Artikulo
Methylene blue at sakit na Alzheimer: pagpapakahulugan sa mga pagsubok
Kapag naghanap ka tungkol sa methylene blue at sakit na Alzheimer, dalawang kuwento ang sabay mong makikita. Sinasabi ng isa na pinabagal ng isang asul na tina na mahigit isang siglo nang ginagamit ang pagkawala ng memorya. Sinasabi naman ng isa na nabigo ang mga sumunod na pagsubok. Parehong sumisipi ang mga kuwento sa totoong mga papel sa pananaliksik. Nagmumula ang kalituhan sa pagtrato sa magkakaibang compound na para bang iisang gamot ang mga ito.
Hindi sila iisang gamot. Sinubok sa unang pagsubok ang oxidized methylthioninium chloride, ang pamilyar na asul na compound. Sa lahat ng sumunod na pagsubok sa Alzheimer, sinubok ang isang pinatatag na reduced form, ang leuco-methylthioninium, na tinatawag na ngayong hydromethylthionine mesylate (HMTM). Magkaiba ang mga dosis, pagsipsip, at maging ang mga grupong kontrol sa dalawang programa. Kapag malinaw mong pinaghiwalay ang mga compound, mas madaling unawain ang tala ng mga pagsubok, at hindi nito itinuturo ang paggamit ng suplemento.
Ang dalawang compound
Ang methylene blue sa bote ay karaniwang methylthioninium chloride, na dinadaglat bilang MTC. Ang aktibong bahagi nito ay ang oxidized methylthioninium ion, MT+, isang molekulang may kargang elektrikal at matingkad na asul. Praktikal na suliranin sa bituka ang kargang ito. Para mahusay na makatawid sa dingding ng bituka, kailangang dumaan muna ang MT+ sa reduction upang maging neutral at walang kulay na leuco form. Pabago-bago ang hakbang na ito, at sa mas matataas na dosis, nalilimitahan ayon sa dosis ang pagkatunaw at pagsipsip ng MTC, na isa sa mga dahilan kung bakit nagkaproblema sa pormulasyon ang unang programa para sa Alzheimer.
Iniiwasan ng sumunod na gamot ang hakbang na iyon. Ang LMTM, na may code ding TRx0237 at karaniwang tinatawag na ngayong HMTM, ay direktang nagbibigay ng reduced na molekula bilang matatag na kristalinong asin ng mesylate. Ang malayang reduced methylthioninium ay muling nag-o-oxidize at nagiging asul sa loob lamang ng ilang minuto kapag nalantad sa hangin, kaya ang anyong asin ang dahilan kung bakit maaari itong maging gamot na naiimbak sa halip na isang bagay lamang na pinag-aaralan sa laboratoryo. Sa madaling sabi: ang MTC ay ang oxidized na asul na prodrug na may hindi pantay na pagsipsip, samantalang ang LMTM/HMTM ay ang pinatatag na reduced form na idinisenyo para sa mahuhulaang pagkakalantad sa gamot. Hindi maaaring ilipat sa isa ang mga pahayag ng bisa para sa isa pa, at wala sa mga ito ang maaaring ilapat sa mga solusyon ng tina na nabibili nang walang reseta. Mahalagang maunawaan ang kimika ng oxidized at reduced na mga anyo bago basahin ang anumang pamagat ng balita tungkol sa mga pagsubok.
Mas tiyak din ang mekanismong sinusubok kaysa sa ipinahihiwatig ng mga balita. Tina-target ng programa ang pagsasama-sama ng tau, ang pagkumpol ng protinang tau bilang mga filament at buhol sa loob ng mga neuron, sa halip na mga amyloid plaque. Dahil dito, naiiba ang lapit nito sa mga antibody laban sa amyloid. Kasabay nito ang hiwalay na preclinical na pananaliksik sa mga pathway ng pag-aalis ng amyloid at mas malawak na mga pagsusuri sa mga hypothesis tungkol sa mitochondria at proteksiyon sa mga neuron, na hindi dapat ipagkamaling klinikal na patunay.
Mga compound sa bawat pagsubok
Ito ang talahanayang dapat i-bookmark. Nakasaad sa bawat hanay ang eksaktong compound, mga dosis, mga endpoint, at pagkakakilanlan ng pagsubok, dahil sa mga detalyeng ito nagkakamali ang karamihan sa mga buod.
