Metilen ko‘ki gormezisi: doza–javob egri chiziqlari izohi

Bir kalamushga buyumni tanib olishni o‘rgangach, har kilogrammiga 4 milligramm metilen ko‘ki beriladi va u ertasi kuni buyumni eslaydi. Boshqa kalamushga 50 beriladi va u yugurish g‘ildiragini zo‘rg‘a aylantiradi. Molekula bir xil. Ta’sirning yo‘nalishi esa bir xil emas. Metilen ko‘ki haqidagi bir nechta ilmiy maqoladan ko‘proq o‘qigan har kim bu o‘zgarishga duch kelgan. Uning nomi bor: gormezis — past va yuqori ta’sir darajalari bir xil yakuniy ko‘rsatkichni qarama-qarshi yo‘nalishlarda o‘zgartiradigan ikki fazali javob.

Bu atama nimani va’da qilishi va nimani va’da qilmasligini bilsangizgina foydalidir. Ushbu maqolada metilen ko‘ki bo‘yicha nashr etilgan to‘rtta ma’lumotlar to‘plami ko‘rib chiqiladi. Har birining o‘z yakuniy ko‘rsatkichi, konsentratsiya oralig‘i va tajriba sharoitlari bor. Shuningdek, bo‘yoqning kimyoviy xususiyatlari nega bunday yo‘nalish o‘zgarishlarini mantiqan mumkin qilishini ko‘rsatamiz. Maqola ma’lumotlar qat’iy taqozo etadigan ogohlantirish bilan tugaydi: bir tajribada cho‘qqiga yetadigan egri chiziq — o‘sha tajribaning tavsifi, shaxsiy dozani tanlash usuli emas.

Bu qonuniyatning nomi bor va uning ma’nosi eshitilganidan torroq

Gormezis atamasini 1943 yilda Southam va Ehrlich kiritgan, Calabrese va Baldwin esa unga zamonaviy miqdoriy ta’rif bergan: bevosita yoki gomeostaz buzilgandan keyingi kompensatsiya orqali yuzaga keladigan moslashuvchan ikki fazali javob. Ta’rifda nima yo‘qligiga e’tibor bering. Unda foydali degan so‘z yo‘q. Gormezis faqat egri chiziq yo‘nalishini o‘zgartirishini bildiradi, bundan ortig‘ini emas.

Ko‘rinadigan shakl vertikal o‘qda qaysi yakuniy ko‘rsatkich joylashganiga bog‘liq. Agar u ferment faolligi, kislorod iste’moli yoki xotira bali kabi ijobiy funksiya bo‘lsa, past dozadagi faollashuvdan keyin yuqori dozadagi susayish teskari U shaklini chizadi. Agar ko‘rsatkich kasallanish chastotasi kabi salbiy holat bo‘lsa, past dozadagi kamayishdan keyin yuqori dozadagi ortish J yoki U shaklini chizadi. Bog‘lanish bir xil, ordinata boshqacha. Metilen ko‘ki bo‘yicha ishlarning ko‘pi ijobiy funksiyalarni o‘lchaydi. Shuning uchun ushbu maqolada teskari U egri chiziqlari haqida gapiriladi, bunda qaysi alifbo harfi ko‘rinishi grafikni qanday tuzishga bog‘liqligi nazarda tutiladi.

Metilen ko‘kining gormetik javoblarini jamlagan 2008 yilgi sharh bu ko‘lamni aniqroq ko‘rsatadi. Xulq-atvor, fiziologiya va biokimyo bo‘yicha faollashtiruvchi zonadagi javoblar nazorat darajasining taxminan 130 dan 160 foizigacha yetadi, o‘rtacha qiymat esa 140 ga yaqin bo‘ladi. Doza oshishda davom etganda javob yana nazorat darajasiga qaytadi, so‘ng undan pastga tushadi. Bu oraliq ko‘plab tajribalarning umumlashmasi, molekulaning xususiyati emas. Quyidagi har bir egri chiziq o‘z birliklarida o‘z cho‘qqisiga ega.

