Glas methylen ar gyfer clefyd Lyme: canfyddiadau labordy a thystiolaeth glinigol

Nid claf yw llestr meithrin. Mae'r gwahaniaeth hwnnw'n esbonio bron pob honiad am las methylen a chlefyd Lyme.

Tybiwch fod dau ddarllenydd yn gweld yr un frawddeg: mae ymchwilwyr wedi “dileu” bacteria Lyme â chyfuniad o gyffuriau. Mae un darllenydd yn deall bod llestr gwydr wedi aros yn glir am bythefnos. Mae'r llall yn deall bod cleifion blinedig wedi gwella. Mae'r ddau ddehongliad yn teimlo'n naturiol. Dim ond y cyntaf sy'n cyfateb i'r hyn a fesurodd yr arbrawf labordy.

Mae'r erthygl hon yn cadw'r ddau gysyniad hynny ar wahân. Mae'n adolygu'r hyn a wnaeth glas methylen i Borrelia burgdorferi mewn meithriniadau labordy, yr hyn a ddigwyddodd pan oedd yn rhan o gyfundrefnau triniaeth cymhleth i gleifion, a pham nad yw'r naill ganlyniad na'r llall yn ateb am ba hyd y dylid cymryd glas methylen ar gyfer Lyme.

Clefyd bacteriol yw Lyme, felly nid yw tystiolaeth am barasitiaid yn trosglwyddo

Achosir clefyd Lyme gan Borrelia burgdorferi, bacteriwm siâp troellog a drosglwyddir gan drogod. Mae gofal safonol yn defnyddio cyffuriau gwrthfacteriol fel doxycycline, amoxicillin, neu cefuroxime, fel y disgrifir yng nghanllaw Lyme 2020 gan IDSA, AAN, ac ACR.

Mae'r natur facteriol honno'n bwysig oherwydd bod gan las methylen hanes ar wahân yn erbyn parasitiaid. Fe'i hastudiwyd yn erbyn parasitiaid malaria ac fe'i trafodir weithiau ar gyfer Babesia, parasit a drosglwyddir gan drogod a all fod yn bresennol ochr yn ochr â Lyme. Nid yw canlyniad yn erbyn parasit yn sefydlu'r un mecanwaith yn erbyn Borrelia. Mae'r organebau'n wahanol o ran strwythur, metaboledd, targedau cyffuriau, a'r rhan o'r corff y maent yn ei heintio. Mae ein trosolwg o sut mae glas methylen yn gweithredu mewn celloedd yn gwneud yr un pwynt yn gyffredinol: mae gweithgarwch rhydocs yn eang, ond mae canlyniad biolegol yn dal i ddibynnu ar yr organeb a'r cyd-destun.

Felly cadwch ddau gwestiwn ar wahân. Yn gyntaf, beth mae glas methylen yn ei wneud i Borrelia mewn meithriniad rheoledig. Yn ail, beth sy'n digwydd mewn pobl â chlefyd Lyme. Mae gweddill yr erthygl hon yn dilyn y drefn honno.

Cyflwr yw celloedd dyfalbarhaus, nid straen cryfach

Mae gwrthfiotigau'n aml yn lladd y rhan fwyaf o Borrelia yn gyflym ac yn gadael poblogaeth lai o gelloedd goddefgar ar ôl. Pan wnaeth ymchwilwyr ail-dyfu'r goroeswyr hynny, roedd eu disgynyddion fel arfer yn agored i'r cyffuriau eto. Mae'r patrwm hwnnw'n awgrymu cyflwr ffisiolegol gwrthdroadwy yn hytrach nag ymwrthedd etifeddol. Ceir enghraifft glir yng ngwaith Sharma a chydweithwyr ar ladd deugyfnod ac aildyfiant celloedd dyfalbarhaus.

Yn ymarferol, mae meithriniadau ifanc yn y cyfnod twf logarithmig yn cynnwys sbirocetau symudol yn bennaf ac yn ymateb yn haws i gyffuriau safonol. Mae meithriniadau hŷn yn y cyfnod sefydlog yn cynnwys mwy o gyrff crwn a ffurfiau microgytrefi wedi'u hagregu ac yn goddef yr un cyffuriau'n well. Mae'r geiriau hynny'n disgrifio siapiau ac amodau twf mewn llestr. Nid ydynt yn brawf bod yr un ffurfiau'n esbonio symptomau sy'n parhau ar ôl trin clefyd Lyme.

Mae'r model meddyliol defnyddiol yn syml. Mae twf gweithredol yn datgelu targedau fel synthesis y cellfur. Mae twf araf neu newidiol yn cuddio'r targedau hynny. Gall cyfansoddyn sy'n helpu yn erbyn yr ail gyflwr fod yn ddibwys yn erbyn y cyntaf, ac mae'r gwrthwyneb hefyd yn wir.

