig yr un cynllun ac adroddodd yr un canlyniad wedyn: dim ond y grŵp glas methylen a sylwodd ar newid dros dro yn lliw'r wrin ar ôl gadael y ganolfan.
Dilynodd astudiaeth King's College lwybr gwahanol a mwy agored. Cafodd wyth gwirfoddolwr iach drwythiad plasebo glwcos yr un a dau ddos mewnwythiennol o las methylen (0.5 ac 1 mg/kg) ar ddiwrnodau ar wahân mewn trefn ar hap. Disgrifir y cynllun fel un un-ddall ac o fewn cyfranogwr: roedd yr ymchwilwyr yn gwybod beth oedd yn cael ei drwytho, ac roedd pob cyfranogwr yn gweithredu fel ei gymhariaeth ei hun ar draws sesiynau, fel y disgrifir yn y papur ar lif gwaed a metabolaeth. Gyda llifyn glas mewnwythiennol, nid oedd unrhyw esgus y byddai cyfranogwyr yn aros wedi'u masgio ar draws ymweliadau.
Mae llenyddiaeth seiciatreg hŷn yn dangos trydedd strategaeth: y dos isel fel rheolydd gweithredol. Defnyddiodd treial croesi dwy flynedd o las methylen ar gyfer seicosis manig-iselder 15 mg y dydd fel yr amod rheoli yn erbyn tua 300 mg y dydd, manylyn a adroddir yn nhrafodaeth y papur ar lif gwaed a metabolaeth. Defnyddiodd gwaith diweddarach ar ddeilliad o las methylen ar gyfer clefyd Alzheimer ddos isel a fwriadwyd yn wreiddiol fel y rheolydd, a chanfuwyd ei fod yn ymddwyn fel triniaeth. Mae rheolydd dos isel yn efelychu sgil-effeithiau ac arwyddion gweladwy yn llawer gwell na chapsiwl anweithredol, ond mae'n ildio rhywbeth pwysig: dim ond y gwahaniaeth rhwng dosau y gall y treial ei amcangyfrif, byth effaith y cyffur o'i gymharu â dim byd.
Daw'r prawf mwyaf pendant o'r syniad o blasebo lliw o dreial PTSD a gymharodd 260 mg o las methylen drwy'r geg â phlasebo carmin indigo mewn capsiwlau a oedd yn edrych yr un fath. Anogwyd cyfranogwyr hyd yn oed i yfed dŵr i wanhau'r effaith. Serch hynny, adroddodd 95.6 y cant o'r grŵp glas methylen newid yn lliw'r wrin o'i gymharu â 21.1 y cant o'r grŵp plasebo, yn nhreial difodiant Telch a chydweithwyr. Mae llifyn yn y capsiwl yn cyfateb i'r ffurf ddosio. Nid yw'n cyfateb i brofiad y cyfranogwr.
Cymharu dulliau treialon: beth y gallai pob parti ei arsylwi
Dyma'r erthygl ar ffurf gryno mewn tabl. Darllenwch bob rhes fel llinell amser, nid fel gradd.
