אַרטיקל
מעטילען־בלוי אין דער פֿאָרשונג וועגן שלאַגאַנפֿאַל און צערעבראַלער היפּאָפּערפֿוזיע: וואָס דרײַ מאָדעלן ווײַזן טאַקע
אַ פֿאַרשטאָפּטע אַרטעריע, אַ הונגערנדיקע צעל־קולטור און אַ ראַט מיט פֿאַרענגטע האַלדז־אַרטעריעס קלינגען ווי דרײַ ווערסיעס פֿון איין עקספּערימענט. אָבער זיי זענען נישט. יעדער שטעלט אַן אַנדער פֿראַגע, און מעטילען־בלוי גיט אַן אַנדער ענטפֿער אין יעדן. אויב מען פֿאַרמישט זיי, זעט די פֿאָרשונג־ליטעראַטור אויס סתּירותדיק. אויב מען באַזונדערט זיי, באַווײַזט זיך אַ קלאָרער מוסטער, וואָס ווערט באַשטימט דער עיקר דורכן צײַטפּונקט.
אָט די באַזונדערונג איז דער גאַנצער ציל פֿון דעם איבערבליק. די דרײַ מאָדעלן זענען אַן אַקוטער פֿאָקאַלער שלאַגאַנפֿאַל, זויערשטאָף־גלוקאָז־מאַנגל מיט אַ ווידערדיקן זויערשטאָף־צושטעל אין קולטיווירטע צעלן, און כראָנישע צערעבראַלע היפּאָפּערפֿוזיע איבער וואָכן. דער פֿאָרגעלייגטער מעכאַניזם וואָס פֿאַרבינדט זיי איז מיטאָכאָנדריאַל, אָבער די רעזולטאַטן זענען אַנדערש, ווײַל דער מעטאַבאָלישער קאָנטעקסט איז אַנדערש.
די דרײַ מאָדעלן ענטפֿערן אויף פֿאַרשידענע פֿראַגעס
אַן אַקוטער פֿאָקאַלער שלאַגאַנפֿאַל בײַ ראַטן ווערט געוויינטלעך אַרויסגערופֿן דורך פֿאַרשליסן די מיטלסטע מוח־אַרטעריע, פֿאַרקירצט MCAO. אַ פֿאַרשטאָפּונג ענלעך צו אַ בלוט־קלאָט שאַפֿט אַן איסכעמישן קערן, אַרומגערינגלט מיט אַ פּענומברע — געוועב וואָס איז אין סכּנה, אָבער קען מעגלעך געראַטעוועט ווערן אויב דער בלוט־שטראָם קערט זיך אום. די פֿראַגע דאָ איז צי אַן אינטערווענץ פֿאַרלאַנגזאַמט דעם וווּקס פֿונעם אינפֿאַרקט אָדער באַוואַרט די פֿונקציע אַרום דעם צײַטפּונקט פֿון רעפּערפֿוזיע.
זויערשטאָף־גלוקאָז־מאַנגל, פֿאַרקירצט OGD, אַרבעט אויפֿן פֿאַרקערטן מאַסשטאַב. קולטיווירטע מוח־צעלן ווערן אַרײַנגעשטעלט אין אַ סבֿיבֿה מיט כּמעט קיין זויערשטאָף און אָן גלוקאָז, און דערנאָך צוריקגעפֿירט אין אַ נאָרמאַלן קולטור־מעדיע. עס איז נישטאָ קיין בלוט־קלאָט, קיין קאָלאַטעראַלע בלוט־צירקולאַציע, קיין בלוט־דרוק און קיין אימיון־סיסטעם. די פֿראַגע איז ריין צעלולאַר: וואָס געשעט מיט דער צעל־רעספּיראַציע, ATP און איבערלעבונג ווען סובסטראַטן פֿאַרשווינדן און דערנאָך קערן זיך אום.
