Metilen mavisi sınaqlarında korlaşdırma niyə çətindir

On üç könüllünün hər biri qeyri-şəffaf kapsul udur, skanerdə uzanır və yaddaş tapşırıqlarını yerinə yetirir. Otaqda heç kim dərmanı kimin aldığını bilmir. Sınaq hesabatında dizayn ikiqat kor adlandırılır və həmin anda bu təsvir doğrudur. Sonra hamı evə gedir və metilen mavisi alan hər bir iştirakçı mavi rəngli sidik ifraz edir. Sınaq kor idimi? Dürüst cavab bu etiketdən daha məhduddur: bəzi ölçmələr aparılarkən kor idi, digərləri aparılarkən isə deyildi. Metilen mavisi ilə klinik sınaqların korlaşdırılması mövzusu məhz bu fərqdən ibarətdir.

Dozanın verilməsi zamanı gizlətmə sonrakı müşahidə boyunca maskalama demək deyil

Metodoloqların getdikcə daha çox maskalama adlandırdığı korlaşdırma nəticəni qərəzli istiqamətə dəyişə biləcək insanların müalicə bölgüsünü bilməməsi deməkdir. Üç qrup əhəmiyyətlidir: iştirakçılar, onlarla ünsiyyətdə olan heyət və nəticələri qiymətləndirən şəxslər. Randomizasiya və qeyri-şəffaf kapsul dozanın verildiyi anda bölgünü gizlədir. Oxucuların çoxu bu məqamdan sonrasını düşünmür və səhv də bundadır.

Mavi boya zaman keçdikcə məlumatı üzə çıxarır və hər məlumat fərqli anda fərqli qrupa çatır. Kapsul udularkən rəngi gizlədir. Bir neçə saat sonra sidik bunu iştirakçıya göstərir. Monitorlar bunu heyətə daha tez göstərə bilər. Buna görə metilen mavisinin plasebo ilə istənilən müqayisəsi barədə düzgün sual sınağın ümumilikdə kor olub-olmaması deyil. Sual hər ölçməyə nəzərən kimin nəyi və nə vaxt bilməsidir.

Bölgünü nə üzə çıxarır

Bölgünü üzə çıxaran əlamətlər fiziki xarakter daşıyır, dozadan asılıdır və yaxşı sənədləşdirilib:

Mavi və ya mavi-yaşıl sidik. Aşağı oral dozalarda əsas əlamət budur. Qəbuldan sonra bir neçə saat ərzində ortaya çıxır və adətən təxminən bir gün davam edir. San Antoniodakı funksional görüntüləmə sınağında metilen mavisi alan hər bir iştirakçı görüntüləmə mərkəzindən çıxdıqdan sonra mavi sidik ifraz etdiyini bildirmişdi, plasebo alanların isə heç biri hər hansı rəng dəyişikliyi bildirməmişdi. Sidiklə bağlı bu əlamət skanlamadan sonra ortaya çıxmışdı; aşağıda aydın olacağı kimi, bu, əhəmiyyətlidir.

Mavi nəcis və mavi dil. Bunlar oral qəbuldan sonra qısa müddətə ortaya çıxır və həm iştirakçılara, həm də onları müayinə edən hər kəsə görünür.

Dərinin və skleranın rənglənməsi. Daha yüksək venadaxili dozalarda boya dərini və gözlərin ağ hissəsini görünən şəkildə rəngləndirir. Bu əlamət yalnız sonradan iştirakçıya deyil, ziyarət zamanı heyətə də görünür.

Sensorlara müdaxilə. Metilen mavisi pulsoksimetrlərin istifadə etdiyi işığı udur, buna görə infuziya zamanı oksigen saturasiyası göstəriciləri etibarsız olur. King's College-də aparılan beyin qan axını tədqiqatında komanda məhz bu səbəbdən oksigen saturasiyasını izləyə bilməmişdi. Bu o deməkdir ki, xəstənin yanında olan heyət nəyinsə fərqli olduğuna dair cihazdan gələn siqnal almışdı.

Asimmetriyaya diqqət yetirin: boyanın üzə çıxardığı hər şey bir istiqamətə işarə edir. Sidiyi mavi olan iştirakçı dərmanı aldığını öyrənir. Sidiyi normal olan iştirakçı isə yalnız yəqin ki, metilen mavisi əvəzinə plasebo aldığını öyrənir — plasebonun özü sidiyi rəngləndirmək üçün hazırlanmayıbsa. İndiyədək sınanan plasebolar isə bunu etmir.