Nega aynan bu molekulaning ta’siri yo‘nalishini o‘zgartirishi mumkin

Metilen ko‘ki shunchaki elektron donori emas. U elektronlarni ikki tomonga tashiy oladigan vositachidir. Uning oksidlangan ko‘k shakli elektronlarni qabul qilib, rangsiz qaytarilgan shaklga aylanadi; qaytarilgan shakl esa bu elektronlarni keyingi bosqichlarga uzata oladi. Ushbu egri chiziqlar ortidagi elektron uzatish jarayoni metilen ko‘ki elektronlarni qanday ko‘chirishi haqidagi izohda tasvirlangan. Bu yerda asosiy masala aynan shu tashish siklidir.

Past konsentratsiyalarda bu sikl hujayra nafas olishiga muqobil yo‘l taklif qiladi. Qaytarilgan bo‘yoq elektron tashish zanjirining oxirgi fermenti — sitoxrom oksidazada oksidlanishi mumkin. Bu fermentning aylanish tezligini, kislorod iste’molini va nafas olish salohiyatini oshiradi. Yuqoriroq konsentratsiyalarda esa ayni elektronlarni faol qabul qiluvchi kimyoviy xususiyat odatiy zanjirga yordam berish o‘rniga u bilan raqobatlasha boshlaydi: elektronlarni odatiy yo‘lidan chetga buradi, kislorodni bevosita sarflaydi va foydali energiya o‘rniga kislorodning reaktiv shakllarini hosil qiladi. Kam miqdordagi katalitik tashuvchi — ko‘proq oqim; ortiqcha raqobatlashuvchi elektron yutuvchi — kamroq oqim. Kimyoviy xususiyatlar yo‘nalish o‘zgarishini mantiqan mumkin qiladi, ammo biror aniq yakuniy ko‘rsatkich qayerda cho‘qqiga yetishini kafolatlamaydi.

Konsentratsiyaga bog‘liqlikning mustaqil dalili umuman mitoxondriyasi bo‘lmagan hujayralardan olingan. 1976 yilgi eritrotsit tajribalarida 1 mikromolyar past konsentratsiya geksoza monofosfat shuntini oksigemoglobinga kuchli bog‘liq yo‘l orqali faollashtirgan. Yuz baravar yuqori bo‘lgan 0.1 millimolyar konsentratsiya esa oksigemoglobin bor-yo‘qligiga deyarli bog‘liq bo‘lmagan va qo‘llangan uchala tahlil usulida ham vodorod peroksid hosil qilgan. Bo‘yoq bir xil, mexanizm ikkita, ularni konsentratsiya ajratib turadi. Eritrotsitlar hujayraviy nafas olishni amalga oshira olmaydi, demak, bu mitoxondrial egri chiziq emas. Biroq u konsentratsiya oshganda bo‘yoqning oksidlanish-qaytarilish kimyosi xususiyati o‘zgarishini ko‘rsatadi. Mitoxondrial tushuntirish uchun aynan shu zarur.

To‘rtta egri chiziq, to‘rtta tajriba sharoiti

Quyidagi rasmda to‘rtta ma’lumotlar to‘plami yonma-yon qayta chizilgan. Har bir panel o‘z o‘qlari va sharoitlarini saqlaydi, chunki ularni bitta shkalaga joylash ushbu maqolaning birinchi yolg‘oni bo‘lar edi. Chizma sxematik; aniq qiymatlar va sharoitlar matnda berilgan.

A paneli: kalamush miyasi gomogenatidagi sitoxrom oksidaza. Eng ravshan mitoxondrial egri chiziq ikkilamchi manbadan olingan: sharhda kalamush miyasi gomogenati ma’lumotlari asosida chizilgan grafikda 0.5 mikromolyarda nazorat faolligining taxminan 138 foizi, 5 mikromolyar yaqinida nazorat darajasiga qaytish, 10 mikromolyar yaqinida esa boshlang‘ich darajadan pastga tushish ko‘rsatilgan. Mualliflar shu konsentratsiyada bo‘yoq zanjirning odatiy komplekslaridan elektronlarni olib qo‘yayotgan bo‘lishi mumkinligini aytadi. Gomogenat, mikromolyar, spektrofotometrik tahlil. Shu jumla butun kontekstni beradi va undan tashqarida egri chiziq hech narsani anglatmaydi.

