Метилени кабуд ва нейротрансмиттерҳо: серотонин, допамин, GABA ва атсетилхолин

Дар бораи метилени кабуд аксар вақт мегӯянд, ки он ҳамзамон серотонинро зиёд мекунад, допаминро зиёд мекунад, GABA-ро ором мекунад ва фаъолияти атсетилхолинро қавӣ мегардонад. Ин ҷумла чор натиҷаи ҷудогонаи озмоишгоҳиро ҳамчун як таъсир дар бадани инсон нишон медиҳад. Мақолаҳои илмие, ки асоси ин гуфтаанд, ҳадафҳои гуногунро дар намунаҳои гуногуни таҷрибавӣ ва дар консентратсияҳое чен кардаанд, ки тақрибан ҳазор баробар аз ҳам фарқ мекунанд. Вақте ҳадафҳоро аз ҳам ҷудо мекунем, манзара ҳам ҷолибтар ва ҳам эҳтиёткоронатар аз он мешавад, ки як ҷумла метавонад ифода кунад.

Ғояи асосӣ содда аст. Молекулае, ки дар найчаи озмоишӣ ба фермент пайваст мешавад, танҳо як кор кардааст: дар найчаи озмоишӣ ба фермент пайваст шудааст. Оё ин сатҳи нейротрансмиттерро дар мағзи зинда тағйир медиҳад ё не, ба консентратсияе, ки ба бофта мерасад, ба шакли кимиёвии молекула ҳангоми расидан ва ба ҳамаи амалҳои дигари молекула дар ҳамон консентратсия вобаста аст. Дар ҳар бахши зер ин се савол дар робита бо натиҷаи дахлдор баррасӣ мешаванд.

Серотонин: ду ҳадаф, ду консентратсия

Дар байни ин чор низом далелҳои марбут ба серотонин қавитаринанд ва онҳо аз ду ҳадафи ҷудогонаи молекулавӣ бармеоянд, ки набояд бо ҳам омехта шаванд.

Ҳадафи аввал моноаминоксидазаи навъи A аст — ферменти митохондриявие, ки серотонинро таҷзия мекунад. Метилени кабуд MAO-A-и тозашудаи инсонро ҳамчун ингибитори сахтпайваст бо Ki наздик ба 27 наномоляр бозмедорад, дар ҳоле ки барои таъсир ба MAO-B консентратсияҳои хеле баландтар лозиманд. Ин дар таҳқиқоти кинетикие, ки рангро бо заҳролудии серотонин пайваст кард, нишон дода шудааст. Силсилаи таҳқиқоти ҳамроҳ ҳамин интихобнокиро дар бофтаи ғадуди эпифизи калламуш дарёфт: бастани MAO-A индолҳои аз серотонин ҳосилшударо зиёд кард, метаболити серотонин 5-HIAA-ро кам кард ва рефлекси ба ҳолати муқаррарӣ баргаштани қурбоққаро, ки бо серотонин алоқаманд аст, тағйир дод. Ин натиҷаҳо дар таҳқиқоти рангҳои оксидшавию барқароршавӣ ва индолҳои эпифиз оварда шудаанд. Ду намунаи гуногуни таҷрибавӣ, вале як самт: таҷзияи камтар ва нигоҳдории бештари серотонин дар ҷойе, ки фермент онро аз байн мебурд.

Ҳадафи дуюм худи интиқолдиҳандаи серотонин аст. Дар ҳуҷайраҳое, ки интиқолдиҳандаи инсониро ифода мекарданд, метилени кабуд ҷаббиши ҳам субстрати флуорессентӣ ва ҳам серотонини нишонадорро бо IC50 тақрибан 1.4 микромоляр кам кард. Он ҳамчунин ҷараёнҳои аз серотонин барангехташударо дар сабтҳои пэтч-кламп фурӯ нишонд, чунон ки дар тавсифи мустақими таъсири метилени кабуд ба SERT гузориш шудааст. Муаллифон шарҳҳои алтернативии аёнро санҷиданд ва дарёфтанд, ки таъсир аз сигналдиҳии cGMP, тағйироти калсий ва ифодаи интиқолдиҳанда дар сатҳи ҳуҷайра мустақил аст.