כראָנישע צערעבראַלע היפּאָפּערפֿוזיע נוצט אַ פּערמאַנענטע פֿאַרשליסונג פֿון ביידע קאַראָטיד־אַרטעריעס בײַ ראַטן, גערופֿן דער 2VO־מאָדעל. דער בלוט־שטראָם צום פֿאָרמוח פֿאַלט און בלײַבט נידעריק במשך פֿון וואָכן. עס איז נישטאָ קיין פּלוצעמדיקער פֿאָקאַלער אינפֿאַרקט און קיין נויטפֿאַל־רעפּערפֿוזיע. די פֿראַגע איז צי וואָכן פֿון מעטאַבאָלישער שטיצע באַוואַרן בלוט־כּלים, מיטאָכאָנדריעס און זכּרון בעת אַ לאַנג־דויערנדיקן נידעריקן בלוט־שטראָם.
אַ פֿאַרבעסערונג אין זכּרון נאָך איין חודש באַהאַנדלונג אינעם 2VO־מאָדעל זאָגט דעריבער גאָרנישט דירעקט וועגן ראַטעווען דעם מענטשלעכן מוח בעת אַ נויטפֿאַל־טראָמבעקטאָמיע. דער חילוק איז וויכטיק, ווײַל ס׳רובֿ אָפּטימיסטישע קיצורים לאָזן אים אויס.
אַקוטער שלאַגאַנפֿאַל: שוץ בײַ רעפּערפֿוזיע, אַ פֿאַרהאַלטונג אָן איר
דער קלאָרסטער אַקוטער רעזולטאַט קומט פֿון אַ צײַטווײַליקן MCAO מיט רעפּערפֿוזיע. ראַטן האָבן דורכגעמאַכט 60 מינוט פֿון פֿאַרשליסונג, און דערנאָך באַקומען מעטילען־בלוי אין אַ נידעריקער דאָזע אינטראַווענאָז, אָנהייבנדיק בײַ רעפּערפֿוזיע, מיט ווײַטערדיקע דאָזעס נאָך 3 שעה און אויף טאָג 2. MRI האָט געוויזן אַז די לעזיע אין דער גרופּע מיטן טרעגער־מיטל איז געוואַקסן מיט בערך 19 פּראָצענט ביז טאָג 2, בעת די לעזיע אין דער באַהאַנדלטער גרופּע איז קלענער געוואָרן מיט בערך 17 פּראָצענט. די ענדגילטיקע אינפֿאַרקטן זענען געווען אומגעפֿער 30 פּראָצענט קלענער, און די נייראָלאָגישע אָפּשאַצונגען זענען געווען בעסער אויף טעג 2 און 7. לויט די בילד־אויספֿאָרשונגען האָט זיך פֿאַרבעסערט די איבערלעבונג סײַ פֿונעם קערן־געוועב סײַ פֿונעם פּענומברע־געוועב. די ברייטערע ליטעראַטור וועגן נייראָפּראָטעקציע שטעלט דעם שוץ, געגעבן בײַ רעפּערפֿוזיע, נעבן די געפֿינסן וועגן גלאָבאַלער איסכעמיע און טראַוומע.
דאָס בילד ענדערט זיך ווען די אַרטעריע בלײַבט פֿאַרשטאָפּט. אין אַן עקספּערימענט מיט פּערמאַנענטעם MCAO האָט מעטילען־בלוי, געגעבן בעת אָנגייענדיקער איסכעמיע, פֿאַרלאַנגזאַמט די פֿאַרגרעסערונג פֿון דער דיפֿוזיע־לעזיע און קורץ פֿאַרלענגערט דעם נישט־איבערשטימען צווישן פּערפֿוזיע און דיפֿוזיע, מיט אַ ביסל בעסערן לאָקאַלן בלוט־שטראָם. אָבער דער ענדגילטיקער אינפֿאַרקט־באַנד נאָך 24 שעה איז נישט געווען באַטײַטנדיק אַנדערש. עס האָט פֿאַרהאַלטן דעם איבערגאַנג פֿון געוועב אין סכּנה צו אינפֿאַרקט, אָן צו פֿאַרבײַטן דאָס ווידער־עפֿענען דעם בלוט־כּלי.
