Methylene blue àti àwọn olùránṣẹ́ náfù: serotonin, dopamine, GABA, àti acetylcholine

Gbólóhùn tí a sábà máa ń sọ nípa methylene blue ni pé ó ń mú serotonin pọ̀ sí i, ó ń mú dopamine pọ̀ sí i, ó ń mú GABA balẹ̀, ó sì ń mú acetylcholine ṣiṣẹ́ dáradára, gbogbo rẹ̀ lẹ́ẹ̀kan náà. Gbólóhùn yẹn ka àwárí yàrá ìwádìí mẹ́rin ọ̀tọ̀ọ̀tọ̀ sí ipa kan ṣoṣo nínú ènìyàn. Àwọn ìwé ìwádìí tí gbólóhùn náà dá lé wọn àwọn ibi-afẹ́de ọ̀tọ̀ọ̀tọ̀, nínú àwọn àpẹẹrẹ tí a pèsè lọ́nà ọ̀tọ̀ọ̀tọ̀, ní àwọn ìpọ́njú tí ìyàtọ̀ láàárín wọn fẹ́rẹ̀ẹ́ jẹ́ ìlọ́po ẹgbẹ̀rún. Nígbà tí a bá ya àwọn ibi-afẹ́de náà sọ́tọ̀, ohun tí a rí túbọ̀ fani mọ́ra, ó sì tún béèrè fún ìṣọ́ra ju ohun tí gbólóhùn kan ṣoṣo náà gbà láyè lọ.

Èrò tí ó ṣètò àlàyé yìí rọrùn. Molikula tí ó so mọ́ ensáyímù nínú túùbù ìdánwò ti ṣe ohun kan ṣoṣo: ó ti so mọ́ ensáyímù nínú túùbù ìdánwò. Bóyá ìyẹn yí iye olùránṣẹ́ náfù kan padà nínú ọpọlọ alààyè sinmi lórí ìpọ́njú tí ó dé àsopọ̀ náà, irú fọ́ọ̀mù kẹ́míkà tí molikula náà wà nígbà tí ó dé, àti gbogbo ohun mìíràn tí molikula náà ń ṣe ní ìpọ́njú kan náà. Abala kọ̀ọ̀kan ní ìsàlẹ̀ pa àwọn ìbéèrè mẹ́tẹ̀ẹ̀ta yẹn mọ́ àwárí tí wọ́n jẹ mọ́.

Serotonin: ibi-afẹ́de méjì, ìpọ́njú méjì

Serotonin ní ẹ̀rí tí ó lágbára jù lọ lára àwọn ètò mẹ́rin náà, ẹ̀rí náà sì wá láti ibi-afẹ́de molikula méjì tí ó yàtọ̀ sí ara wọn, tí a kò gbọ́dọ̀ dà pọ̀.

Ibi-afẹ́de àkọ́kọ́ ni monoamine oxidase irú A, ensáyímù mitochondria tí ó ń fọ́ serotonin tú. Methylene blue ń dènà MAO-A ènìyàn tí a ti sọ di mímọ́ gẹ́gẹ́ bí olùdènà tí ó ń so mọ́ ọn ṣinṣin, pẹ̀lú Ki tí ó sún mọ́ 27 nanomolar, nígbà tí MAO-B nílò àwọn ìpọ́njú tí ó ga púpọ̀ ju ìyẹn lọ kí ó tó ní ipa lórí rẹ̀, gẹ́gẹ́ bí a ṣe fi hàn nínú ìwádìí ìṣísẹ̀ ìhùwàpadà tí ó so àwọ̀ náà mọ́ ìpalára serotonin. Ìwádìí mìíràn tí ó jọra rí ìyàn ibi-afẹ́de kan náà nínú àsopọ̀ ẹṣẹ́ pineal eku, níbi tí dídènà MAO-A ti mú àwọn indole tí a ṣe láti serotonin pọ̀ sí i, tí ó dín àbájáde ìyípadà serotonin, 5-HIAA, kù, tí ó sì yí ìhùwàsí àìmọ̀ọ́mọ̀ tí àkèré fi ń padà sí ipò títọ́, tí ó ní í ṣe pẹ̀lú serotonin, padà; a ròyìn èyí nínú ìwádìí àwọn àwọ̀ redox àti àwọn indole pineal. Àpẹẹrẹ ìdánwò méjì tí ó yàtọ̀, ṣùgbọ́n ìtọ́sọ́nà kan náà: ìfọ́ tú tí ó dín kù, àti serotonin púpọ̀ sí i tí ó kù níbi tí ensáyímù náà ì bá ti mú un kúrò.