B paneli: kalamush xotirasi va g‘ildirakda yugurish. Kalamush xotirasi tadqiqotida o‘rgatishdan keyingi bir martalik inyeksiyalar ta’siri 24 soat o‘tib tekshirilgan. Har kilogrammiga 1 dan 10 milligrammgacha bo‘lgan dozalarda harakat faolligi va ovqatlanish fiziologik eritma guruhidagidan farq qilmagan. Har kilogrammiga 50 dan 100 milligrammgacha bo‘lgan dozalar esa g‘ildirakda yugurishni keskin kamaytirgan (mediana: 35 aylanish, nazoratda esa 279). Eng yuqori doza junlarning tik turishi, harakatlar muvofiqlashuvining buzilishi va bitta o‘limga sabab bo‘lgan. Har kilogrammiga 4 milligramm doza odatlanish va buyumni tanib olishni yaxshilagan: modda berilgan kalamushlar yangi buyumga qariyb 10 soniya ko‘proq vaqt ajratgan. Miya kislorod iste’moli ham past mikromolyar konsentratsiyadagi qaytarilgan bo‘yoq ta’sir ettirilgan gomogenatda, ham in vivo har kilogrammiga 1 milligramm berilgandan 24 soat o‘tib olingan miyada oshgan. Farqni unutmang: xulq-atvor uchun o‘rgatishdan keyin tizimli dozalar ishlatilgan, kislorod iste’moli uchun esa gomogenatdagi konsentratsiyalar va bitta in vivo doza qo‘llangan. Bular bitta egri chiziq emas, ikkita tajriba.

C paneli: zebrabaliqlarning T shaklidagi labirinti. Zebrabaliq tadqiqotida o‘rgatilgan baliqlar o‘rgatishdan keyin 12 soat davomida nominal konsentratsiyasi 0.1, 0.5, 5.0 yoki 10.0 mikromolyar bo‘lgan vannaga botirilgan. Nazorat sifatida ko‘k oziq-ovqat bo‘yog‘i ishlatilgan. 0.5 mikromolyar guruhi eng yaxshi natijani ko‘rsatgan, 5.0 guruhi nazoratga teng bo‘lgan, 10.0 guruhi esa pastroq doza guruhlaridan yomonroq natija ko‘rsatgan. Bu panelga ikkita ehtiyotkorlik eslatmasi tegishli. Vannadagi mikromolyar konsentratsiya qon yoki miyadagi mikromolyar konsentratsiya degani emas; akvarium suvi bilan to‘qima o‘rtasida taqsimlanish va to‘planish jarayonlari bor. Bundan tashqari, statistik dalillar shakl taassurotidan zaifroq: yuqori doza pastroq doza guruhlaridan farq qilgan, ammo guruhlar o‘rtasida boshqa statistik ahamiyatli farqlar qayd etilmagan. Egri chiziq haqiqiy, lekin taxminiy.

D paneli: eritrotsit shunti. Metz va hamkasblari inson eritrotsitlarida 1 mikromolyar bilan 0.1 millimolyarni havo, uglerod monoksidi va fiziologik kislorod bosimida deyarli to‘liq karboksigemoglobin hosil qiladigan aralashma sharoitlarida solishtirgan. Oksigemoglobin bo‘lmaganda past dozadagi faollashuv keskin kamaygan; yuqori dozadagi faollashuv esa deyarli o‘zgarmagan. Peroksid faqat yuqori dozada paydo bo‘lgan. Bu panel boshqalari yonida kimyoviy dalil sifatida turadi, qandaydir umumiy egri chiziqdagi to‘rtinchi nuqta sifatida emas: mitoxondriyalar yo‘q, konsentratsiyalar o‘rtasida yuz baravar farq bor, gaz aralashmalari ataylab o‘zgartirilgan.