Sınaqlarda əslində hansı üsullar yoxlanılıb

Görüntüləmə sınaqlarının metod bölmələri ən yaxşı təhlil nümunəsidir, çünki əks tədbirlərini qeyri-adi dərəcədə ətraflı təsvir edirlər. Aşağı dozalara dair sübutları izləyən oxucular bu tədqiqatları yaddaşla bağlı ədəbiyyatdan tanıyacaqlar.

San Antoniodakı iki sınaqda sağlam yetkinlər təsadüfi qaydada oral qəbul edilən 280 mg USP keyfiyyət dərəcəli metilen mavisi (təxminən 4 mg/kg) və ya FD&C Blue No. 2 qida boyasından ibarət plasebo qruplarına bölünmüşdü. Hər ikisi dərhal buraxılan qeyri-şəffaf kapsullara yerləşdirilmişdi. Rəngli plasebo dozanın verildiyi anda kapsulun tərkibinə bənzəyirdi, lakin sidiyi rəngləndirmirdi; beləliklə, imitasiya məhz ən vacib məqamda uğursuz olurdu. Bunu bilən Radiology sınağının komandası davranış protokolu əlavə etmişdi: iştirakçılardan kapsulu qəbul etməzdən əvvəl sidiyə getmək və görüntüləmə seansı bitənədək bir daha sidiyə getməmək istənmişdi. Məqsəd məhz sidiyin rənglənməsi ilə korlaşdırmanın pozulmasının qarşısını almaq idi. Ayrıca bir tədqiqat tibb bacısı randomizasiya açarını ardıcıl etiketlənmiş qablarda saxlayırdı və tədqiqatda başqa heç bir rol daşımırdı. Multimodal görüntüləmə hesabatına görə, iştirakçılar, tibb bacıları və nəticələri qiymətləndirənlər üçün korlaşdırma təhlil bitənədək qorunmuşdu. Paralel aparılan əlaqəlilik tədqiqatı eyni dizayndan istifadə etmiş və eyni sonrakı vəziyyəti bildirmişdi: yalnız metilen mavisi qrupu mərkəzdən çıxdıqdan sonra sidiyin müvəqqəti rəng dəyişikliyini müşahidə etmişdi.

King's College tədqiqatı fərqli və daha açıq bir yol seçmişdi. Səkkiz sağlam könüllünün hər biri ayrı-ayrı günlərdə təsadüfi ardıcıllıqla qlükoza plasebo infuziyası və iki venadaxili metilen mavisi dozası (0.5 və 1 mg/kg) almışdı. Dizayn tək kor və iştirakçıdaxili kimi göstərilir: tədqiqatçılar nə infuziya edildiyini bilirdilər və qan axını və metabolizm məqaləsində təsvir olunduğu kimi, hər iştirakçı seanslar arasında özü üçün müqayisə rolunu oynayırdı. Venadaxili mavi boya ilə iştirakçıların ziyarətlər boyunca maskalanmış qalacağı iddia edilmirdi.

Daha köhnə psixiatriya ədəbiyyatı üçüncü strategiyanı göstərir: aktiv nəzarət kimi aşağı doza. Manik-depressiv psixoz üçün metilen mavisinin ikiillik çarpaz sınağında gündə təxminən 300 mg ilə müqayisədə nəzarət şərti kimi gündə 15 mg istifadə edilmişdi. Bu təfərrüat qan axını və metabolizm məqaləsinin müzakirə bölməsində qeyd olunur. Alzheimer xəstəliyi üçün metilen mavisi törəməsi ilə aparılan sonrakı işdə əvvəlcə nəzarət kimi nəzərdə tutulmuş aşağı dozadan istifadə edilmiş və onun müalicə kimi davrandığı aşkar edilmişdi. Aşağı dozalı nəzarət yan təsirləri və görünən əlamətləri inert kapsuldan xeyli yaxşı təqlid edir, lakin mühüm bir məhdudiyyəti qəbul edir: sınaq yalnız dozalar arasındakı fərqi qiymətləndirə bilər, dərmanın heç bir müdaxilə olmaması ilə müqayisədə təsirini yox.

