Metilen gögi we hormezis: doza-jogap egrileri näme üçin ugruny üýtgedip bilýär

Bir alaka bir jisimi tanamagy öwrenenden soň, beden agramynyň her kilogramyna 4 milligram metilen gögi berilýär we ertesi gün ol jisimi ýadyna salýar. Başga bir alaka 50 berilýär we ol ylgaw tigirini zordan aýlaýar. Molekula şol bir. Täsiriň ugry bolsa başga. Metilen gögi baradaky makalalaryň birnäçe sanyny okan her bir adam şeýle tersine öwrülmä duş gelendir. Onuň ady bar: hormezis — pes we ýokary täsir derejeleriniň şol bir ölçenýän netijäni garşylykly ugurlara iterýän iki fazaly jogaby.

Bu adalga diňe onuň nämäni wada berýändigini we nämäni wada bermeýändigini bilseňiz peýdalydyr. Bu makala metilen gögi barada neşir edilen dört maglumat toplumyny seljerýär. Olaryň hersiniň öz ölçenýän netijesi, konsentrasiýa aralygy we synag şertleri bar. Şeýle hem makala boýagyň himiýasynyň şeýle tersine öwrülmeleri näme üçin mümkin edýändigini görkezýär. Ahyrynda bolsa maglumatlaryň talap edýän duýduryşy berilýär: bir synagda iň ýokary nokada ýetýän egri şol synagyň beýanydyr, şahsy dozany saýlamagyň usuly däldir.

Bu kanunalaýyklygyň ady bar, ýöne onuň manysy eşidilişinden has dar

Hormezis adalgasy 1943-nji ýylda Southam we Ehrlich tarapyndan döredildi, Calabrese we Baldwin bolsa oňa häzirki mukdar taýdan kesgitlemesini berdi: göni ýa-da gomeostaz bozulandan soň kompensasiýa arkaly döreýän uýgunlaşma häsiýetli iki fazaly jogap. Bu kesgitlemede nämäniň ýokdugyna üns beriň. Onda peýdaly diýen söz ýok. Hormezis diňe egriniň ugruny üýtgedýändigini aýdýar, başga hiç zat däl.

Görýän görnüşiňiz dik okda haýsy ölçenýän netijäniň ýerleşýändigine baglydyr. Ölçenýän netije ferment işjeňligi, kislorodyň ulanylyşy ýa-da ýadyň bahasy ýaly oňyn funksiýa bolsa, pes dozada güýçlenme we onuň yzyndan ýokary dozada basylma ters U görnüşini döredýär. Ölçenýän netije keseliň ýüze çykyş ýygylygy ýaly ýaramaz zat bolsa, pes dozada peselme we onuň yzyndan ýokary dozada ýokarlanma J ýa-da U görnüşini döredýär. Baglanyşyk şol bir, ordinata başga. Metilen gögi boýunça işleriň köpüsi oňyn funksiýalary ölçeýär. Şonuň üçin bu makalada ters U görnüşli egriler barada gürrüň edilýär, ýöne elipbiýiň haýsy harpynyň saýlanýandygynyň grafiki şekillendiriş meselesidigini ýatda saklamak gerek.

Metilen gögüniň hormezis jogaplaryny jemlän 2008-nji ýyldaky syn makalasy bu ölçegi anyklaşdyrýar. Özüňi alyp baryşda, fiziologiýada we biohimiýada güýçlendiriji zolakdaky jogaplar gözegçilik toparynyň görkezijisiniň takmynan 130–160 göterimine ýetýär, ortaça baha 140 töwereginde bolýar. Doza artmagyny dowam etdirende, jogaplar ilki gözegçilik derejesine, soň bolsa ondan aşak düşýär. Bu aralyk molekulanyň häsiýeti däl-de, köp synagyň jemidir. Aşakdaky her egriniň öz birliklerinde öz iň ýokary nokady bar.