| Treial | Dos a llwybr | Cynllun a nodwyd | Plasebo | Beth y gallai cyfranogwyr ei arsylwi | Beth y gallai aseswyr ei arsylwi | A brofwyd llwyddiant y masgio? |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Rodriguez et al., Radiology 2016 (n=26) | 280 mg o las methylen USP drwy'r geg, dos sengl | Hap-ddyrannu, dwbl-ddall, dan reolaeth plasebo | FD&C Blue No. 2 mewn capsiwlau afloyw | Wrin glas ar ôl gadael y ganolfan (pawb a gafodd y cyffur); dim yn ystod y sgan, gyda chymorth y protocol dim pasio wrin | Dim yn ystod sganio; arhosodd dadansoddiad y canlyniadau yn ddall tan ei gwblhau | Dim prawf dyfalu; casglwyd adroddiadau am wrin fel marciwr gohiriedig o'r cyffur |
| Rodriguez et al., Brain Imaging Behav 2017 (n=28) | 280 mg o las methylen USP drwy'r geg, dos sengl | Hap-ddyrannu, dwbl-ddall, dan reolaeth plasebo | FD&C Blue No. 2 mewn capsiwlau afloyw | Newid dros dro yn lliw'r wrin ar ôl gadael y ganolfan, yn y grŵp cyffur yn unig | Dim yn ystod sganio; cadwyd cyfranogwyr ac ymchwilwyr yn ddall nes i'r dadansoddiad ddod i ben | Ni adroddwyd prawf dyfalu |
| Singh et al., J Cereb Blood Flow Metab 2023 (n=8) | 0.5 ac 1 mg/kg yn fewnwythiennol, ynghyd â phlasebo glwcos, treial croesi | Un-ddall, o fewn cyfranogwr, trefn ar hap | 50 mL o hydoddiant glwcos | Wrin glas a theimladau cysylltiedig â'r trwythiad ar draws sesiynau; masgio ar draws ymweliadau yn annhebygol | Ymchwilwyr heb eu dallu yn ôl y cynllun; meintiolwyd pwyntiau terfyn delweddu yn gyfrifiadurol | Dim prawf dyfalu; adroddwyd graddfeydd goddrychol o egni, hwyliau a phoen ar gyfer pob sesiwn |
Mae dau batrwm yn sefyll allan. Yn gyntaf, ni wnaeth yr un o'r tri gynnal gwiriad ffurfiol o lwyddiant y masgio, megis gofyn i gyfranogwyr ddyfalu eu dyraniad wrth adael. Mae datganiad bod dallu wedi digwydd yn ddisgrifiad o weithdrefn; mae prawf dyfalu yn dystiolaeth o ganlyniad, ac mae'r dystiolaeth honno ar goll. Mae'r bwlch yn gyffredinol, nid yn benodol i'r llifyn hwn: canfu adolygiad o 191 o dreialon dan reolaeth plasebo mai dim ond tua 2 y cant a asesodd lwyddiant y dallu ymhlith cyfranogwyr ac ymchwilwyr neu aseswyr fel ei gilydd, fel yr adroddwyd gan Fergusson a chydweithwyr. Yn ail, mae amseriad yn achub rhan o'r honiad yn y treialon drwy'r geg: daeth yr arwydd ar ôl casglu data'r sganiwr, felly mesurwyd y pwyntiau terfyn delweddu tra roedd y masgio, yn gredadwy, yn dal mewn grym, ond nid oedd hynny'n wir am unrhyw beth a raddiwyd yn ddiweddarach.
Mae profi dyfaliadau yn bosibl, ac mae un treial glas methylen yn dangos sut. Yn y treial pigiad o fewn disg ar gyfer poen sy'n tarddu o'r disg, ataliwyd cleifion rhag gweld yr hydoddiant a chwistrellwyd a gofynnwyd iddynt wedyn pa driniaeth yr oeddent yn meddwl eu bod wedi'i chael. Atebodd tua thri chwarter ym mhob cangen nad oeddent yn gwybod, heb unrhyw wahaniaeth arwyddocaol rhwng grwpiau, yn adroddiad treial Kallewaard. Mae hynny'n ansoddol wahanol i ysgrifennu dwbl-ddall mewn adran dulliau. Mae mynegeion ffurfiol yn bodoli at yr union ddiben hwn, yn arbennig mynegai dallu Bang a ddisgrifir gan Bang a chydweithwyr.
Pam nad yw disgwyliadau ac aseswyr yr un mor bwysig
Unwaith y bydd cyfranogwr yn gweithio allan ei ddyraniad, mae effeithiau disgwyliadau'n canolbwyntio ar bwyntiau terfyn goddrychol: graddfeydd egni a hwyliau, graddfeydd symptomau, a thasgau sy'n dibynnu ar ymdrech. Mae graddfeydd goddrychol King's College yn dangos y risg hon. Rhoddodd cyfranogwyr raddau i egni, hwyliau a phoen ar ôl pob trwythiad, ar adeg pan oedd gan unrhyw un a gafodd y llifyn ddigon o reswm i wybod hynny. Mae'r papur yn adrodd graddfeydd egni uwch ar y dos is a graddfeydd poen yn codi gyda'r dos. Gall y darlleniadau hynny adlewyrchu ffarmacoleg, disgwyliadau, neu'r ddau, ac ni all y cynllun wahanu'r ddau.