אַ דריטע אַקוטע שטודיע לייגט צו פּרטים וועגן דעם מעכאַניזם און דער דאָזע. נאָך איין אינטראַפּעריטאָנעאַלער דאָזע גלײַך נאָך דער פֿאַרשליסונג האָט זיך געוויזן די גרעסטע פֿאַרקלענערונג פֿונעם אינפֿאַרקט, בערך 50 פּראָצענט, בײַ אַ מיטלערער דאָזע פֿון 5 mg/kg, און נישט בײַ 1 אָדער 10 mg/kg, צוזאַמען מיט בעסערע סענסאָריש־מאָטאָרישע אָפּשאַצונגען. די מחברים האָבן דאָס פֿאַרבונדן מיט אַ באַוואַרטער מיטאָכאָנדריאַלער סטרוקטור און פֿאַרשטאַרקטער מיטאָפֿאַגיע — דער סעלעקטיווער באַזײַטיקונג פֿון געשעדיקטע מיטאָכאָנדריעס. די דאָזע, דער אופֿן פֿון צופֿירן און דער צײַטפּלאַן זענען דעריבער וויכטיק, און די mg/kg־ווערטלעך בײַ ראַטן זענען נישט קיין דאָזעס פֿאַר אַ שלאַגאַנפֿאַל בײַ מענטשן.
צעל־קולטור: דאָס זעלבע מיטל העלפֿט אָדער שאַדט לויט דעם ווען עס קומט אָן
דער אַסטראָציטן־עקספּערימענט איז דער לערנרײַכסטער און דער וואָס מען ציטירט אַממערסטן אומריכטיק. פּרימערע קאָרטיקאַלע אַסטראָציטן פֿון מײַז האָבן דורכגעמאַכט 6 שעה פֿון שווערן מאַנגל בײַ 0.1 פּראָצענט זויערשטאָף אין אַ מעדיע אָן גלוקאָז, פּירווואַט אָדער סערום, און דערנאָך 24 שעה פֿון ווידערדיקן זויערשטאָף־צושטעל מיט צוריקגעשטעלטע סובסטראַטן. בערך העלפֿט פֿון די צעלן זענען געשטאָרבן, וואָס האָט דער פּראָבע געלאָזט ווײַזן אַן אײַנפֿלוס אין ביידע ריכטונגען.
ווען מעטילען־בלוי איז געווען פֿאַראַן בעת דער מאַנגל־פֿאַזע, איז די איבערלעבונג געוואָרן ערגער, נישט בעסער. ווען מען האָט עס אַנשטאָט אַרײַנגעפֿירט בײַם ווידערדיקן זויערשטאָף־צושטעל, האָבן נידעריקע מיקראָמאָלאַרע קאָנצענטראַציעס פֿאַרבעסערט די לעבנספֿעיִקייט און פֿאַרגרעסערט דעם זויערשטאָף־פֿאַרברויך, די גלוקאָז־אויפֿנעמונג און די ATP־פּראָדוקציע. אונטער נאָרמאַלע באַדינגונגען האָבן די זעלבע קאָנצענטראַציעס פֿאַרגרעסערט די גלוקאָז־אויפֿנעמונג מיט אומגעפֿער 89 פּראָצענט בײַ 0.1 מיקראָמאָלאַר און בערך 200 פּראָצענט בײַ 1 מיקראָמאָלאַר, מיט באַוואַרטן גליקאָגען און באַוואַרטער העקסאָקינאַז־אַקטיוויטעט נאָך דער שעדיקונג, און אָן אַ געמאָסטענעם אויפֿשטײַג אין סופּעראָקסיד.