Rəngli plasebo ideyasının ən sərt yoxlanması vizual olaraq bir-birinə uyğun kapsullarda 260 mg oral metilen mavisini indiqokarmin plasebosu ilə müqayisə edən posttravmatik stress pozuntusu sınağından gəlir. İştirakçılara hətta rənglənməni azaltmaq üçün su içmək tövsiyə edilmişdi. Buna baxmayaraq, Telch və həmkarlarının sönmə sınağında sidiyin rəng dəyişikliyi metilen mavisi qrupunda 95.6 faiz, plasebo qrupunda isə 21.1 faiz tərəfindən bildirilmişdi. Kapsuldakı boya dərman formasına uyğun gəlir. İştirakçının yaşadığı təcrübəyə isə uyğun gəlmir.

Sınaq metodlarının müqayisəsi: hər tərəf nəyi müşahidə edə bilərdi

Bu cədvəl məqalənin yığcam formasıdır. Hər sətri qiymət kimi deyil, zaman ardıcıllığı kimi oxuyun.

İki qanunauyğunluq diqqəti cəlb edir. Birincisi, bu üç tədqiqatın heç birində maskalamanın uğuru rəsmi şəkildə yoxlanılmayıb; məsələn, çıxışda iştirakçılardan hansı qrupa düşdüklərini təxmin etmələri istənməyib. Korlaşdırmanın bəyan edilməsi prosedurun təsviridir; təxmin testi isə nəticəyə dair sübutdur və bu sübut yoxdur. Boşluq ümumidir, bu boyaya xas deyil: Fergusson və həmkarlarının bildirdiyi kimi, 191 plasebo-nəzarətli sınağın icmalı göstərmişdi ki, yalnız təxminən 2 faizində korlaşdırmanın uğuru həm iştirakçılarda, həm də tədqiqatçılarda və ya qiymətləndiricilərdə yoxlanılıb. İkincisi, oral sınaqlarda zamanlama iddianın bir hissəsini əsaslandırır: əlamət skaner məlumatları toplandıqdan sonra ortaya çıxmışdı. Buna görə görüntüləmənin son göstəriciləri maskalamanın hələ qorunmuş ola biləcəyi vaxt ölçülmüşdü, sonradan qiymətləndirilən göstəricilər isə belə deyildi.

Təxminləri yoxlamaq mümkündür və metilen mavisi sınaqlarından biri bunun necə edildiyini göstərir. Diskogen ağrı üçün diskdaxili inyeksiya sınağında xəstələrin inyeksiya edilən məhlulu görməsinin qarşısı alınmış və sonradan onlardan hansı müalicəni aldıqlarını düşündükləri soruşulmuşdu. Kallewaard sınağının hesabatında hər qrupun təxminən dörddə üçü bilmədiyini cavablandırmışdı və qruplar arasında əhəmiyyətli fərq yox idi. Bu, metod bölməsində ikiqat kor yazmaqdan keyfiyyətcə fərqlənir. Məhz bu məqsəd üçün formal indekslər mövcuddur; xüsusilə Bang və həmkarlarının təsvir etdiyi Bang korlaşdırma indeksi.

Gözləntilər və qiymətləndiricilər niyə fərqli dərəcədə əhəmiyyət daşıyır

İştirakçı hansı qrupa düşdüyünü müəyyən etdikdən sonra gözlənti təsirləri subyektiv son göstəricilərdə cəmləşir: enerji və əhval qiymətləndirmələri, simptom şkalaları, sərf olunan səydən asılı tapşırıqlar. King's College-dəki subyektiv qiymətləndirmələr bu həssaslığı göstərir. İştirakçılar hər infuziyadan sonra enerji, əhval və ağrını qiymətləndirmişdilər; həmin anda boyanı alan hər kəsin bunu bilməsi üçün kifayət qədər səbəbi vardı. Məqalədə aşağı dozada enerji qiymətlərinin daha yüksək olduğu və ağrı qiymətlərinin doza ilə artdığı bildirilir. Bu göstəricilər farmakologiyanı, gözləntini və ya hər ikisini əks etdirə bilər və dizayn bu ikisini ayıra bilmir.

