Кабуди метилен ва ҷигари чарбӣ: таҳқиқоти таҷрибавӣ чиро нишон доданд

Ҷигари чарбӣ як ном барои чанд мушкили гуногун аст. Дар як шахс сабаб истеъмоли давомдори зиёди машрубот аст. Дар шахси дигар сабаб таъминоти аз ҳад зиёди моддаҳои ғизоӣ бо муқовимат ба инсулин ва воридшавии бештари чарб ба ҷигар аст. Зери микроскоп дар ҳар ду ҳолат метавонад танҳо ҷамъшавии чарб дида шавад, аммо сабабҳои ибтидоӣ фарқ мекунанд. Ин фарқ муайян мекунад, ки ҳар таҷриба чиро исбот карда метавонад.

Адабиёти илмӣ оид ба кабуди метилен ва ҷигари чарбӣ маҳдуд аст ва дар ин масъала пурра пешазклиникӣ мебошад. Ба се таҳқиқот дар калламушҳо ва мушҳо бештар истинод мекунанд, вале натиҷаҳои онҳо яксон нестанд. Як таҳқиқоти ғизодиҳӣ бо этанол тағйири редоксро ислоҳ кард, аммо чарби ҷигарро бетағйир гузошт. Як таҳқиқоти парҳези серравған дар баробари тағйири сигналдиҳӣ чарби ҷигарро кам кард. Як таҳқиқот дар ҳайвоноти солим натиҷаҳои муқобили пероксидшавии липидҳоро дар ҷигар ва гурда нишон дод. Дар маҷмӯъ онҳо нишон медиҳанд, ки чаро се нишондиҳандаи ниҳоӣ бояд ҷудо нигоҳ дошта шаванд: тағйири редокс, фаъолшавии сигналдиҳӣ ва ҷамъшавии чарб дар бофта.

Се нишондиҳандаи ниҳоӣ, ки ба осонӣ бо ҳам омехта мешаванд

Нишондиҳандаи редокс тарзи мубодилаи электронҳоро тавсиф мекунад. Таносуби NAD+ ба NADH дар ҷигар нишон медиҳад, ки муҳити ҳуҷайра нисбатан оксидшуда аст ё барқароршуда. Оксидшавии этанол NAD+-ро ба NADH табдил медиҳад, бинобар ин нӯшидани музмини машрубот ин таносубро паст мекунад. Рангкунандае, ки электронҳоро қабул мекунад, метавонад онро боз баланд кунад. Ин як раванди кимиёвӣ аст, на далели кам шудани чарби ҷамъшуда.

Нишондиҳандаи сигналдиҳӣ танзимро тавсиф мекунад. SIRT1 ферменти танзимкунандаи вобаста ба NAD+ аст, ки сафедаҳои иштироккунанда дар фаъолияти митохондрияҳо ва мубодилаи липидҳоро тағйир медиҳад. AMPK ҳамчун ҳискунандаи камбуди энергия амал мекунад ва ҳангоми фаъолшавӣ оксидшавии маводи сӯзишвории ҳуҷайраро тақвият дода, синтези липидҳоро маҳдуд мекунад. Вақте мақола дар бораи фаъолшавии SIRT1 дар ҷигар тавассути кабуди метилен хабар медиҳад, он тағйири танзимро гузориш медиҳад. Он ҳанӯз натиҷае барои беморро гузориш надодааст.

Нишондиҳандаи гистологӣ ё биокимиёвӣ худи ҷигарро тавсиф мекунад. Намунаҳои маъмул миқдори триглитсерид дар ҳар грамми бофта, рангкунии чарби нейтралӣ бо Oil Red O, арзёбии варамкунии баллонмонанди ҳуҷайраҳо ва осеб бо гематоксилин ва эозин ва фаъолияти ALT дар плазма мебошанд. Танҳо ҳамин гурӯҳи сеюм ҷавоб медиҳад, ки оё стеатози ҷигар дар он таҷриба бо кабуди метилен беҳтар шуд ё не.