דער מעכאַניזם איז גרינגער צו פֿאַרשטיין דורך אַ פֿאַרגלײַך מיט אַ רעזערוו־גענעראַטאָר. מעטילען־בלוי דינט ווי אַן אַלטערנאַטיווער עלעקטראָנען־טרעגער וואָס נעמט אָן רעדוצירנדיקע עקוויוואַלענטן און פֿירט זיי ווײַטער צו ציטאָכראָם c און קאָמפּלעקס IV. דאָס שטיצט דעם עלעקטראָנען־שטראָם און די ATP־סינטעז, בשעת עס פֿאַרמינערט דעם עלעקטראָנען־אויסרינען אין די פֿריִערדיקע שטאַפּלען. בעת אַ שווערן מאַנגל איז די סטימולאַציע אַ חסרון, ווײַל זי פֿאַרגרעסערט דעם מעטאַבאָלישן באַדאַרף ווען זויערשטאָף און גלוקאָז פֿעלן כּמעט אין גאַנצן, וואָס קען גיכער אויסשעפּן די לעצטע רעזערוון. נאָכן צוריקקערן פֿון די סובסטראַטן ווערט די זעלבע אייגנשאַפֿט אַ מעלה, ווײַל זי העלפֿט געשעדיקטע מיטאָכאָנדריעס אויסנוצן דעם צוריקגעשטעלטן זויערשטאָף און גלוקאָז עפֿעקטיוו. דערפֿאַר דאַרף מען אויך צוגעבן דעם קאָנטעקסט פֿונעם מאַנגל צו געפֿינסן פֿון דערקלערונגען וועגן מיטאָכאָנדריאַלן עלעקטראָנען־טראַנספֿער.
איין וואָרענונג: די כּלל וועגן דעם צײַטפּונקט געהערט צו יענעם אַסטראָציטן־פּרעפּאַראַט. אַ צוגעבונדענע צעל־שטודיע מיט אַן אַנדער צעל־טיפּ, אַ מילדערן מאַנגל און אַ נידעריקער קאָנצענטראַציע האָט געפֿונען שוץ אַפֿילו בײַ עקספּאָזיציע בעת דעם מאַנגל. דער צעל־טיפּ, דער איבערגעבליבענער זויערשטאָף, די קאָנצענטראַציע און דער פּראָטאָקאָל באַשטימען צי דער אײַנפֿלוס איז פּאָזיטיוו אָדער נעגאַטיוו.
כראָניש נידעריקער בלוט־שטראָם: זכּרון, ציטאָכראָם־אָקסידאַז און בלוט־כּלים איבער וואָכן
די כראָנישע עקספּערימענטן האָבן גענוצט טעגלעכע באַהאַנדלונג מיט אַ נידעריקער דאָזע במשך פֿון וואָכן, נישט איין נויטפֿאַל־באָלוס. אין דער ערשטער שטודיע האָבן ראַטן מיט אַ פּערמאַנענטער פֿאַרשליסונג פֿון די קאַראָטיד־אַרטעריעס באַקומען 4 mg/kg טעגלעך במשך פֿון איין חודש. מען האָט עס געגעבן נאָך יעדן טעגלעכן טרעניר־סעסיע, כּדי צו צילן אויף זכּרון־פֿעסטיקונג און נישט אויף דער באַלדיקער אויספֿירונג. די חיות מיט פֿאַרשלאָסענע אַרטעריעס האָבן זיך פּאַמעלעכער אויסגעלערנט אויפֿגאַבעס פֿון וויזועלער אונטערשיידונג און זיך ערגער באַוויזן בײַ אַ שווערער זכּרון־פּראָבע, בשעת די שווימפֿעיִקייט, מאָטאָרישע אַקטיוויטעט און גערוך־דערקענונג זענען נישט באַווירקט געוואָרן. די טעגלעכע באַהאַנדלונג האָט פֿאַרמינערט די לערן־ און זכּרון־דעפֿיציטן אָן צו ענדערן דעם אַלגעמיינעם מאָטאָרישן אויפֿפֿיר.
אַ נאָכפֿאָלג־שטודיע האָט מאַפּירט ציטאָכראָם־אָקסידאַז, וואָס איז דער מיטאָכאָנדריאַלער קאָמפּלעקס IV, אין 44 מוח־ראַיאָנען נאָך דעם זעלבן רעזשים פֿון איין חודש. די פֿאַרשליסונג האָט פֿאַרמינערט די ענזים־אַקטיוויטעט אין דעם וויזועלן, פּרעפֿראָנטאַלן און פּערירינאַלן קאָרטעקס, ווי אויך אין היפּאָקאַמפּוס און אַמיגדאַלאַ, און אָפּגעשוואַכט די קאָאָרדינירטע אַקטיוויטעט צווישן דעם וויזועלן קאָרטעקס און היפּאָקאַמפּוס. די באַהאַנדלונג האָט באַוואַרט די ראַיאָנאַלע ענזים־אַקטיוויטעט און פֿאַרשטאַרקט די מעטאַבאָלישע קאָרעלאַציעס צווישן די ראַיאָנען, און די באַוואַרטע אַקטיוויטעט האָט קאָרעלירט מיט אַ בעסערער אויספֿירונג פֿון די אויפֿגאַבעס. די קאָרעלאַציעס באַשרײַבן קאָאָרדינירטע מעטאַבאָלישע ענזים־אַקטיוויטעט, נישט דירעקטע מעסטונגען פֿון מענטשלעכער פֿונקציאָנעלער פֿאַרבונדנקייט — אַ פּונקט וואָס איבערבליקן וועגן דעם ענערגיע־מעטאַבאָליזם פֿונעם מוח העלפֿן קלאָר צו האַלטן.
