Мәкалә
Метилен зәңгәре һәм Альцгеймер авыруы: сынауларны аңлату
Метилен зәңгәре һәм Альцгеймер авыруы турында эзләгәндә, берьюлы ике төрле тарих очрый. Берсендә йөз еллык зәңгәр буягыч хәтер югалуны акрынайткан дип әйтелә. Икенчесендә аннан соңгы сынаулар уңышсыз булган диелә. Икесе дә чын фәнни мәкаләләргә сылтана. Буталчыклык төрле кушылмаларны бер үк дару дип караудан килеп чыга.
Алар бер үк дару түгел. Башлангыч сынауда оксидлашкан метилтиониний хлориды — таныш зәңгәр кушылма — тикшерелгән. Альцгеймер авыруы буенча аннан соңгы барлык сынауларда тотрыклыландырылган торгызылган форма — лейко-метилтиониний, хәзер гидрометилтионин мезилаты (HMTM) дип аталган кушылма — тикшерелгән. Ике программада дозалар, сеңү һәм хәтта контроль төркемнәр дә аерыла. Кушылмаларны бер-берсеннән аерып караганда, сынаулар тарихы аңлаешлы була, һәм ул өстәмәләр куллануны нигезләми.
Ике кушылма
Шешәдәге метилен зәңгәре, гадәттә, MTC дип кыскартылган метилтиониний хлориды була. Аның актив өлеше — оксидлашкан метилтиониний ионы, MT+, зарядлы, куе зәңгәр молекула. Эчәктә заряд гамәли кыенлык тудыра. Эчәк стенасы аша нәтиҗәле үтү өчен MT+ башта нейтраль, төссез лейко-формага кадәр торгызылырга тиеш. Бу торгызылу этабы үзгәрүчән, ә югарырак дозаларда MTC эретелүе һәм сеңүе доза белән чикләнә. Бу — Альцгеймер авыруы буенча башлангыч программада дару формасына бәйле кыенлыклар килеп чыгуның бер сәбәбе.
Аннан соң эшләнгән препарат бу этапны читләтеп үтә. LMTM, шулай ук TRx0237 коды белән билгеләнгән һәм хәзер гадәттә HMTM дип аталган кушылма, торгызылган молекуланы турыдан-туры тотрыклы кристалл мезилат тозы рәвешендә бирә. Ирекле торгызылган метилтиониний һавада берничә минут эчендә яңадан зәңгәр формага кадәр оксидлаша. Шуңа күрә нәкъ тоз формасы аны лабораториядәге кызыклы матдә генә түгел, ә саклап була торган дару итә. Кыскача: MTC — тигезсез сеңә торган оксидлашкан зәңгәр продару, ә LMTM/HMTM — организмдагы тәэсир дәрәҗәсе алдан фаразлана алсын өчен эшләнгән тотрыклыландырылган торгызылган форма. Берсенең нәтиҗәлелеге турындагы раслаулар икенчесенә күчми, һәм аларның берсе дә рецептсыз сатыла торган буягыч эремәләренә кагылмый. Сынау турындагы теләсә нинди баш исемне укыганчы, оксидлашкан һәм торгызылган формаларның химиясен аңлау файдалы.
Тикшерелә торган механизм да матбугатта тасвирланганнан таррак. Программа амилоид төерләренә түгел, ә тау агрегациясенә, ягъни тау аксымының нейроннар эчендә җепселләр һәм йомгаклар булып туплануына юнәлтелгән. Бу аны амилоидка каршы антитәнчекләрдән башка юнәлеш итә. Ул аерым амилоидны чыгару юллары буенча клиникага кадәрге эшләр һәм киңрәк митохондриаль һәм нейропротектив гипотезаларга күзәтүләр белән янәшә тора; аларны клиник дәлил дип кабул итәргә ярамый.
Сынаулар буенча кушылмалар
Бу таблицаны кыстыргычларга саклап куярга кирәк. Һәр юлда төгәл кушылма, дозалар, бәяләү күрсәткечләре һәм сынау идентификаторы бирелгән, чөнки күпчелек кыскача күзәтүләрдә ялгышлар нәкъ шушы нечкәлекләрдә була.