Näme üçin hut şu molekulanyň täsiri tersine öwrülip biler

Metilen gögi ýönekeý elektron beriji däl. Ol gaýdymly daşaýjydyr. Onuň okislenen gök görnüşi elektronlary kabul edip, reňksiz gaýtarylan görnüşe öwrülýär. Gaýtarylan görnüş bolsa şol elektronlary zynjyryň indiki böleklerine geçirip bilýär. Bu egrileriň aňyrsyndaky elektron geçirilişi metilen gögüniň elektronlary nähili geçirýändigi baradaky düşündirişde beýan edilýär. Bu ýerde esasy mesele hut şol daşaýjylykdyr.

Pes konsentrasiýalarda bu aýlaw öýjük dem alşyna başga bir ýol hödürleýär. Gaýtarylan boýag elektron daşama zynjyrynyň ahyrky fermenti bolan sitohrom oksidazada okislenip biler. Şeýlelikde, fermentiň katalitik aýlanyşygy bilen birlikde kislorodyň ulanylyşy we dem alyş kuwwaty artýar. Ýokary konsentrasiýalarda bolsa şol elektrona islegli himiýa adaty zynjyra kömek etmegiň ýerine onuň bilen bäsleşip başlaýar: elektronlary adaty ýolundan sowýar, kislorody göni sarp edýär we peýdaly energiýanyň ýerine kislorodyň reaktiw görnüşlerini döredýär. Az mukdardaky katalitik daşaýjy — akymyň artmagy; artykmaç bäsdeş elektron kabul ediji — akymyň azalmagy. Bu himiýa ugruň üýtgemegini mümkin edýär, ýöne haýsydyr bir ölçenýän netijäniň nirede iň ýokary nokada ýetjekdigini kepillendirmeýär.

Konsentrasiýa baglylygyň garaşsyz subutnamasy asla mitohondriýasy bolmadyk öýjüklerden gelýär. 1976-njy ýyldaky eritrosit synaglarynda 1 mikromolýar pes konsentrasiýa oksigemoglobine güýçli bagly ýol arkaly geksoza monofosfat şuntyny işjeňleşdirýärdi. Ýüz esse ýokary bolan 0.1 millimolýar konsentrasiýanyň täsiri bolsa oksigemoglobiniň bardygyna ýa-da ýokdugyna tas bagly däldi we ulanylan üç seljeriş usulynyň ählisinde wodorod peroksidiniň emele gelmegine getirýärdi. Boýag şol bir, mehanizmler iki, olaryň arasyndaky tapawut konsentrasiýa. Gyzyl gan öýjüklerinde mitohondrial dem alyş bolmaýar, şonuň üçin bu mitohondrial egri däl. Emma ol konsentrasiýa ýokarlandygyça boýagyň okislenme-gaýtarylma himiýasynyň häsiýetiniň üýtgeýändigini görkezýär. Mitohondrial düşündirişiň talap edýän zady hem hut şudur.

Dört egri, dört synag guramaçylygy

Aşakdaky şekil dört maglumat toplumyny ýanaşyk görkezýär. Her paneliň öz oklary we şertleri saklanýar, sebäbi olary bir ölçegde üst-üste goýmak bu makalanyň aýdyp biljek ilkinji ýalany bolardy. Çyzgy shematikdir; takyk bahalar we şertler tekstde berilýär.

Panel A: alakanyň beýni gomogenatyndaky sitohrom oksidaza. Iň aýdyň mitohondrial egri ikinji çeşmeden gelýär: ol syn makalasynda alakanyň beýni gomogenatynyň maglumatlaryna esaslanyp çyzylan. Işjeňlik 0.5 mikromolýarda gözegçilik işjeňliginiň takmynan 138 göterimine ýetýär, 5 mikromolýar töwereginde gözegçilik derejesine gaýdýar, 10 mikromolýar töwereginde başlangyç derejeden aşak düşýär. Awtorlar şol konsentrasiýada boýagyň elektronlary zynjyryň adaty toplumlaryndan alyp gidýändigini çaklaýarlar. Gomogenat, mikromolýar, spektrofotometrik seljeriş. Şol sözlem ähli konteksti berýär we bu kontekstden daşarda egriniň manysy ýok.