| Pagsubok (compound) | Mga dosis na sinubok | Pagkakakilanlan ng pagsubok | Mga pangunahing endpoint | Resulta ng randomized na paghahambing |
|---|---|---|---|---|
| Rember, phase 2 (MTC, oxidized methylene blue) | 69, 138, 228 mg/day na katumbas ng MT kumpara sa placebo, 24 linggo | NCT00515333 | ADAS-cog sa 24 linggo; ADCS-CGIC, MMSE, daloy ng dugo sa SPECT bilang mga sekundaryang endpoint | Walang pangkalahatang tugon ayon sa dosis. Bumuti nang 5.4 puntos sa ADAS-cog ang subgroup na may katamtamang tindi ng sakit sa 138 mg/day kumpara sa placebo (adjusted p = 0.047); halos walang paglala sa mga pasyenteng may banayad na sakit na tumanggap ng placebo, kaya walang paghahambing na maaaring gawin; nagkaroon ng mga problema sa pagsipsip sa pinakamataas na dosis |
| TRx237-015, phase 3 (LMTM) | 150, 250 mg/day kumpara sa 8 mg/day na aktibong kontrol, 65 linggo | NCT01689246 | Magkapangunahing endpoint ang pagbabago sa ADAS-Cog at ADCS-ADL hanggang linggo 65 | Negatibo. Halos walang kalamangan ang matataas na dosis sa 8 mg/day na kontrol sa alinman sa dalawang sukatan |
| TRx237-005, phase 3 (LMTM) | 200 mg/day kumpara sa 8 mg/day na aktibong kontrol, 78 linggo | NCT01689233 | Magkapangunahing endpoint ang ADAS-cog11 at ADCS-ADL23 sa 78 linggo | Negatibo batay sa randomized na pagtatalaga (+6.41 kumpara sa +6.27 puntos sa ADAS-cog na paglala; magkatulad ang kakayahang gumana). Lumitaw lamang ang benepisyo sa mga pagsusuri ng hindi randomized na subgroup na tumanggap ng monotherapy |
| Lucidity, phase 3 (programang HMTM 16 mg/day) | 16 mg/day, 8 mg/day, at kontrol na may napakakaunting MTC, 52 linggo at naantalang pagsisimula hanggang 104 linggo | NCT03446001 | Magkapangunahing endpoint ang ADAS-cog11 at ADCS-ADL23 sa 52 linggo | Umabot ang grupong kontrol sa hindi inaasahang mga antas ng gamot na may aktibidad, kaya hindi maaaring gumawa ng malinaw na paghahambing ng gamot at placebo; nakasalalay ang mga iniulat na pagsusuri sa pagbabago mula sa panimulang antas, naantalang pagsisimula, at mga paghahambing ng biomarker |
Mga buong publikasyon: ang ulat ng Rember phase 2, ang unang phase 3 na pagsubok ng LMTM, ang pagsusuri ng cohort sa ikalawang phase 3, ang muling pagsusuri ng ugnayan ng pagkakalantad at tugon, at ang papel tungkol sa disenyo ng Lucidity.
Pagbasa sa bawat resulta ayon sa pananaw ng mga nagdisenyo ng pagsubok
Unahin ang Rember. May tunay itong placebo, na isang magandang katangian, ngunit pinahihirap ng asul na tina ang pagtatago kung sino ang tumatanggap ng aktibong gamot. Maaaring ibunyag ng pagbabago ng kulay ng ihi at dumi kung sino ang umiinom ng aktibong gamot, at kinilala ng mga mananaliksik na wala ang palatandaang iyon sa grupong placebo. Pinaghiwalay nila ang mga tagapagtasa ng kaligtasan at bisa at gumamit ng datos mula sa imaging bilang suporta, ngunit nananatili ang ilang panganib na mabunyag ang pagtatalaga sa paggamot. Kung isasama ang senyas na nakita lamang sa isang subgroup at ang pagkabigo ng pinakamataas na dosis, ang tapat na hatol ay kawili-wili ngunit mahina ang batayan. Kaya lumipat ang programa sa bagong compound sa halip na magsagawa ng mas malaking pagsubok ng MTC.
Nilutas ng dalawang phase 3 na pagsubok ng LMTM ang problema sa pagtatago ng pagtatalaga sa ibang paraan, ngunit lumikha ito ng bagong suliranin. Para manatiling may kulay ang ihi sa grupong kontrol, parehong nagbigay ang dalawang pagsubok ng 8 mg/day ng tunay na LMTM sa mga kalahok na kontrol. Kung aktibo rin ang 8 mg/day, ang paghahambing ng mataas na dosis at kontrol ay paghahambing ng dalawang paggamot, at hindi matutukoy ng resultang walang pagkakaiba kung “parehong mabisa” o “parehong hindi mabisa.” Ipinapangatuwiran ng mga sumunod na pagsusuri sa monotherapy at mga antas sa dugo na aktibo nga ang mababang dosis, at tinatalakay ng mga pagsusuring literatura tungkol sa pagtanda ang palaisipang ito sa pagsasalin ng pananaliksik tungo sa klinikal na paggamit, ngunit hindi na pinananatili ng mga pagsusuring iyon ang randomization. Ang pag-inom ng pasyente ng LMTM lamang o kasabay ng mga karaniwang gamot sa Alzheimer ay batay sa dati niyang reseta, hindi sa sapalarang pagtatalaga, kaya maaaring ipaliwanag ng mga pagkakaiba sa pagrereseta at panimulang kalusugan ang bahagi ng agwat. Pinatitibay ng pananaliksik sa ugnayan ng pagkakalantad at tugon ang paliwanag na biyolohikal nang hindi naibibigay ang nawawalang paghahambing sa placebo na walang aktibidad.