| Сынау (кушылма) | Тикшерелгән дозалар | Сынау идентификаторы | Төп бәяләү күрсәткечләре | Рандомизацияләнгән чагыштыру нәтиҗәсе |
|---|---|---|---|---|
| Rember, 2 нче фаза (MTC, оксидлашкан метилен зәңгәре) | MT-эквивалентында 69, 138, 228 mg/day һәм плацебо, 24 атна | NCT00515333 | 24 атнада ADAS-cog; өстәмә күрсәткечләр — ADCS-CGIC, MMSE, SPECT буенча кан агымы | Гомуми дозага бәйле җавап булмаган. Уртача авырлыктагы авыруы булган төркемчәдә 138 mg/day дозасында плацебо белән чагыштырганда ADAS-cog буенча 5.4 баллга яхшыру булган (төзәтелгән p = 0.047); җиңел авырулы пациентларда плацебо фонында начараю диярлек булмаган, шуңа чагыштыру мөмкин булмаган; иң югары дозада сеңү проблемалары булган |
| TRx237-015, 3 нче фаза (LMTM) | 150, 250 mg/day һәм 8 mg/day актив контроль, 65 атна | NCT01689246 | Төп күрсәткечләрнең икесе — 65 нче атнага кадәр ADAS-Cog һәм ADCS-ADL үзгәреше | Тискәре. Югары дозалар ике шкалада да 8 mg/day контрольдән асылда өстен булмаган |
| TRx237-005, 3 нче фаза (LMTM) | 200 mg/day һәм 8 mg/day актив контроль, 78 атна | NCT01689233 | Төп күрсәткечләрнең икесе — 78 атнада ADAS-cog11 һәм ADCS-ADL23 | Рандомизация буенча анализда тискәре нәтиҗә (ADAS-cog буенча +6.41 һәм +6.27 баллга начараю; көндәлек эшчәнлек дәрәҗәсе охшаш). Файда рандомизацияләнмәгән монотерапия төркемчәләре анализларында гына күренгән |
| Lucidity, 3 нче фаза (HMTM 16 mg/day программасы) | 16 mg/day, 8 mg/day һәм минималь MTC күләмендәге контроль, 52 атна, аннары башлауны кичектерү белән 104 атнага кадәр | NCT03446001 | Төп күрсәткечләрнең икесе — 52 атнада ADAS-cog11 һәм ADCS-ADL23 | Контроль төркемдә препарат дәрәҗәсе көтмәгәндә актив тәэсир күрсәтерлек булган, шуңа препаратны плацебо белән чиста чагыштыру мөмкин булмаган; хәбәр ителгән анализлар башлангыч дәрәҗәдән үзгәрешкә, кичектерелгән башлауга һәм биомаркерларны чагыштыруга таяна |
Тулы басмалар: Rember 2 нче фаза хисабы, LMTM препаратының беренче 3 нче фаза сынавы, икенче 3 нче фаза когорты анализы, организмдагы препарат дәрәҗәсе белән җавап арасындагы бәйләнешне яңадан анализлау һәм Lucidity сынавы дизайны турындагы мәкалә.
Һәр нәтиҗәне сынауны төзүчеләр күзлегеннән уку
Башта Rember сынавын карыйк. Анда чын плацебо булган, бу яхшы, ләкин зәңгәр буягыч төркемне яшерүне кыенлаштыра. Сидек һәм тизәк төсе үзгәрү кемнең актив препарат кабул иткәнен күрсәтергә мөмкин, һәм тикшерүчеләр плацебо төркемендә бу билге булмавын таныган. Алар иминлекне һәм нәтиҗәлелекне бәяләүчеләрне аерган һәм нәтиҗәне раслау өчен сурәтләү мәгълүматларына күрсәткән. Шулай да катнашучының кайсы төркемдә булуын белеп алу куркынычы күпмедер саклана. Моңа төркемчәдә генә күренгән уңай билгене һәм иң югары дозаның уңышсызлыгын кушсаң, намуслы бәя шундый: кызыклы, әмма ышанычлылыгы чикле. Шуңа күрә программа зуррак MTC сынавы урынына яңа кушылмага күчкән.
LMTM препаратының ике 3 нче фаза сынавы төркемне яшерү мәсьәләсен башкача хәл иткән һәм яңа проблема тудырган. Контроль төркемдә сидек төсе үзгәреп торсын өчен, ике сынауда да контроль катнашучыларга 8 mg/day чын LMTM бирелгән. Әгәр 8 mg/day дозасы үзе үк актив булса, югары дозаны контроль белән чагыштыру ике дәвалауны чагыштыру булып чыга, һәм аерма булмау «икесе дә эшли» белән «берсе дә эшләми» дигән нәтиҗәләрне аерырга мөмкинлек бирми. Соңрак монотерапия һәм кандагы дәрәҗә анализлары түбән дозаның чыннан да актив булуын яклаган, ә картаюга багышланган күзәтү әдәбияты бу нәтиҗәләрне клиник куллануга күчерү кыенлыгын тикшерә. Әмма әлеге анализларда рандомизация сакланмый. Пациентның LMTM гына кабул итүе яки аны Альцгеймер авыруына каршы стандарт дарулар белән бергә куллануы очраклы билгеләүгә түгел, ә элеккеге дару билгеләнешенә бәйле булган. Шуңа күрә дару билгеләүдәге аермалар һәм башлангыч сәламәтлек хәле аерманың бер өлешен аңлата ала. Организмдагы препарат дәрәҗәсе белән җавап арасындагы бәйләнешне тикшерү биологик аңлатманы ныгыта, ләкин җитмәгән инерт плацебо белән чагыштыруны бирми.