Ба фосилаи байни ин ду рақам диққат диҳед. Боздории MAO-A дар сатҳи наномоляр рух медиҳад. Барои боздории интиқолдиҳанда тақрибан панҷоҳ баробар бештар ранг лозим аст. Миқдори ками таъсиррасон, ки ферментро пурра фаро мегирад, метавонад ба интиқолдиҳанда қариб таъсир нарасонад. Ҳар касе, ки инҳоро ба як иддао дар бораи серотонин муттаҳид мекунад, ду диапазони гуногуни вояро ба як диапазон табдил медиҳад.

Оё яке аз ин ҳадафҳо барои шахсе, ки дигар доруҳои серотонинергӣ мегирад, аҳамият дорад ё не, саволи марбут ба доруҳост ва ба роҳнамои ҳамтаъсирии доруҳо тааллуқ дорад. Ин мақола ҳадафҳоро нишон медиҳад; маслиҳати клиникӣ дар он саҳифа оварда мешавад.

Допамин: заифтарин далели мустақим

Допамин ҳамон мавридест, ки ростқавлӣ дар он бештар аз ҳама худдориро талаб мекунад. Таҳқиқоти боэътимоду эътирофшудае вуҷуд надорад, ки бастани интиқолдиҳандаи допамин ё пайвастшавии мустақим ба ретсепторҳои допаминро аз ҷониби метилени кабуд нишон диҳад. IC50-и интиқолдиҳанда, ки аксар вақт ҳамчун 1.4 микромоляр иқтибос мешавад, ба интиқолдиҳандаи серотонин тааллуқ дорад, на ба DAT, ва онро ҳеҷ гоҳ набояд ба номи дигар нисбат дод.

Далелҳои мавҷудбуда ғайримустақиманд. Азбаски ферментҳои MAO допаминро низ метаболизм мекунанд, боздории MAO допаминро дар баробари серотонин ва норадреналин нигоҳ медорад. Дар намунаҳои митохондриявӣ метилени кабуд табдили нейротоксини MPTP-ро тавассути MAO-B ба заҳри допаминергии он бо қуввае, ки бо доруи зидди Паркинсон депренил қобили муқоиса буд, боздошт. Ин дар таҳқиқоти фаъолшавии биологии MPTP ва корҳои марбут ба MAO-B тавсиф шудааст. Таҳқиқоти ҳайвонот пораҳои дигари далелро илова мекунанд: афзоиши тақрибан секаратаи озодшавии заминавии допамин аз буридаҳои стриатуми калламуш дар 10 микромоляр, ки дар заминаи сигналдиҳии оксиди нитроген омӯхта шудааст, на ҳамчун бастани интиқолдиҳанда; инчунин натиҷаҳои гуногун дар минтақаҳои мағз пас аз воридкунии системавӣ, ки дар баъзе таҳқиқот серотонин ва норадреналин зиёд шудаанд, вале допамин қариб тағйир наёфтааст.

Пас, робита бо допамин воқеӣ аст, вале ғайримустақим. Он тавассути ферменте мегузарад, ки ҳамзамон якчанд моноаминро коркард мекунад, на тавассути ҳадафи махсуси допамин. Ҳар иддаое, ки метилени кабуд допаминро дар одамон зиёд мекунад, марҳилаеро нодида мегирад, ки бояд инро воқеан нишон диҳад.

GABA: бастани боздорӣ дар ҷойгоҳи пайвастшавӣ

Натиҷаи марбут ба GABA дақиқ аст ва бо тасаввури маъмул дар бораи ин ранг мухолифат мекунад. Дар ҳуҷайраҳое, ки ретсепторҳои GABA-A-и инсонро ифода мекарданд, метилени кабуд ҷараёнҳои аз GABA барангехташударо аз тақрибан 3 микромоляр сар карда боздошт. Барои конфигуратсияи маъмули alpha1-beta2-gamma2, IC50 наздик ба 31 микромоляр буд. Ин дар таҳқиқоти электрофизиологие, ки ҷойгоҳи таъсирро муайян кард, нишон дода шудааст.