Ibi-afẹ́de kejì ni olùgbé serotonin fúnra rẹ̀. Nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì tí ó ń ṣe olùgbé ènìyàn náà, methylene blue dín gbígba sobusitireti tí ó ń tàn ìmọ́lẹ̀ àti serotonin tí a fi àmì sí wọlé kù, pẹ̀lú IC50 ní àyíká 1.4 micromolar, ó sì dín ìṣàn iná tí serotonin ru sókè kù nínú àwọn àkọsílẹ̀ patch-clamp, gẹ́gẹ́ bí ìṣàyẹ̀wò tààrà ti methylene blue ní SERT ṣe sọ. Àwọn òǹkọ̀wé ṣàyẹ̀wò àwọn àlàyé mìíràn tí ó ṣe kedere, wọ́n sì rí i pé ipa náà kò sinmi lórí fífi àmì ránṣẹ́ nípasẹ̀ cGMP, àwọn ìyípadà calcium, tàbí iye olùgbé tí ó wà lórí ojú sẹ́ẹ̀lì.

Ṣàkíyèsí àlàfo láàárín àwọn nọ́ńbà méjèèjì. Dídènà MAO-A ń ṣẹlẹ̀ ní ìwọ̀n nanomolar. Dídènà olùgbé nílò àwọ̀ tí ó fẹ́rẹ̀ẹ́ tó ìlọ́po àádọ́ta. Ìfarahàn sí iye kékeré tí ó ní ipa kíkún lórí ensáyímù náà lè fẹ́rẹ̀ẹ́ má ní ipa lórí olùgbé náà. Ẹnikẹ́ni tí ó bá so àwọn méjèèjì pọ̀ sínú ẹ̀sùn kan ṣoṣo nípa serotonin ń da àwọn ààlà iye lílo méjì tí ó yàtọ̀ pọ̀ sí ọ̀kan.

Bóyá èyíkéyìí nínú àwọn ibi-afẹ́de náà ṣe pàtàkì nínú ènìyàn tí ó ń lo àwọn oògùn mìíràn tí ó ní ipa lórí serotonin jẹ́ ìbéèrè nípa oògùn, ó sì jẹ mọ́ ìtọ́sọ́nà ìbáṣepọ̀ àwọn oògùn. Àpilẹ̀kọ yìí ṣe àwòrán àwọn ibi-afẹ́de náà; ojú ìwé yẹn ló pèsè ìmọ̀ràn ìṣègùn.

Dopamine: ẹ̀rí tààrà tí ó rọra jù lọ

Dopamine ni ibi tí òtítọ́ ti béèrè fún ìṣọ́ra jù lọ. Kò sí ìwádìí tí a ti fìdí rẹ̀ múlẹ̀ dáadáa tí ó fi hàn pé methylene blue ń dènà olùgbé dopamine tàbí pé ó ń so mọ́ àwọn olùgbà dopamine tààrà. IC50 olùgbé tí ó jẹ́ 1.4 micromolar, tí a sábà máa ń tọ́ka sí, jẹ́ ti olùgbé serotonin, kì í ṣe DAT, a kò sì gbọ́dọ̀ pe e ní ti ohun mìíràn rárá.