Nega cho‘qqilar bir-biriga mos kelmaydi va kelishi ham kerak emas

To‘rtta cho‘qqi gomogenatda 0.5 mikromolyar, o‘rgatishdan keyin inyeksiya qilingan har kilogrammiga 4 milligramm, akvarium suvida 0.5 mikromolyar hamda eritrotsitlardagi bir-biridan yuz baravar farq qiluvchi past va yuqori konsentratsiya juftligiga to‘g‘ri keladi. Ulardan istalgan ikkitasini bir xil miqdor deb hisoblash — toifalarni chalkashtirishdir. Har bir yakuniy ko‘rsatkichning o‘z egri chizig‘i bor: xotira uchun optimal nuqta oksidaza faolligi, kislorod iste’moli, harakat faolligi yoki peroksid hosil bo‘lishi uchun optimal nuqtaga mos kelishi shart emas. Har bir konsentratsiya birligi boshqa narsani anglatadi: gomogenatdagi mikromolyar, vannadagi nominal mikromolyar, tizimli doza sifatidagi har kilogrammga milligramm hamda plazma, miya va mitoxondriyalardagi konsentratsiyalar turli kattaliklardir. Metilen ko‘kining mitoxondriyalar va miyada to‘planish moyilligi ham ularni bir-biridan farqlaydi. Har bir modelning o‘z farmakokinetikasi bor: biologik tur, yuborish yo‘li va vaqt qaysi to‘qimaga qancha bo‘yoq qancha muddat ta’sir qilishini belgilaydi.

Metilen ko‘ki xavfsizligida doza va yuborish yo‘lining ahamiyati aynan shu yerda muhim. Chunki bu maqolalardagi yuqori doza ta’sirlari — harakat faolligining susayishi, harakatlar muvofiqlashuvining buzilishi, bitta kalamushning o‘limi, peroksid hosil bo‘lishi — o‘z tajriba sharoitlaridagi toksiklik belgilaridir, boshqa birov uchun xavfsizlik chegaralari emas. Kalamushdagi har kilogrammiga 4 milligrammni inson uchun qo‘llash rejimiga aylantirishni istagan har kim avval hayvonlardagi natijalar insonlardagi dalillarga qanday bog‘lanishini o‘qishi kerak: turlar o‘rtasida oddiy milligramm-kilogramm hisobida o‘girish yetarli emas.

Yo‘l qo‘ymaslik kerak bo‘lgan xato

Teskari U jozibali ko‘rinadi, chunki u eng maqbul nuqtasi belgilangan doza sozlagichiga o‘xshaydi. Ammo u bunday emas. Gormezis bitta sharoitda bitta yakuniy ko‘rsatkich bilan nima bo‘lganini tasvirlaydi. Shunday to‘rtta tavsifni birlashtirsangiz, to‘rtta birlik tizimida to‘rtta cho‘qqi olasiz — bu esa sozlagichning aksi. Bu egri chiziqlardan halol foydalanish qiyosiy va ogohlantiruvchi bo‘ladi: konsentratsiya bilan ta’sir yo‘nalishi o‘zgarishini kuting, har bir yakuniy ko‘rsatkich o‘z nuqtasida yo‘nalishini o‘zgartirishini kuting. Bir tajribaning cho‘qqisini boshqa tur, yuborish yo‘li, to‘qima yoki maqsad uchun dozani oqlashga ishlatadigan har qanday da’voga ishonmang. Tajribaviy qonuniyatlar bilan shaxsiy doza haqidagi qarorlar o‘rtasidagi farq — butun maqolaning asosiy mazmuni. U e’tibordan chetda qolmasligi uchun yana bir bor aytildi.

Keyingi doza–javob maqolasini qanday o‘qish kerak

Metilen ko‘ki bo‘yicha duch keladigan deyarli har qanday egri chiziqqa to‘rtta savol mos keladi. Vertikal o‘qda qaysi yakuniy ko‘rsatkich joylashgan va uning yo‘nalishi o‘zgarsa, U yoki J shakli hosil bo‘ladimi. Gorizontal o‘q aslida qaysi konsentratsiyani bildiradi: vannadagi nominal, gomogenatdagi, plazmadagi, miyadagi taxminiy konsentratsiyami yoki yuborilgan tizimli dozami. Uni qaysi model va vaqt tartibi hosil qilgan: gomogenatmi, yorug‘lik yoqilgan yoki o‘chirilgan sharoitdagi hujayra kulturasimi, o‘rgatishdan oldin yoki keyin modda berilgan o‘rgatilgan hayvonlarmi, tekshiruv qachon o‘tkazilgan. Nazorat nima bo‘lgan: fiziologik eritma, ko‘k oziq-ovqat bo‘yog‘i, modda eritilgan muhitmi; maqoladagi statistika har bir juftlik bo‘yicha da’voni tasdiqlaydimi yoki faqat umumiy shaklnimi. To‘rttalasiga javob beradigan maqola vaqtingizga arziydi. Ularsiz cho‘qqini ko‘rsatadigan maqola esa sizga manzilsiz raqam bergan bo‘ladi.