Қисми арзишманд муайян кардани ҷойгоҳи таъсир аст. Мутатсияҳо дар ҷойгоҳи пикротоксин боздориро тағйир надоданд ва ҷойгоҳҳои бензодиазепин ва руҳ тавассути муқоисаи зервоҳидҳо истисно карда шуданд. Баръакс, мутатсияҳо дар ду боқимондаи аминокислотае, ки маълум аст худи ҷойгоҳи пайвастшавии GABA-ро ташкил медиҳанд, басташавиро якбора кам карданд. Ин таъсирро ҳамчун антагонизми рақобатӣ дар ҷойгоҳи агонист нишон медиҳад, на модулятсияи аллостерӣ дар ҷои дигар. Таъсир дар таркибҳои гуногуни зервоҳидҳои синапсӣ ва берун аз синапс боқӣ монд ва пас аз шустан зуд аз байн рафт.

Ин як зиддияти воқеиро ба вуҷуд меорад, ки бояд ошкоро баён шавад. Молекулае, ки барои дастгирии хотира таҳқиқ мешавад, ҳамзамон дар зарфи озмоишӣ интиқоли босуръати боздорандаро фурӯ менишонад. Оё ин фурӯнишонӣ дар мағзи зинда рух медиҳад ё не, ба консентратсияи маҳаллӣ вобаста аст; 31 микромоляр нисбат ба аксари сатҳҳои таъсири системавӣ баланд аст, ки дар бахши охир баррасӣ мешавад. Худи ин зиддият натиҷаи таҳқиқот аст; барои ҳалли он таҷрибаҳое лозиманд, ки ҳанӯз касе анҷом надодааст.

Атсетилхолин: ду нуқтаи таъсири муқобил

Барои атсетилхолин ду натиҷа мавҷуд аст, ки ба самтҳои муқобил мекашанд ва маҳз аз ҳамин сабаб бояд алоҳида гузориш дода шаванд.

Аз як тараф, метилени кабуд ферментҳоеро бозмедорад, ки атсетилхолинро аз муҳит хориҷ мекунанд. Атсетилхолинэстеразаи ҳуҷайраҳои сурхи хуни гов дар тақрибан 0.57 микромоляр ба таври рақобатӣ боздошта шуд, ферменти гов — наздик ба 0.42 микромоляр ва фаъолияти эстеразии плазмаи инсон — наздик ба 1.1 микромоляр. Бутирилхолинэстераза вобаста ба намуд ва намунаи таҷрибавӣ дар диапазони тақрибан 0.4 то 5.3 микромоляр боздошта шуд. Ин натиҷаҳо дар баррасии таъсирҳои метилени кабуд дар низоми асаб ҷамъбаст шудаанд. Суст шудани хориҷшавӣ дар синапс нейротрансмиттери бештар боқӣ мегузорад; чанд доруи тасдиқшудаи зидди Алтсгеймер низ ба ҳамин мантиқ такя мекунанд.

Аммо ин кимиё як шарт дорад. Шакли оксидшудаи кабуд ферментро бозмедорад; шакли барқароршудаи беранг чунин намекунад. Аз ҳамин сабаб, инкубатсияҳои тӯлонӣ, ки дар онҳо ранг барқарор мешавад, боздории заифтарро нишон медиҳанд. Ҳар рақами санҷиши холинэстераза як тағйирёбандаи ноаён дорад: ҳангоми ченкунӣ чӣ қадар аз ранг ҳанӯз кабуд буд.

Аз тарафи дигар, метилени кабуд ретсептори никотинии alpha7-ро мебандад, ки яке аз қабулкунандаҳои таъсири атсетилхолин аст. Ретсепторҳои alpha7-и инсон, ки дар ооситҳои қурбоққа ифода шуда буданд, бо IC50 наздик ба 3.4 микромоляр тавассути антагонизми ғайрирақобатӣ ва аз шиддати барқ мустақил боздошта шуданд; қувваи таъсири агонист тағйир наёфт. Дар 3 микромоляр ҷавобҳои синапсии аз холин барангехташуда дар буридаҳои гиппокампи калламуш аз байн рафтанд, чунон ки таҳқиқоти ретсептори alpha7 гузориш медиҳад. Ҳамин тавр, дар консентратсияҳои ба ҳам наздики пасти микромолярӣ ранг ҳам нейротрансмиттерро нигоҳ медорад ва ҳам яке аз ретсепторҳои онро суст мекунад. Таъсири холис ба сигналдиҳии холинергӣ аз ҳеҷ яке аз ин ду натиҷа ба танҳоӣ муайян намешавад. Ин номуайянӣ бо адабиёти васеътари илмӣ дар бораи Алтсгеймер ва бо баҳси марбут ба таҳқиқоти маърифатӣ ва бемориҳо пайванд дорад, вале дар ин ҷо ҳал намешавад.