Obyektiv son göstəricilər gözləntiyə qarşı fərqli dayanıqlılıq göstərir. İştirakçı sırf iradəsi ilə skanerdə qanın oksigenləşmə mənzərəsini yarada bilməz. Bu, maskalama qüsurlu olsa belə, görüntüləmə nəticələrinin dəyərinin böyük hissəsini saxlamasının səbəblərindən biridir. Lakin obyektivlik toxunulmazlıq deyil. Təhlil proseslərinə sahə seçimi, hədlər və model seçimləri daxildir; bölgünü bilən analitik bu seçimləri üstünlük verdiyi nəticəyə yönəldə bilər. San Antonio komandaları korlaşdırmanı təhlil mərhələsi boyunca qoruyaraq bu boşluğu bağlamışdılar. Onların metod bölməsindəki bu bir cümlə xülasələrindəki ikiqat kor ifadəsindən daha çox çəki daşıyır.

Boya kimi müdaxilələr üçün standart üsullar birbaşa buradan irəli gəlir: nəticələri qiymətləndirən şəxsləri dərmanı tətbiq edənlərdən ayırmaq, iştirakçılarla ünsiyyət üçün standartlaşdırılmış mətnlərdən istifadə etmək, mümkün olduqda əlamət ortaya çıxmazdan əvvəl ölçülən birincili son göstəriciləri seçmək və maskalamanın qorunduğunu sadəcə bəyan etmək əvəzinə, uyğun indekslə birlikdə çıxışda təxmin sorğusu keçirmək. Yaddaş sınaqlarının nəticələri məhz bu cür, hər son göstəricinin ayrıca təhlil edilməsini tələb edir.

Korlaşdırma iddiasını beş dəqiqəyə necə təhlil etməli

Bu yoxlama siyahısını istənilən metilen mavisi sınağına tətbiq edin və cavabları bütün məqaləyə keçdi və ya keçmədi hökmü vermək üçün deyil, hər son göstəricinin qiymətləndirilməsini ayrıca dəqiqləşdirmək üçün istifadə edin:

1. Nəzarət dəqiq nə idi: inert kapsul, rəngli plasebo, yoxsa aşağı doza? Sidiyi rəngləndirməyən rəngli kapsul görünüşü yalnız dozanın verildiyi anda uyğunlaşdırır.
2. Dozanın verildiyi anda bölgü gizlədilmişdimi: qeyri-şəffaf kapsullar, maskalanmış infuziyalar, müstəqil randomizasiya?
3. Müəlliflər boyanın bölgünü üzə çıxaran əlamətlərini qəbul etmişdilərmi və onlara qarşı hər hansı protokol, məsələn, planlı sidiyə getmə və ya heyət rollarının ayrılması əlavə etmişdilərmi?
4. Kimin bölgünü bilmədiyi və bunun nə vaxta qədər davam etdiyi göstərilmişdi: dozanın verilməsi, qiymətləndirmə, təhlil? Təhlildən əvvəl bitən korlaşdırma onun sonunadək qorunan korlaşdırmadan zəifdir.
5. Birincili son göstərici subyektiv idi, yoxsa obyektiv və əlamətdən əvvəl, yoxsa sonra ölçülmüşdü? Skaner daxilində toplanan məlumatlar və ziyarətdən sonrakı qiymətləndirmələr bu sərhədin əks tərəflərindədir.
6. Kimsə maskalamanın uğurlu olub-olmadığını yoxlamışdımı: təxmin nisbətləri, korlaşdırma indeksi, dizaynın adından əlavə hər hansı bir şey?

Boya ədalətli sınaqları qeyri-mümkün etmir. Sadəcə kor sözünü təkbaşına xülasə üçün yetərsiz edir. Boyanın orqanizmdəki davranışı məlumatın üzə çıxmasını qaçılmaz edir və təhlükəsizlik profilinə dair ədəbiyyat bu əlamətlərin təsadüfi hadisələr deyil, normal farmakoloji təzahürlər olduğunu təsdiqləyir. Buna görə metod bölməsini kimin nəyi və nə vaxt görə bildiyini göstərən zaman ardıcıllığı kimi oxuyun. Ölçmə mavi sidikdən əvvəl aparılıbsa, ona daha çox etibar edin. Sonra aparılıbsa, etibarınızı buna uyğun azaldın və boyanın təsir edə bilmədiyi son göstəricilərlə təkrar tədqiqat tələb edin.