Beth a ganfu astudiaeth sgrinio 2015 mewn gwirionedd

Y cyfeiriad a ddyfynnir amlaf ar gyfer y pwnc hwn yw sgrinio llyfrgell FDA yn 2015 gan Feng a chydweithwyr. Profodd gyfansoddion yn erbyn meithriniadau Borrelia saith diwrnod oed yn y cyfnod sefydlog am saith diwrnod arall, gyda phob cyfansoddyn sgrinio ar 50 micromolar.

Roedd glas methylen yn ddigon gweithredol i ddenu sylw, ond nid oedd yn gyfansoddyn a lwyddodd i sterileiddio'r meithriniad. Yn ôl microsgopeg, roedd tua 40 y cant o'r celloedd yn dal yn hyfyw ar ôl glas methylen, o gymharu â 93 y cant yn y rheolydd heb driniaeth, 75 y cant ar ôl doxycycline, 76 y cant ar ôl amoxicillin, 49 y cant ar ôl cefuroxime, a 35 y cant ar ôl daptomycin fel cymharydd. Ni ellid defnyddio canlyniad y darllenydd platiau ar gyfer glas methylen oherwydd bod ei liw dwys yn ymyrryd â'r prawf fflworoleuedd, felly roedd y casgliad yn dibynnu ar ficrosgopeg uniongyrchol.

Arwydd o weithgarwch mewn prawf sgrinio yw hynny, nid dileu. Ni ddangoswyd bod y meithriniadau glas methylen yn aros yn ddi-haint drwy is-feithrin hirfaith heb gyffuriau. Galwodd yr awduron am waith diweddarach ar gyfuniadau ac mewn anifeiliaid, sef y dehongliad cywir o sgrinio llyfrgell.

Pam mae canlyniadau cyfuniadau'n hawdd eu camddehongli

Mae astudiaeth gysylltiedig o 2015 yn aml yn cael ei chymysgu â'r un honiad. Yn astudiaeth Feng, Auwaerter, a Zhang ar gyfuniadau cyffuriau yn erbyn Borrelia yn y cyfnod sefydlog, daeth y canlyniad labordy cryfaf o daptomycin ynghyd â doxycycline a cefoperazone, pob un ar 10 microgram fesul mililitr am saith diwrnod. Ar ôl y driniaeth, gwanhawyd y cyffuriau mewn cyfrwng ffres a chadwyd golwg ar y meithriniadau am aildyfiant.

Dim ond y cyfuniad triphlyg hwnnw a arhosodd heb organebau canfyddadwy ar ôl 15 diwrnod o is-feithrin. Roedd y terfyn canfod microsgopeg a nodwyd yn is na 100,000 o organebau, felly roedd “dileu” yn golygu dim aildyfiant y gellid ei ganfod drwy ficrosgopeg o dan y protocol hwnnw. Nid oedd yn golygu dihaintedd wedi'i brofi hyd at lefel un organeb, treiddio i feinwe mewn anifail, na gwellhad mewn person. Roedd y papur ei hun yn rhybuddio rhag allosod y canlyniadau'n uniongyrchol i driniaeth.

Daeth data diweddarach ar gyfuniadau glas methylen o lefel wahanol a gwannach o dystiolaeth. Profodd traethawd meistr Megan Weitner yn Johns Hopkins yn 2016 las methylen ar 4 microgram fesul mililitr, a ddewiswyd gan ystyried amlygiad yn y plasma, gyda chyffuriau eraill fel cefuroxime, doxycycline, azithromycin, rifabutin, rifaximin, nitrofurantoin, a pyrimethamine. Amlygwyd y meithriniadau am saith diwrnod a'u hasesu drwy staenio a microsgopeg. Disgrifiwyd cyfuniadau â hyfywedd gweddilliol wedi'i normaleiddio o dan 0.90 yn rhai gweithredol. Er enghraifft, cyrhaeddodd glas methylen ynghyd ag azithromycin 0.88, a gwellodd i 0.64 pan ychwanegwyd cefuroxime, tra cyrhaeddodd sawl cyfuniad triphlyg arall tua 0.69 i 0.82.

Gostyngiadau yn y signal staenio yw'r rhain, nid sterileiddio meithriniadau. Ni ddangosodd y traethawd fod meithriniadau â chyfuniadau glas methylen yn aros yn negyddol am gyfnod hir mewn modd tebyg i ganlyniad y cyfuniad triphlyg daptomycin. Traethawd ydyw hefyd, nid papur mewn cyfnodolyn a adolygwyd gan gymheiriaid. Gall gynhyrchu rhagdybiaethau. Ni all gario'r un pwysau â thystiolaeth glinigol reoledig.

Dyna pam na ellir cymryd “protocol glas methylen ar gyfer Lyme” o'r papurau hyn. Nid yw amlygiad labordy sy'n trochi organebau'n barhaus am saith diwrnod yn pennu dos i bobl, llwybr rhoi, hyd triniaeth, crynodiad mewn meinwe, na gwenwyndra derbyniol. Nid yw ychwaith yn profi glas methylen ar ei ben ei hun yn erbyn y pwyntiau terfyn clinigol sy'n bwysig i gleifion, fel poen, blinder, chwyddo cymalau, arwyddion niwrolegol, neu ailwaelu. I gael cymorth i wahaniaethu rhwng y lefelau hyn o dystiolaeth, gweler ein canllaw i ddarllen honiadau ymchwil am las methylen.