Ҷудо нигоҳ доштани ин гурӯҳҳо аз тафсири нодурусти маъмултарин пешгирӣ мекунад: натиҷаи мусбати редокс ё сигналдиҳӣ маънои кам шудани чарбнокии ҷигарро надорад.

Модели этанолӣ: редокс ислоҳ шуд, чарб бетағйир монд

Равшантарин натиҷаи манфӣ аз таҳқиқоти ғизодиҳии музмин бо этанол дар калламушҳои наринаи Wistar ба даст омадааст. Ҳайвонот этанолро ҳамчун қисми парҳези моеъ мегирифтанд ва ҳиссаи он то 36 фоизи энергияи умумӣ зиёд мешуд; ҳайвоноти назоратӣ бо миқдори баробари ғизо ба ҷойи энергияи этанол глюкоза мегирифтанд. Як гурӯҳи этанолӣ ва як гурӯҳи назоратӣ инчунин аз рӯзи 5 то рӯзи 30 кабуди метиленро ба миқдори 130 mg дар ҳар литри парҳез, тақрибан 42 mg барои ҳар kg дар як рӯз, мегирифтанд.

Ҳолати редокс аз рӯйи ҷуфтҳои стандартии метаболитҳо арзёбӣ шуд: таносуби лактат ба пируват барои ситозол ва 3-гидроксибутират ба ацетоацетат барои митохондрияҳо. Дар оғози ғизодиҳӣ бо миқдори зиёди этанол дар гурӯҳҳои этанолӣ тағйироти калон мушоҳида шуданд: таносуби NAD+ ба NADH дар ситозол тақрибан 62 фоиз ва дар митохондрияҳо тақрибан 71 фоиз паст шуд ва сатҳи глитсерол 3-фосфат баландтар буд. Кабуди метилен ин тағйиротро асосан баргардонд ва сатҳи глитсерол 3-фосфатро ба қиматҳои назоратӣ наздик кард, бе он ки истеъмоли этанол, афзоиши вазни бадан ё этаноли зардоби хунро тағйир диҳад.

Чарби ҷигар манзараи дигарро нишон дод. Дар рӯзи 12, пеш аз ҷамъшавии назарраси чарб, миқдори триглитсерид байни гурӯҳҳо фарқ надошт. Дар рӯзи 27 дар гурӯҳҳои этанолӣ, новобаста аз кабуди метилен, триглитсерид хеле зиёд шуд. Дар рӯзи 30 дар ҳайвоноти бо этанол ғизододашуда липидҳои умумӣ тақрибан 89 фоиз ва триглитсерид тақрибан 196 фоиз зиёд шуданд ва боз ҳам рангкунанда ба ин таъсир накард. Инфилтратсияи чарбӣ дар маркази ҳиссачаҳои ҷигар бо табобат ва бе он яксон менамуд. Муаллифон хулоса карданд, ки тағйири редокс аз таъсири этанол сабаби асосии ҷигари чарбӣ пас аз ғизодиҳии дарозмуддат дар ин модел нест. Дар ин ҷо фаҳмидани он ки натиҷаҳои ҳайвонот ва ҳуҷайраҳо чӣ гуна ба хатари инсон рабт дода мешаванд, кумак мекунад: механизм метавонад воқеӣ бошад, вале ҳамоно натиҷаро муайян накунад.

Ҳангоми иддао кардани он ки ҳар гуна ислоҳи редокс бояд чарби ҷигарро бартараф кунад, бояд ба ҳамин таҳқиқот истинод кард. Дар ин тарҳи таҷриба чунин нашуд.