Mae pwyntiau terfyn gwrthrychol yn gwrthsefyll disgwyliadau mewn ffordd wahanol. Ni all cyfranogwr greu patrwm ocsigeneiddio gwaed mewn sganiwr drwy rym ewyllys, sy'n un rheswm pam mae'r canlyniadau delweddu yn cadw llawer o'u gwerth hyd yn oed pan nad yw'r masgio'n berffaith. Ond nid yw gwrthrychedd yn golygu imiwnedd. Mae prosesau dadansoddi yn cynnwys dewis rhanbarthau, trothwyon a modelau, a gall dadansoddwr nad yw wedi'i ddallu lywio'r dewisiadau hynny tuag at ganlyniad y mae'n ei ffafrio. Caeodd timau San Antonio y bwlch hwnnw drwy gadw'r dallu'n gyfan drwy'r cam dadansoddi. Mae'r frawddeg unigol honno yn eu dulliau yn cario mwy o bwysau na'r term dwbl-ddall yn eu crynodebau.
Mae'r pecyn offer safonol ar gyfer ymyriadau tebyg i lifynnau yn dilyn yn uniongyrchol: cadwch y bobl sy'n asesu canlyniadau ar wahân i'r bobl sy'n rhoi'r cyffur, defnyddiwch sgriptiau safonedig ar gyfer cyswllt â chyfranogwyr, dewiswch bwyntiau terfyn cynradd a fesurir cyn yr arwydd lle bo modd, a chynhaliwch holiadur dyfalu wrth adael gyda mynegai priodol yn hytrach na honni bod y masgio wedi dal. Mae angen darllen canlyniadau'r treialon cof yn union fel hyn, bwynt terfyn wrth bwynt terfyn.
Sut i ddarllen honiad am ddallu mewn pum munud
Defnyddiwch y rhestr wirio hon ar gyfer unrhyw dreial glas methylen, a thriniwch yr atebion fel rhai sy'n addasu'r asesiad o bob pwynt terfyn ar wahân yn hytrach na rhoi pas neu fethiant i'r papur cyfan:
- Beth yn union oedd y rheolydd: capsiwl anweithredol, plasebo lliw, neu ddos isel? Dim ond wrth roi'r dos y mae capsiwl lliw nad yw'n lliwio wrin yn cyfateb o ran golwg.
- A guddiwyd y dyraniad wrth roi'r dos: capsiwlau afloyw, trwythiadau wedi'u masgio, hap-ddyrannu annibynnol?
- A wnaeth yr awduron gydnabod arwyddion y llifyn, ac a wnaethant ychwanegu unrhyw brotocol i'w gwrthsefyll, megis amserlennu pasio wrin neu wahanu rolau staff?
- Pwy y dywedwyd eu bod wedi'u dallu, a than pryd: rhoi'r dos, asesu, dadansoddi? Mae dallu sy'n dod i ben cyn dadansoddi yn wannach na dallu sy'n parhau drwyddo.
- A oedd y pwynt terfyn cynradd yn oddrychol neu'n wrthrychol, ac a fesurwyd ef cyn neu ar ôl yr arwydd? Mae data a gesglir yn y sganiwr a graddfeydd ar ôl yr ymweliad ar ochrau cyferbyniol i'r llinell honno.
- A wnaeth unrhyw un brofi a lwyddodd y masgio: cyfraddau dyfalu, mynegai dallu, unrhyw beth y tu hwnt i label y cynllun?
Nid yw'r llifyn yn gwneud treialon teg yn amhosibl. Mae'n gwneud y gair unigol dall yn annigonol fel crynodeb. Mae'r ffordd y mae'r llifyn yn ymddwyn yn y corff yn gwarantu bod gwybodaeth yn cael ei datgelu, ac mae'r llenyddiaeth ar y proffil diogelwch yn cadarnhau mai ffarmacoleg arferol, yn hytrach na damweiniau, yw'r arwyddion. Felly darllenwch yr adran dulliau fel llinell amser o bwy allai weld beth a phryd. Lle daeth y mesuriad cyn yr wrin glas, ymddiriedwch fwy ynddo. Lle daeth ar ôl hynny, rhowch lai o bwysau iddo yn unol â hynny, a mynnwch ailadrodd gyda phwyntiau terfyn na all y llifyn effeithio arnynt.