Ohun tí ó wà dípò rẹ̀ kì í ṣe tààrà. Nítorí pé àwọn ensáyímù MAO tún ń yí dopamine padà, dídènà MAO ń pa dopamine mọ́ pẹ̀lú serotonin àti noradrenaline. Nínú àwọn àpẹẹrẹ mitochondria tí a pèsè, methylene blue dènà ìyípadà májèlé náfù MPTP sí májèlé rẹ̀ tí ó ń kọlu ètò dopamine, ìyípadà tí MAO-B ń ṣe, pẹ̀lú agbára tí ó jọ ti oògùn Parkinson, deprenyl, gẹ́gẹ́ bí ìwádìí mímú MPTP ṣiṣẹ́ nínú ara àti iṣẹ́ MAO-B mìíràn tí ó jẹ mọ́ ọn ṣe ṣàpèjúwe. Ìwádìí lórí ẹranko fi àwọn àwárí kéékèèké kún un: ìtúsílẹ̀ dopamine ní ipò ìpilẹ̀ láti àwọn géńdé striatum eku pọ̀ sí i ní nǹkan bí ìlọ́po mẹ́ta ní 10 micromolar, tí a kẹ́kọ̀ọ́ rẹ̀ nínú àyíká fífi àmì ránṣẹ́ nípasẹ̀ nitric oxide dípò dídènà olùgbé; àti àwọn àbájáde tí ó yàtọ̀ ní agbègbè ọ̀tọ̀ọ̀tọ̀ lẹ́yìn fífi oògùn fún gbogbo ara, pẹ̀lú àwọn ìwádìí kan tí ó rí serotonin àti noradrenaline ń pọ̀ sí i nígbà tí dopamine fẹ́rẹ̀ẹ́ kò yí padà.

Nítorí náà, àlàyé dopamine ní ìpìlẹ̀ gidi, ṣùgbọ́n kì í ṣe tààrà. Ó ń gba ensáyímù tí ó ń ṣiṣẹ́ lórí ọ̀pọ̀ monoamine lẹ́ẹ̀kan náà kọjá, kì í ṣe ibi ìsopọ̀ tí ó jẹ́ ti dopamine nìkan. Ẹ̀sùn èyíkéyìí pé methylene blue ń mú dopamine pọ̀ sí i nínú ènìyàn fo ìgbésẹ̀ tí a ti fi èyí hàn ní ti gidi.

GABA: dídènà ìdádúró ní àpò ìsopọ̀

Àwárí GABA ṣe pàtó, ó sì yàtọ̀ sí ohun tí a mọ àwọ̀ náà sí. Nínú àwọn sẹ́ẹ̀lì tí ó ń ṣe olùgbà GABA-A ènìyàn, methylene blue dín àwọn ìṣàn iná tí GABA ru sókè kù láti ìwọ̀n àyíká 3 micromolar, pẹ̀lú IC50 tí ó sún mọ́ 31 micromolar fún ìṣètò alpha1-beta2-gamma2 tí ó wọ́pọ̀, nínú ìwádìí iṣẹ́ iná àwọn sẹ́ẹ̀lì tí ó ṣe àwòrán ibi ìṣísẹ̀ náà.

Ṣíṣe àwòrán ibi náà ni apá tí ó níye lórí. Àwọn ìyípadà ní ibi picrotoxin kò yí ìdènà náà padà, a sì yọ àwọn ibi benzodiazepine àti zinc kúrò nínú àwọn ohun tí ó lè fa a nípasẹ̀ fífi àwọn ẹ̀ka olùgbà wé ara wọn. Dípò bẹ́ẹ̀, àwọn ìyípadà sí ìyókù amino acid méjì tí a mọ̀ pé wọ́n ń dá àpò ìsopọ̀ GABA fúnra rẹ̀ dín ìdènà náà kù gan-an; èyí fi hàn pé ìṣísẹ̀ náà jẹ́ ìdènà tí ń bá agonist díje ní ibi tí agonist ti ń so mọ́ ọn, dípò ìṣàtúnṣe allosteric ní ibòmíràn. Ipa náà tẹ̀síwájú nínú onírúurú àkópọ̀ ẹ̀ka olùgbà ní sínáàpù àti lóde sínáàpù, ó sì parí kíákíá nígbà tí a wẹ àwọ̀ náà kúrò.