Модели метаболикӣ: сигналдиҳӣ ва кам шудани чарб дар мушҳо

Манзараи дигар аз таҳқиқоти гепатоситҳо ва мушҳои бо парҳези серравған ғизододашуда, ки дар атрофи SIRT1 ва AMPK тарҳрезӣ шуда буд, ба даст меояд. Дар ҳуҷайраҳои HepG2, ҳуҷайраҳои AML-12 ва гепатоситҳои ибтидоии калламуш кабуди метилен таносуби NAD+ ба NADH-ро баланд кард, миқдори сафедаи SIRT1-ро зиёд намуд, ацетилшавии танзимкунандаи PGC-1alpha-ро кам кард, миқдори ДНК-и митохондриявӣ ва истеъмоли оксигенро зиёд кард ва AMPK-ро фаъол намуд; пас аз он CPT-1 ва PPARalpha низ зиёд шуданд. Ҳангоми коҳиш додани ифодаи SIRT1 фаъолшавии AMPK аз байн рафт, ки ин занҷирро дар ҳамин низоми ҳуҷайравӣ ба SIRT1 мепайвандад. Рангкунанда инчунин ба сигналҳои липогенӣ аз агонисти LXR — T0901317 ва аз таъсири палмитат, аз ҷумла индуксияи SREBP-1c, FAS ва ACC, муқобилат кард.

Дар қисми ҳайвонот мушҳои наринаи C57BL/6 истифода шуданд, ки 8 ҳафта парҳези дорои 60 фоиз равған мегирифтанд. Дар 4 ҳафтаи охир кабуди метилен даҳонӣ чор маротиба дар як ҳафта ба миқдори 3 ё 10 mg барои ҳар kg дар як рӯз дода мешуд. Дар мушҳои табобатгирифта нисбат ба мушҳои табобатнагирифтаи парҳези серравған рангкунии камтар бо Oil Red O, триглитсериди камтар дар ҷигар, варамкунии баллонмонанд ва дегенератсияи чарбии камтар дар гистология ва ALT-и пасттар дар плазма мушоҳида шуд. Таҳқиқоти фармакокинетикӣ дар ҳамон мақола дастрасии биологии даҳониро тақрибан 31 то 35 фоиз муайян кард: ҷаббиш аз рӯда қариб пурра буд, вале метаболизм назаррас буд. Баландтарин таносуби бофта ба плазма дар ҷигар ёфт шуд, ки аз ҷиҳати тақсимшавӣ таъсир ба ҷигарро ҳадди ақал қобили эҳтимол мегардонад.

Ин нишонаи воқеии коҳиши стеатоз аст, аммо ҳудуди он маҳдуд мебошад. Ин таҷрибаи кӯтоҳмуддат дар мушҳо бо 9 то 10 ҳайвон дар ҳар гурӯҳ, як парҳез, ду воя ва чор ҳафтаи табобат аст. Он стеатози метаболикӣ ва хусусиятҳои стеатогепатитро месанҷад, на бемории вобаста ба машруботро; инчунин сирроз, баргаштани фиброз ё ягон натиҷа дар инсонро намесанҷад. Нақши нишондиҳандаҳои митохондриявӣ ва редокс дар тафсири чунин натиҷаҳо ин аст, ки онҳоро ҳамчун дастгирии фарзия арзёбӣ кунем, на ҳамчун воя ё протокол.

Манзараи кӯтоҳи бофтаҳои солим: вояи яксон, натиҷаҳои муқобил дар узвҳо

Таҳқиқоти сеюмро аксар вақт ба иддаоҳо дар бораи ҷигар рабт медиҳанд, гарчанде он ба онҳо мувофиқ нест. Дар таҷрибаи 30-рӯза дар калламушҳои модинаи солими Wistar панҷ ҳайвон дар оби нӯшокӣ 1 mM кабуди метилен гирифтанд ва панҷ ҳайвон гурӯҳи назоратиро ташкил доданд. Супероксиддисмутаза, каталаза ва глутатиони барқароршуда дар ҷигар ё гурда тағйир наёфтанд. Пероксидшавии липидҳо дар ҷигар каме зиёд ва дар гурда кам шуд. ALT ва креатинини зардоби хун паст шуданд, аммо нитрогени мочевинаи хун бетағйир монд.