Pagkatapos, naulit sa Lucidity ang parehong padron sa mas mabababang dosis. May maliliit na dosis ng MTC dalawang beses kada linggo ang kontrol, na nilayon lamang na magbigay ng kulay sa ihi, ngunit maraming kalahok sa kontrol ang nakaipon ng mga antas ng gamot na may kabuluhang parmakolohikal. Tahasang sinabi ng sponsor na hindi magagawa ang nilalayong paghahambing sa placebo na walang aktibidad. Binibigyang-diin ng mga sumunod na ulat ang mga paghahambing ng biomarker at naantalang pagsisimula, na nagbibigay ng impormasyon tungkol sa biyolohiya ng sakit ngunit hindi katumbas ng tagumpay laban sa placebo sa isang paghahambing na itinakda bago magsimula ang pagsubok. Noong 2024 hanggang 2025, nanatiling nasa yugto ng pagsisiyasat ang compound, na may naisumiteng aplikasyon para sa awtorisasyon sa UK at ang papel ng pagpapatunay gamit ang biomarker ay dumaraan pa rin sa pagsusuri ng kapwa eksperto.
Ano ang ibig sabihin nito para sa mambabasang nag-iisip gumamit ng methylene blue
May tatlong praktikal na punto.
Una, hindi katumbas ng suplemento ang mga gamot na ginamit sa pagsubok. Ang HMTM ay isang pinadalisay na asin na panggamot, sa iisang anyo, na ibinibigay sa dosis na 8 hanggang 16 mg/day sa kasalukuyang programa. Ang methylene blue sa bote ay karaniwang oxidized chloride na may iba-ibang antas ng kadalisayan, sinusukat gamit ang dropper, at may naiibang pagsipsip at mga impurity. Walang masasabi ang pagtitiis ng mga kalahok sa mabababang dosis ng HMTM sa mga pagsubok tungkol sa pangmatagalang pag-inom nang walang medikal na pangangasiwa ng mga solusyon ng tina.
Ikalawa, dapat seryosohin ang mga senyas sa kaligtasan mula sa panahon ng matataas na dosis kahit mas mababa na ang kasalukuyang mga dosis. Sa malaking phase 3 na programa, nagkaroon ng pagtatae ang humigit-kumulang isa sa apat na pasyenteng tumanggap ng mataas na dosis, at malinaw ding tumaas ang pagduduwal, pagsusuka, at biglaang pangangailangang umihi. Hindi isinama ang mga taong may kakulangan sa G6PD dahil maaaring magpasimula ng hemolysis sa grupong iyon ang mga gamot na methylthioninium. Totoo sa antas ng parmakolohiya ang interaksiyon sa mga serotonergic na antidepressant, dahil ang methylene blue ay isang malakas at reversible na inhibitor ng MAO-A, kahit pansamantalang mga sintomas lamang sa iilang gumagamit ng SSRI ang naitala sa mga pagsubok sa Alzheimer, sa halip na kumpirmadong serotonin syndrome. Kailangan ng pangangasiwa ng clinician ang sinumang pinagsasabay ang mga gamot na ito, isang puntong mas detalyadong tinatalakay sa gabay sa kaligtasan at mga interaksiyon.
Ikatlo, iayon ang mga inaasahan sa yugto ng ebidensiya. Ang isang senyas mula sa subgroup, kasama ang dalawang negatibong randomized na paghahambing at isang grupong kontrol na may salik na nagpapalabo sa interpretasyon, ay hypothesis para sa pananaliksik, hindi rekomendasyon sa paggamot. Mas makakahanap ang mga pamilyang tumitimbang ng mga pagpipilian ng kapaki-pakinabang na batayan sa kung paano aktuwal na ginagawa ang mga desisyon sa pangangalaga sa Alzheimer kaysa sa anumang protokol ng paggamit ng tina na kumakalat online.
Maaaring ibuod sa isang pangungusap ang pangunahing konklusyon. Nagbigay ang oxidized methylene blue ng isang mahinang senyas sa phase 2 na may mga limitasyon sa pagtatago ng pagtatalaga at pagsipsip; nabigo ang reduced na kahalili nito sa dalawang randomized na paghahambing ng dosis; at wala pang malinaw na tagumpay laban sa placebo ang programang gumagamit ng mababang dosis. Maaaring magbago iyon sa mga susunod na publikasyon o pagsusuri ng mga regulator. Hangga't hindi ito nangyayari, ang methylene blue para sa sakit na Alzheimer ay kabilang sa seryosong agham na hindi pa nagiging kinikilalang paggamot.