Èyí mú ìtakora gidi kan wá tí ó yẹ kí a sọ ní kedere. Molikula tí a ń ṣèwádìí fún àtìlẹ́yìn ìrántí tún ń dín gbígbé àmì ìdènà tí ó yára kù nínú àwo ìdánwò. Bóyá ìdínkù yẹn ń ṣẹlẹ̀ nínú ọpọlọ alààyè sinmi lórí ìpọ́njú ní agbègbè náà, 31 micromolar sì ga ní ìfiwéra pẹ̀lú ọ̀pọ̀ ìfarahàn sí i káàkiri ara, èyí tí abala ìkẹyìn yóò jíròrò. Ìtakora náà fúnra rẹ̀ ni àwárí; yíyanjú rẹ̀ yóò nílò àwọn àdánwò tí ẹnikẹ́ni kò tíì ṣe.

Acetylcholine: ibi ìṣísẹ̀ méjì tí ó lòdì sí ara wọn

Acetylcholine ní àwárí méjì tí ó ń fa sí ìhà òdìkejì ara wọn, ìyẹn gan-an sì ni ìdí tí a fi gbọ́dọ̀ ròyìn wọn lọ́tọ̀ọ̀tọ̀.

Ní apá kan, methylene blue ń dènà àwọn ensáyímù tí ó ń mú acetylcholine kúrò. A dènà acetylcholinesterase sẹ́ẹ̀lì ẹ̀jẹ̀ pupa màlúù ní ọ̀nà ìdíje ní àyíká 0.57 micromolar, ensáyímù màlúù ní ìwọ̀n tí ó sún mọ́ 0.42 micromolar, àti iṣẹ́ esterase pilasima ènìyàn ní ìwọ̀n tí ó sún mọ́ 1.1 micromolar; a sì dènà butyrylcholinesterase ní ààlà nǹkan bí 0.4 sí 5.3 micromolar, tí ó sinmi lórí ẹ̀yà ẹranko àti bí a ṣe pèsè àpẹẹrẹ náà, gẹ́gẹ́ bí a ṣe ṣàkótán nínú àtúnyẹ̀wò àwọn ìṣísẹ̀ methylene blue nínú ètò náfù. Mímú yíyọ rẹ̀ kúrò lọ́ra ń jẹ́ kí olùránṣẹ́ púpọ̀ sí i kù nínú sínáàpù, ìlànà kan náà tí ọ̀pọ̀ oògùn Alzheimer tí a ti fọwọ́ sí dá lé.

Ṣùgbọ́n kẹ́míkà náà ní ipò kan tí ó gbára lé. Fọ́ọ̀mù aláwọ̀ búlúù tí ó ti faragba oxidation ń dènà ensáyímù náà; fọ́ọ̀mù aláìláwọ̀ tí ó ti faragba reduction kò ṣe bẹ́ẹ̀, àwọn ìdánwò tí a fi sílẹ̀ fún àkókò gígùn tí ó jẹ́ kí àwọ̀ náà faragba reduction sì máa ń fi ìdènà tí kò lágbára tó hàn nítorí ìdí yẹn nìkan. Nọ́ńbà ìdánwò èyíkéyìí fún cholinesterase ní ohun tí ó lè yí padà tí a kò rí lójú: iye àwọ̀ náà tí ó ṣì jẹ́ búlúù nígbà tí a wọn ọn.