אַ באַזונדערע שטודיע פֿון איין וואָך האָט גענוצט 2 mg/kg טעגלעך און צוגעגעבן אַן אינהיביטאָר פֿון אַ סיגנאַל־וועג כּדי צו פּרוּוון דעם מעכאַניזם. מיט דער באַהאַנדלונג איז דער בלוט־שטראָם אין מוח געשטיגן פֿון בערך 60 צו בערך 100 mL פּער 100 g פּער מינוט, און די געדיכטקייט פֿון בלוט־כּלים אינעם היפּאָקאַמפּוס איז געשטיגן פֿון בערך 15.1 צו 23 פּראָצענט. ביידע פֿאַרבעסערונגען האָבן זיך טיילווײַז צוריקגעדרייט ווען דער PI3K/Akt־איבערלעבונג־וועג איז בלאָקירט געוואָרן, און פֿאָספֿאָרילירטער Akt איז געשטיגן מיט דער באַהאַנדלונג. די געפֿינסן וועגן בלוט־שטראָם, בלוט־כּלים־געדיכטקייט, דער באַריערע און נייראָנען ווײַזן אויף נייראָוואַסקולאַרן שוץ פֿאַרבונדן מיט PI3K/Akt־סיגנאַליזאַציע, און נישט אויף אַ ריין מעטאַבאָלישן אײַנפֿלוס.
פֿאַר וואָס גאָרנישט פֿון דעם איז גלײַך מיט נויטפֿאַל־באַהאַנדלונג פֿאַר אַ שלאַגאַנפֿאַל
די קאָנטראָלירטע לאַבאָראַטאָריע־באַדינגונגען זענען די סיבה פֿאַר וואָס די רעזולטאַטן לאָזן זיך נישט דירעקט אַריבערפֿירן. קולטיווירטע צעלן האָבן נישט קיין טראָמבוס אָדער פֿאַרמאַקאָקינעטיק. דער 2VO־מאָדעל איז אַ לאַנג־דויערנדיקער גלאָבאַלער נידעריקער בלוט־שטראָם, נישט אַ פּלוצעמדיקער פֿאָקאַלער עמבאָלוס מיט אַ פּענומברע וואָס איז בלויז עטלעכע מינוט אַלט. אַפֿילו MCAO בײַ ראַטן ניצט יונגע געזונטע חיות, אַניסטעזיע, איינהייטלעכע פֿאַרשליסונגען און גענוי באַשטימטע צײַטפּונקטן פֿון דאָזירן — ניט ווי בײַ עלטערע פּאַציענטן מיט פֿאַרשידענע בלוט־קלאָטן, אַטעראָסקלעראָז, הויכן בלוט־דרוק, צוקערקרענק און אומבאַקאַנטע אָנהייב־צײַטן.