Муқоиса дар як ҷо

Ҳадафи ҳассостарин аз ҳадафи камҳассостарин се тартиби бузургӣ фарқ мекунад. Ин фарқ тамоми мақоларо дар як ҷадвал ҷамъбаст мекунад.

Оё ин консентратсияҳо ба мағзи сар мерасанд?

Рақами найчаи озмоишӣ бе рақами сатҳи таъсир дар бадан дар паҳлуяш маъно надорад. Пас аз болюси дохиливаридӣ наздик ба 1.4 mg барои ҳар kg, сатҳҳои миёнаи плазмаи инсон тақрибан 5 микромоляр гузориш шудаанд, дар ҳоле ки вояи даҳонии 100 mg дар ҳамон силсилаи адабиёти илмӣ сатҳи тақрибан 0.08 микромолярро дар хуни пурра ба вуҷуд овардааст. Таҳқиқоти тақсимшавӣ дар калламушҳо нишон медиҳанд, ки сатҳи мағз тақрибан даҳ то бист баробар аз сатҳи гардиши хун баландтар аст. Аммо ин миқдори умумии ранг дар бофтаи ҳамгуншуда аст, на ранги озоди оксидшуда дар синапс. Пайвастшавӣ ба сафедаҳои плазма наздик ба 94 фоиз ва тақсимшавӣ ба ҳуҷайраҳои хун ҳиссаи озодро боз ҳам кам мекунанд.

Дар муқоиса бо ҷадвал, ин манзара дараҷабандӣ дорад, на танҳо ду ҳолати «ҳа» ё «не». Боздории MAO-A дар сатҳҳое рух медиҳад, ки аз сатҳҳои маъмули таъсири дохиливаридӣ хеле пасттаранд ва ҳар гоҳ ранг бо ин роҳ ворид карда шавад, аз ҷиҳати фармакологӣ қобили эҳтимол аст. Таъсирҳои холинэстераза ва alpha7 дар диапазони пасти микромолярӣ ҷой доранд, ки қуллаҳои сатҳи дохиливаридӣ ба он мерасанд, вале вояҳои одии даҳонӣ метавонанд ба он нарасанд. IC50-и GABA-A, яъне 31 микромоляр, аз аксари сатҳҳои эҳтимолии таъсири системавӣ баландтар аст, бинобар ин нисбат додани маҳз ин басташавӣ ба бадани инсон аз ҳама душвортар мебошад. Ҳар сатри ин муқоиса ба ҳамон як қайд ниёз дорад: консентратсияи дахлдор консентратсияи ранги озод, оксидшуда ва берун аз ҳуҷайра дар назди ҳадаф аст — миқдоре, ки ҳеҷ намунагирии хун онро мустақим чен намекунад.

Чӣ хулоса набояд кард

Ҳеҷ сатри ҷадвал исбот намекунад, ки метилени кабуд дар инсон ягон нейротрансмиттерро ба таври пешгӯишаванда зиёд ё кам мекунад. Боздории фермент дар намунаи тозашуда, бастани интиқолдиҳанда дар хатти ҳуҷайравӣ ва антагонизми ретсептор дар буридаи бофта ҳар кадом аз воқеияти синапсӣ ба андозаи як марҳилаи назоратшуда дур ҳастанд. Бахши холинергӣ нишон медиҳад, ки ду натиҷаи дуруст метавонанд ба самтҳои муқобил рафта, ба номуайянӣ оварда расонанд. Истифодаи масъулонаи ин саҳифа ин аст, ки онро ҳамчун харитаи нуқтаҳои таъсире бинем, ки пайвастшавии молекула ба онҳо нишон дода шудааст ва қувваи ин пайвастшавӣ қайд гардидааст, то баҳси механизмҳо ба он чизе такя кунад, ки воқеан чен шудааст. Барои фаҳмидани он ки ин нуқтаҳои таъсир бо доруҳои таъиншуда чӣ гуна ҳамтаъсирӣ мекунанд, роҳнамои ҳамтаъсирӣ саҳифаи масъули ин мавзуъ аст; маълумоти иловагӣ дар маводи асосҳои фармакология ва шарҳи ҳамроҳи механизмҳо оварда шудааст.