Ní apá kejì, methylene blue ń dènà olùgbà nicotinic alpha7, ọ̀kan lára àwọn olùgbà tí acetylcholine ń ṣiṣẹ́ lórí. A dènà àwọn olùgbà alpha7 ènìyàn tí a ṣe nínú sẹ́ẹ̀lì ẹyin àkèré pẹ̀lú IC50 tí ó sún mọ́ 3.4 micromolar, nípasẹ̀ ìdènà tí kì í bá agonist díje, tí kò sinmi lórí foliteji, tí kò sì yí agbára agonist padà; 3 micromolar sì mú àwọn ìdáhùn sínáàpù tí choline ń ru sókè nínú àwọn géńdé hippocampus eku kúrò pátápátá, gẹ́gẹ́ bí ìwádìí olùgbà alpha7 ṣe ròyìn. Nítorí náà, ní àwọn ìpọ́njú micromolar kékeré tí ó jọra, àwọ̀ náà ń pa olùránṣẹ́ mọ́, ó sì tún ń dín iṣẹ́ ọ̀kan lára àwọn olùgbà rẹ̀ kù. A kò lè mọ àpapọ̀ ipa rẹ̀ lórí fífi àmì ránṣẹ́ nípasẹ̀ acetylcholine láti inú ọ̀kan ṣoṣo nínú àwọn àwárí náà. Àìdájú yẹn ní ìsopọ̀ pẹ̀lú àwọn ìwé ìwádìí Alzheimer tó gbòòrò sí i, àti ìjíròrò tó jẹ mọ́ ìwádìí agbára ìrònú àti àìsàn, láìjẹ́ pé a yanjú rẹ̀ níbí.

Ìfiwéra náà, ní ibi kan ṣoṣo

Ìyàtọ̀ ìlọ́po mẹ́wàá ní ìpele mẹ́ta ló wà láàárín ibi-afẹ́de tí ó ń tètè dáhùn jù lọ àti èyí tí ó ń dáhùn díẹ̀ jù lọ. Ìtànkálẹ̀ yẹn ni àpilẹ̀kọ náà nínú tábìlì kan ṣoṣo.

Ṣé àwọn ìpọ́njú wọ̀nyí ń dé ọpọlọ?

Nọ́ńbà túùbù ìdánwò kò túmọ̀ sí ohunkóhun láìsí nọ́ńbà ìfarahàn sí nkan náà lẹ́gbẹ̀ẹ́ rẹ̀. Lẹ́yìn fífi iye tó sún mọ́ 1.4 mg fún kg kọ̀ọ̀kan wọ inú iṣan ẹ̀jẹ̀ lẹ́ẹ̀kan náà, a ti ròyìn pé ìwọ̀n àpapọ̀ nínú pilasima ènìyàn jẹ́ nǹkan bí 5 micromolar, nígbà tí iye 100 mg tí a mu lẹ́nu mú ìwọ̀n inú gbogbo ẹ̀jẹ̀ tó sún mọ́ 0.08 micromolar wá nínú àwọn ìwé ìwádìí irú kan náà. Ìwádìí ìpínkiri nínú eku rí ìwọ̀n inú ọpọlọ tí ó jẹ́ nǹkan bí ìlọ́po mẹ́wàá sí ogún ìwọ̀n tí ó ń yí ká nínú ẹ̀jẹ̀, bí ó tilẹ̀ jẹ́ pé ìyẹn ni gbogbo àwọ̀ inú àsopọ̀ tí a ti lọ papọ̀, kì í ṣe àwọ̀ tí kò so mọ́ ohunkóhun, tí ó sì ti faragba oxidation ní sínáàpù; ìsopọ̀ mọ́ prótínì pilasima tó sún mọ́ 94 percent àti ìpínkiri sínú sẹ́ẹ̀lì ẹ̀jẹ̀ sì ń mú ìpín tí kò so mọ́ ohunkóhun kéré sí i.