קיין פֿאַרעפֿנטלעכטע ראַנדאָמיזירטע שטודיע בײַ מענטשן האָט נישט באַשטעטיקט מעטילען־בלוי ווי אַ נויטפֿאַל־באַהאַנדלונג פֿאַר אַן אַקוטן איסכעמישן שלאַגאַנפֿאַל. אַ בילד־אויספֿאָרשונג בײַ מענטשן, וואָס מען ציטירט צומאָל, האָט אײַנגעשלאָסן 26 געזונטע דערוואַקסענע, נישט שלאַגאַנפֿאַל־פּאַציענטן, און איין מינדלעכע דאָזע האָט געענדערט אויפֿגאַבע־פֿאַרבונדענע מוח־סיגנאַלן מיט אַ קליינער פֿאַרבעסערונג אין זכּרון־אַרויסרופֿן. דאָס ווײַזט אַקטיוויטעט אינעם צענטראַלן נערוון־סיסטעם, נישט עפֿעקטיווקייט בײַ שלאַגאַנפֿאַל. די איצטיקע נויטפֿאַל־ריכטליניעס קאָנצענטרירן זיך אַנשטאָט אויף גיכער רעפּערפֿוזיע דורך אינטראַווענאָזער טראָמבאָליז בײַ פּאַסיקע פּאַציענטן און טראָמבעקטאָמיע בײַ פּאַסיקע פֿאַרשליסונגען פֿון גרויסע בלוט־כּלים, און די סטאַנדאַרט־נויטפֿאַל־פּראָטאָקאָלן פֿאַר שלאַגאַנפֿאַל בלײַבן דער איינציקער באַוויזענער וועג. בײַ אַ חשד פֿון שלאַגאַנפֿאַל טאָר מען קיינמאָל נישט פֿאַרהאַלטן די נויטפֿאַל־באַהאַנדלונג כּדי צו געבן מעטילען־בלוי, און די פּראַקטישע באַגרענעצונגען פֿון עקסטראַפּאָלירן פּרעקלינישע דאָזעס דערקלערן פֿאַר וואָס מען קען נישט באַטראַכטן ראַטן־צײַטפּלענער ווי קלינישע רעזשימען.
דער זיכערהייט־קאָנטעקסט פֿאַרשטאַרקט די גרענעץ. אינטראַווענאָזער מעטילען־בלוי טראָגט אַ וואָרענונג אין אַ ראַם וועגן ערנסטן אָדער טויטלעכן סעראָטאָנין־סינדראָם ווען מען קאָמבינירט עס מיט סעראָטאָנערגישע מעדיצינען, אַרײַנגערעכנט SSRIs, SNRIs און MAO־אינהיביטאָרן, וואָס אַ סך פּאַציענטן אין דער עלטער טיפּיש פֿאַר שלאַגאַנפֿאַל נעמען. עס איז קאָנטראַינדיקירט בײַ G6PD־מאַנגל צוליב דער סכּנה פֿון העמאָליז. עס אינהיבירט אויך די סיגנאַליזאַציע פֿון ניטריק־אָקסיד, וואָס פֿאַרגרעסערט די בלוט־כּלים־קעגנשטעל און דעם דרוק אין געוויסע אומשטענדן; דערפֿאַר זאָל מען עס נישט באַשרײַבן פּשוט ווי אַ מעדיצין וואָס פֿאַרגרעסערט דעם בלוט־שטראָם אין מוח. דער באַשטעטיקטער אינטראַווענאָזער רעזשים פֿון 1 mg/kg פֿאַר דערוואָרבענער מעטהעמאָגלאָבינעמיע איז נישט קיין רעזשים פֿאַר שלאַגאַנפֿאַל.
דער ערלעכער קיצור איז באַגרענעצט, אָבער רעאַל. אַרום רעפּערפֿוזיע בײַ צײַטווײַליקער פֿאָקאַלער איסכעמיע האָט מעטילען־בלוי אין אַ נידעריקער דאָזע פֿאַרמינערט די אַנטוויקלונג פֿון לעזיעס בײַ ראַטן. אונטער פּערמאַנענטער פֿאַרשליסונג האָט עס פֿאַרהאַלטן דעם אינפֿאַרקט, אָבער אים נישט פֿאַרמיטן. אין אַסטראָציטן האָט עס געשאַדט בעת אַ שווערן מאַנגל און געהאָלפֿן בײַם ווידערדיקן זויערשטאָף־צושטעל. בעת כראָנישער היפּאָפּערפֿוזיע האָט עס באַוואַרט ציטאָכראָם־אָקסידאַז, בלוט־כּלים און זכּרון איבער וואָכן. איין טראַנספּאָרטער, דרײַ קאָנטעקסטן, דרײַ ענטפֿערס.