O lestri i gleifion: y cam clinigol sydd ar goll

Ar adeg ysgrifennu hwn, nid oes unrhyw dreial ar hap na threial darpar reoledig sy'n dangos bod glas methylen yn trin clefyd Lyme. Yr hyn sydd ar gael mewn pobl yw adroddiadau heb reolaeth lle roedd glas methylen yn un rhan o gyfundrefn amlgyffur.

Yr enghraifft gliriaf yw gwaith ôl-weithredol ar therapi cyfuniad dapsone gan Horowitz, Fallon, a chydweithwyr, gan gynnwys adroddiad yn 2023 ar 25 o gleifion a oedd wedi cael llawer o driniaeth o'r blaen. Adroddwyd bod symptomau Lyme gweithredol wyth o'r 25 wedi diflannu am o leiaf dri mis. Ond cafodd y cleifion hefyd dapsone, tetracyclines, rifampin neu rifabutin, macrolides, ac weithiau gyffuriau ychwanegol. Nid oedd unrhyw fraich astudiaeth â glas methylen yn unig nac unrhyw grŵp rheoli wedi'i ddyrannu ar hap. Mae gan adroddiadau achos bach diweddarach yr un strwythur.

Gall y cynllun hwnnw ddisgrifio canlyniadau. Ni all briodoli'r llwyddiant i las methylen. Gall gwelliant adlewyrchu cyffur arall, y cyfuniad, cwrs naturiol y cyflwr, effeithiau plasebo, monitro agosach, neu ddewis cleifion sy'n debygol o wella. Mae tabl yn gwneud y bwlch yn eglur.

Y patrwm, felly, yw sgrinio ynghyd â chyfuniadau mewn traethawd ac adroddiadau amlgyffur heb reolaeth. Mae'r gyfres honno'n wannach nag effaith triniaeth a ddangoswyd mewn treial clinigol.

Nid oes ateb wedi'i seilio ar dystiolaeth ynghylch am ba hyd i'w gymryd

Mae diddordeb mewn chwilio am “am ba hyd i gymryd glas methylen ar gyfer Lyme” yn ddealladwy. Mae symptomau parhaus yn creu pwysau i weithredu. Ond mae hyd triniaeth yn rhagdybio dos effeithiol sydd wedi'i sefydlu, ac nid oes unrhyw dreial wedi sefydlu un ar gyfer Lyme.

Mae glas methylen yn gyffur systemig sydd â chyfyngiadau gwirioneddol. Mae label presgripsiwn yr Unol Daleithiau ar gyfer methemoglobinemia caffaeledig yn disgrifio 1 mg fesul kg yn fewnwythiennol dros 5 i 30 munud, sef clefyd, llwybr rhoi, a diben gwahanol na ellir eu hailddefnyddio fel dos ar gyfer Lyme. Mae'r label yn cynnwys rhybudd mewn blwch am syndrom serotonin pan gyfunir glas methylen â chyffuriau serotonergig, yn enwedig SSRIs, SNRIs, ac atalyddion MAO, ac mae'n gwrtharwyddo ei ddefnyddio mewn diffyg G6PD oherwydd y risg o anemia hemolytig. Mae angen i unrhyw un sy'n ystyried ei ddefnyddio gael clinigydd i adolygu meddyginiaethau, statws G6PD, beichiogrwydd, gweithrediad yr arennau, a rhyngweithiadau cyffuriau. Mae ein crynodeb o ddiogelwch a thrin yn esbonio pam mae purdeb a goruchwyliaeth feddygol yn bwysig cyn unrhyw ddefnydd systemig.

Ar gyfer symptomau parhaus ar ôl y driniaeth a argymhellir ar gyfer Lyme heb dystiolaeth wrthrychol o ailheintio neu fethiant triniaeth, mae canllaw IDSA yn argymell peidio â rhoi therapi gwrthficrobaidd ychwanegol ac yn nodi nad oes unrhyw dystiolaeth glinigol yn cefnogi cyfundrefnau sydd wedi'u hanelu'n benodol at gelloedd dyfalbarhaus neu amrywiadau morffolegol. Nid yw hynny'n gwadu bod celloedd goddefgar yn bodoli mewn llestri. Mae'n dweud nad yw'r bont glinigol wedi'i hadeiladu.

Ffordd ymarferol o ddarllen yr honiad nesaf y dewch ar ei draws yw gofyn tri chwestiwn. A oedd y canlyniad mewn meithriniad mewn cawl, mewn anifail, neu mewn cleifion. A brofwyd glas methylen ar ei ben ei hun neu dim ond o fewn cymysgedd amlgyffur. A fesurodd y pwynt terfyn aildyfiant mewn llestr neu wellhad mewn pobl. Os mai llestr, cymysgedd, ac aildyfiant yw'r atebion, yna mae'r astudiaeth yn cynhyrchu rhagdybiaethau. Nid protocol ydyw.