Тафсири дуруст ин хусусияти бофтавии таъсир дар ҳайвоноти солим аст, на табобати беморӣ. Ҳамон таъсир аз рӯйи як нишондиҳанда дар ҷигар каме прооксидантӣ ва аз рӯйи ҳамон нишондиҳанда дар гурда каме муҳофизатӣ менамуд, дар ҳоле ки муҳофизати стандартии антиоксидантӣ бетағйир монд. Бо панҷ ҳайвон дар ҳар гурӯҳ ва бе модели беморӣ, ин мақола ҳушдор медиҳад, ки кабуди метиленро антиоксиданти умумӣ барои ҷигар номидан дуруст нест. Он инчунин нишон медиҳад, ки чаро тағйироти ферментҳои ҷигар бояд дар заминаи бемории муайян арзёбӣ шаванд, пеш аз он ки маънои беҳбудиро дошта бошанд.

Муқоисаи се таҷрибаи ҷигар

Ҷадвал нуктаи асосиро равшан мекунад. Рангкунандаи кабуди монанд, вале биологияи гуногун. Таҳқиқоти этанолӣ муваффақияти редоксро аз нокомӣ дар кам кардани чарб ҷудо мекунад. Таҳқиқоти парҳезӣ сигналдиҳӣ ва беҳбудии чарбро дар як модел якҷо нишон медиҳад. Таҳқиқоти ҳайвоноти солим нишон медиҳад, ки нишондиҳандаҳои редокс метавонанд вобаста ба узв ба самтҳои муқобил тағйир ёбанд.

Чаро аз инҳо иддаои табобат барнамеояд

Ҳеҷ яке аз ин таҳқиқот одамони гирифтори ҷигари чарбиро фаро нагирифт. Вояҳо, роҳҳои воридкунӣ ва давомнокӣ дар мақолаҳо фарқ мекунанд ва онҳоро бо тағйири одии миқёс ба реҷаи табобати инсон табдил додан мумкин нест. Шумораи ками ҳайвонот дар гурӯҳҳо, махсусан се ҳайвон барои ҳар нуқтаи вақти ченкунии редокс дар таҳқиқоти этанолӣ ва панҷ ҳайвон дар ҳар гурӯҳ дар таҳқиқоти ҳайвоноти солим, номуайянии назаррас боқӣ мегузорад. Ҷинс, зот, таркиби парҳез ва вақти оғози табобат нисбат ба осеб низ фарқ мекунанд. Ҳамчунин ду модели беморӣ сабабҳои ибтидоии гуногунро ифода мекунанд, бинобар ин натиҷаи мусбати парҳезӣ наметавонад натиҷаи манфии этанолиро ҷуброн кунад ва баръакс.

Барои ҳар касе, ки бемории ҷигараш ташхис шудааст, хондани маълумоти эҳтиётӣ назар ба маълумоти табобатӣ муҳимтар аст. Шарҳи чораҳои эҳтиётӣ оид ба кабуди метилен барои гурда ва ҷигар мефаҳмонад, ки чаро халалдор шудани фаъолияти узв масъалаҳои бехатариро тағйир медиҳад, ҳатто агар мақолаи ҳайвонот натиҷаи мусбат нишон диҳад. Ташхис, натиҷаҳои охирини озмоишҳо, маҳсулоти дақиқ ва роҳи воридкунии он ва рӯйхати пурраи доруҳоро ба пизишк пешниҳод кунед ва пурсед, ки кадом далел истифодаи он маҳсулотро барои он мақсад дар шахси дорои чунин дараҷаи халали фаъолияти узв дастгирӣ мекунад.

Хулоса: кабуди метилен дар як модели этанолӣ ҳолати редокси ҷигарро бе кам кардани чарби ҷамъшуда тағйир дод, дар як модели метаболикии муш SIRT1 ва AMPK-ро фаъол карда, чарбро кам намуд ва дар калламушҳои солим таъсирҳои редоксии хоси ҳар узвро нишон дод. Ин маҷмӯи самтҳо барои таҳқиқот аст, на табобати собитшудаи ҷигари чарбӣ.