Panel B: alakalaryň ýady we tigirde ylgamagy. Alakalaryň ýady boýunça barlagda öwredişden soň bir gezek edilen sanjymlaryň täsiri 24 sagatdan soň barlanyldy. Beden agramynyň her kilogramyna 1–10 milligram dozalar hereketliligi we iýmitlenmegi fiziologik ergin berlen topardan tapawutlandyrmady. Her kilogram üçin 50–100 milligram bolsa tigirde ylgamagy ep-esli azaltdy (medianasy 279 aýlaw bilen deňeşdirilende 35 aýlaw), iň ýokary doza tüýleriň dik durmagyna, sazlaşyksyz hereketlere we bir alakanyň ölmegine getirdi. Her kilogram üçin 4 milligram doza öwrenişmegi we jisimleri tanamagy gowulandyrdy: serişde berlen alakalar täze jisim bilen tas 10 sekunt köp wagt geçirdiler. Beýniniň kislorod sarp edişi hem pes mikromolýar konsentrasiýadaky gaýtarylan boýag täsir etdirilen gomogenatda, hem-de diri haýwana her kilogram üçin 1 milligram berlenden 24 sagat soň alnan beýnilerde ýokarlandy. Tapawuda üns beriň: özüňi alyp baryş barlagynda öwredişden soň tutuş bedene berlen dozalar ulanyldy, kislorodyň ulanylyşyny barlamakda bolsa gomogenat konsentrasiýalary we diri haýwana berlen bir doza ulanyldy. Bular bir egri däl-de, iki synagdyr.

Panel C: zebrabalyklaryň T görnüşli labirinti. Zebrabalyk barlagynda öwredilen balyklar öwredişden soň 12 sagatlap nominal konsentrasiýasy 0.1, 0.5, 5.0 ýa-da 10.0 mikromolýar bolan erginlerde saklandy. Gözegçilik toparynda gök iýmit boýagy ulanyldy. 0.5 mikromolýar topar iň gowy netijäni görkezdi, 5.0 toparyň netijesi gözegçilik toparyna deň boldy, 10.0 topar bolsa pes dozaly toparlardan has erbet netije görkezdi. Bu panel bilen bagly iki duýduryş bar. Ergindäki mikromolýar konsentrasiýa gandaky ýa-da beýnidäki mikromolýar konsentrasiýa däldir; çelekdäki suw bilen dokumanyň arasynda paýlanyş we toplanma prosesleri bar. Şeýle hem statistiki subutnama şekiliň görkezýäninden gowşakdyr: ýokary doza topary pes dozaly toparlardan tapawutlandy, ýöne toparlaryň arasynda başga statistik taýdan ähmiýetli tapawutlar habar berilmedi. Egri hakyky, ýöne takyklygy çäklidir.

Panel D: eritrosit şunty. Metz we kärdeşleri adamyň gyzyl gan öýjüklerinde 1 mikromolýar bilen 0.1 millimolýary howa, uglerod monoksidi we fiziologik kislorod basyşynda gemoglobiniň tas hemmesini karboksigemoglobine öwürýän gaz garyndysy şertlerinde deňeşdirdiler. Oksigemoglobin ýok wagty pes dozadaky işjeňleşdirme tas ýitdi; ýokary dozadaky işjeňleşdirme bolsa muny tas duýmady. Peroksid diňe ýokary dozada peýda boldy. Bu panel beýlekileriň ýanynda haýsydyr bir umumy egriniň dördünji nokady hökmünde däl-de, himiýanyň mysaly hökmünde ýerleşýär: mitohondriýa ýok, konsentrasiýalaryň arasynda ýüz esse tapawut bar, gaz garyndylary ýörite üýtgedilen.