Аннары Lucidity түбәнрәк дозаларда шул ук күренешне кабатлаган. Контроль препаратта сидеккә төс бирү өчен генә атнага ике тапкыр кабул ителә торган кечкенә MTC дозалары булган. Әмма контроль төркемдәге күп катнашучыларда фармакологик әһәмиятле препарат дәрәҗәсе тупланган. Спонсор планлаштырылган актив булмаган плацебо белән чагыштыруны үткәреп булмавын ачык белдергән. Соңгы хисапларда биомаркерлар һәм кичектерелгән башлау буенча аермаларга басым ясала. Алар авыру биологиясе турында мәгълүмат бирә, әмма алдан планлаштырылган сынауда плацебодан өстенлек күрсәтү белән бер үк нәрсә түгел. 2024 елдан 2025 елга кадәр кушылма тикшеренү стадиясендә калган: Бөекбританиядә куллануга рөхсәт алу гаризасы тапшырылган, ә биомаркерлар буенча раслаучы мәкалә әле фәнни рецензияләү процессын үтә торган булган.
Метилен зәңгәрен куллану турында уйлаган укучы өчен бу нәрсәне аңлата
Моннан өч гамәли фикер килеп чыга.
Беренчедән, сынау препаратлары өстәмә белән бер үк нәрсә түгел. HMTM — чистартылган, бер генә формадагы фармацевтик тоз; хәзерге программада ул 8 белән 16 mg/day арасындагы дозаларда кулланыла. Шешәдәге метилен зәңгәре исә, гадәттә, чисталык дәрәҗәсе төрле булган оксидлашкан хлорид; ул тамызгыч белән дозалана, сеңү үзенчәлекләре һәм катнашмалар составы да башка. Сынауда түбән HMTM дозаларын күтәрә алу буягыч эремәләрен үз белдегең белән озак вакыт кабул итү турында берни дә әйтми.
Икенчедән, хәзерге дозалар түбәнрәк булса да, югары дозалар чорындагы иминлек сигналларына җитди карарга кирәк. Зур 3 нче фаза программасында югары доза алган пациентларның якынча һәр дүртенчесендә эч китү күзәтелгән; күңел болгану, косу һәм ашыгыч сидеккә бару ихтыяҗы да ачык рәвештә ешайган. G6PD җитешсезлеге булган кешеләр сынауга кертелмәгән, чөнки метилтиониний препаратлары бу төркемдә гемолиз китереп чыгарырга мөмкин. Серотонинергик антидепрессантлар белән үзара тәэсирнең чын фармакологик нигезе бар, чөнки метилен зәңгәре — көчле, кире кайтарылучан MAO-A ингибиторы. Шулай да Альцгеймер сынауларында SSRI кулланучыларның бик аз санында расланган серотонин синдромы түгел, ә вакытлыча симптомнар гына теркәлгән. Бу препаратларны бергә кулланган һәркемгә табиб күзәтүе кирәк; бу мәсьәлә иминлек һәм үзара тәэсирләр буенча кулланмада тулырак яктыртыла.
Өченчедән, өметләрегез дәлилләрнең нинди стадиядә булуына туры килсен. Бер төркемчәдәге уңай билге, ике тискәре рандомизацияләнгән чагыштыру һәм нәтиҗәне аңлатуы чит факторлар белән катлауланган контроль төркем — болар дәвалау киңәше түгел, ә тикшеренү гипотезасы. Вариантларны үлчәп караучы гаиләләр өчен интернетта таралган теләсә нинди буягыч протоколына караганда Альцгеймер авыруында ярдәм күрсәтү карарларының чынлыкта ничек кабул ителүен аңлау гамәл өчен файдалырак нигез бирәчәк.
Төп нәтиҗәне бер җөмлә белән әйтеп була. Оксидлашкан метилен зәңгәре төркемне яшерүгә һәм сеңүгә бәйле чикләүләр белән 2 нче фазада бер генә ышанычлылыгы чикле уңай билге күрсәткән, аның торгызылган варисы ике рандомизацияләнгән доза чагыштыруында уңышка ирешмәгән, ә түбән дозалы программа әлегә чиста плацебо-контрольле сынауда өстенлек күрсәтмәгән. Киләчәк басмалар яки көйләүче органнар бәяләве моны үзгәртергә мөмкин. Ул вакытка кадәр Альцгеймер авыруы өчен метилен зәңгәре әле медицинага әверелмәгән җитди фән өлкәсендә кала.