Nígbà tí a bá fi èyí wé tábìlì náà, àpẹẹrẹ náà wà ní àwọn ìpele, kì í ṣe pé ó wà tàbí kò sí nìkan. Dídènà MAO-A wà ní ìwọ̀n tí ó kéré gan-an ju ìfarahàn tí ó wọ́pọ̀ nípasẹ̀ iṣan ẹ̀jẹ̀ lọ, ó sì ṣeé ṣe ní ìbámu pẹ̀lú ẹ̀kọ́ iṣẹ́ oògùn nígbàkigbà tí a bá fún ni ní àwọ̀ náà lọ́nà yẹn. Àwọn ipa cholinesterase àti alpha7 wà ní ààlà micromolar kékeré tí àwọn ìwọ̀n tó ga jù lọ lẹ́yìn fífi sínú iṣan ẹ̀jẹ̀ lè dé, ṣùgbọ́n tí iye tí a sábà máa ń mu lẹ́nu lè má dé. IC50 GABA-A tí ó jẹ́ 31 micromolar ga ju ọ̀pọ̀ ìfarahàn káàkiri ara tí ó ṣeé ṣe lọ, èyí sì mú ìdènà yẹn jẹ́ èyí tí ó ṣòro jù lọ láti sọ pé ó ń ṣẹlẹ̀ nínú gbogbo ara ènìyàn. Ìlà kọ̀ọ̀kan nínú ìfiwéra yìí nílò ìkìlọ̀ kan náà: ìpọ́njú tí ó ṣe pàtàkì ni àwọ̀ tí kò so mọ́ ohunkóhun, tí ó ti faragba oxidation, tí ó wà lóde sẹ́ẹ̀lì ní ibi-afẹ́de náà, iye tí gbígba ẹ̀jẹ̀ kò lè wọn tààrà.

Ohun tí a kò gbọ́dọ̀ parí sí

Kò sí ìlà kankan nínú tábìlì náà tí ó fi ìdí rẹ̀ múlẹ̀ pé methylene blue ń mú olùránṣẹ́ náfù èyíkéyìí pọ̀ sí i tàbí dín in kù nínú ènìyàn ní ọ̀nà tí a lè sọ tẹ́lẹ̀. Dídènà ensáyímù nínú àpẹẹrẹ tí a ti sọ di mímọ́, dídènà olùgbé nínú ìran sẹ́ẹ̀lì tí a tọ́ dàgbà, àti dídènà olùgbà nínú géńdé àsopọ̀, kọ̀ọ̀kan ṣì jẹ́ ìgbésẹ̀ ìdánwò kan tí a ṣàkóso rẹ̀ tí ó yà sí ohun tí ó ń ṣẹlẹ̀ gan-an ní sínáàpù; abala acetylcholine sì fi àwárí òtítọ́ méjì hàn tí ipa wọn lòdì sí ara wọn, tí ó sì mú àìdájú wá. Lílo ojú ìwé yìí lọ́nà tó yẹ ni láti kà á sí àwòrán àwọn ibi ìsopọ̀ tí a ti fi hàn pé molikula náà lè di mú, pẹ̀lú àkọsílẹ̀ agbára ìdìmú náà, kí ìjíròrò àwọn ọ̀nà ìṣísẹ̀ lè dúró lórí ohun tí a wọn ní ti gidi. Fún bí àwọn ibi ìsopọ̀ wọ̀nyí ṣe ń bá oògùn tí dókítà kọ ní ìbáṣepọ̀, ìtọ́sọ́nà ìbáṣepọ̀ ni ojú ìwé tí ó gbé ojúṣe yẹn, pẹ̀lú àlàyé síwájú nínú àwọn ìpìlẹ̀ ẹ̀kọ́ iṣẹ́ oògùn àti àlàyé ọ̀nà ìṣísẹ̀ tí ó bá a lọ.