Iň ýokary nokatlar näme üçin gabat gelmeýär we näme üçin gabat gelmeli däl

Dört iň ýokary nokat gomogenatda 0.5 mikromolýarda, öwredişden soň sanjym arkaly berlen her kilogram üçin 4 milligramda, çelekdäki suwda 0.5 mikromolýarda we gyzyl gan öýjüklerinde biri-birinden ýüz esse tapawutlanýan pes hem-de ýokary konsentrasiýalaryň jübütinde ýerleşýär. Olaryň islendik ikisini şol bir san hökmünde kabul etmek dürli kategoriýalary garyşdyrmakdyr. Her ölçenýän netijäniň öz egrisi bar: ýat üçin iň amatly nokat oksidaza işjeňligi, kislorod sarp edilişi, hereketlilik ýa-da peroksid öndürilişi üçin iň amatly nokada gabat gelmeli däl. Her konsentrasiýa birligi başga bir zady aňladýar: gomogenatyň mikromolýar konsentrasiýasy, erginiň nominal mikromolýar konsentrasiýasy, tutuş bedene berlen kilogram başyna milligram doza, plazmadaky, beýnidäki we mitohondriýadaky konsentrasiýalar dürli ululyklardyr. Metilen gögüniň mitohondriýalarda we beýnide toplanmaga meýilliligi hem olaryň arasyndaky tapawudy saklaýar. Her modeliň öz farmakokinetikasy bar: biologik görnüş, berliş ýoly we wagt haýsy dokumanyň näçe mukdardaky boýag bilen näçe wagt täsirleşjekdigini kesgitleýär.

Metilen gögüniň howpsuzlygynda dozanyň we berliş ýolunyň ähmiýeti hut şu ýerde ýüze çykýar. Sebäbi bu makalalardaky ýokary doza täsirleri — hereketiň basylmagy, sazlaşyksyz hereket, bir alakanyň ölmegi, peroksidiň emele gelmegi — öz synag şertlerinde zäherlilik alamatlarydyr, başga biri üçin howpsuzlyk çäkleri däl. Alakadaky her kilogram üçin 4 milligramy adam üçin ulanyş tertibine öwürmek isleýän her bir adam ilki haýwanlarda alnan netijeleriň adamlar baradaky subutnamalar bilen nähili baglanyşýandygyny okamaly: biologik görnüşleriň arasynda ýönekeý kilogram başyna milligram hasaby bilen öwürmek ýeterlik däldir.

Gaça durmaly ýalňyşlyk

Ters U görnüşi özüne çekýär, sebäbi ol iň amatly nokady bellenen doza sazlaýjysyna meňzeýär. Emma ol beýle däl. Hormezis bir synag şertinde bir ölçenýän netije bilen näme bolandygyny beýan edýär. Şeýle dört beýany jemleseňiz, dört birlik ulgamynda dört iň ýokary nokat alarsyňyz. Bu bolsa bir sazlaýjynyň düýbünden tersidir. Bu egrileri dogry ulanmak deňeşdiriji we duýduryjy häsiýetlidir: konsentrasiýa bilen täsirleriň tersine öwrülmegine garaşyň, her ölçenýän netijäniň öz nokadynda tersine öwrülmegine garaşyň we bir synagyň iň ýokary nokadyny başga biologik görnüş, berliş ýoly, dokuma ýa-da maksat üçin dozany esaslandyrmaga ulanýan islendik tassyklama ynanmaň. Synagda görlen kanunalaýyklyklar bilen şahsy doza baradaky kararlaryň arasyndaky tapawut bu tutuş makalanyň esasy pikiridir; ol ünsden düşmez ýaly ýene bir gezek aýdyldy.

Indiki doza-jogap makalasyny nähili okamaly

Duş geljek metilen gögi egrileriňiziň tas hemmesine dört sorag laýyk gelýär. Dik okda haýsy ölçenýän netije görkezilýär we onuň tersine öwrülmegi U ýa-da J görnüşini döredermidi? Kese ok hakykatda haýsy konsentrasiýany görkezýär: erginiň nominal konsentrasiýasyny, gomogenatdaky, plazmadaky, beýnidäki çaklanan konsentrasiýany ýa-da tutuş bedene berlen dozany? Ony haýsy model we wagt tertibi döretdi: gomogenat, yşykly ýa-da garaňky şertdäki öýjük kulturasy, öwredişden öň ýa-da soň serişde berlen öwredilen haýwanlar, barlagyň geçirilen wagty? Gözegçilik hökmünde näme ulanyldy: fiziologik ergin, gök iýmit boýagy, serişdäniň eredilen gurşawy? Makalanyň statistikasy her jübüt deňeşdirme baradaky tassyklamany goldaýarmy ýa-da diňe umumy görnüşi goldaýarmy? Dört soragyň hemmesine jogap berýän makala wagtyňyza mynasypdyr. Olarsyz iň ýokary nokady habar berýän makala bolsa size salgysy bolmadyk bir san berendir.