Buluugga metiliin, Nrf2, iyo samaysanka mitokondriyada: waxa la cabbiray iyo waxa weli la soo jeedinayo

Hal weedh ayaa inta badan ka soo muuqata qoraallada ku saabsan buluugga metiliin: waxay hawlgelisaa Nrf2 oo waxay dhistaa mitokondriyo cusub. Weedhu waxay u muuqataa hal sheegasho, laakiin waxay ka kooban tahay laba fikradood oo kala duwan, laguna baaray habab kala duwan, oo leh noocyo caddayn oo kala duwan. Midda koowaad waa dariiq farriin-gudbineed, dareeme hawlgeliya hidde-sideyaasha difaaca. Midda labaad waa barnaamij dhisme, oo unuggu ku samaynayo qalab mitokondriyeed oo dheeraad ah. Farriin ayaa kicin karta dhismaha, laakiin muujinta in farriintu hawlgashay lama mid aha muujinta in dhismihii la dhisay, muujinta in agabka dhismuhu kordhayna lama mid aha muujinta in sahayda tamartu hagaagtay. Maqaalkani saddexdaas arrimood ayuu kala saarayaa.

Fikradda Nrf2: dareeme, ma aha gaashaan

Nrf2 (qodobka nukliyeerka ee la xiriira erythroid 2, qodobka 2) waa qodob xakameeya qorista hidde-sideyaasha, oo ah borotiin shaqadiisu tahay inuu hawlgeliyo hidde-sideyaasha. Marka unuggu ku jiro xaalad nasasho, waxaa lagu hayaa saytoplasamka iyadoo uu xajinayo borotiin dareeme ah oo la yiraahdo Keap1, kaas oo u gudbiya qalabka unugga ee burburinta si joogto loogu burburiyo. Marka walxaha oksaydhaynta keena ama kuwa elektaroonnada soo jiita ay beddelaan cysteine-yada falcelinta leh ee ku yaalla Keap1, burburintu way joogsataa. Nrf2-ga cusub ee la sameeyay ayaa urura, u gudba bu'da unugga, la midooba borotiinnada Maf ee yaryar, kuna xirma taxanayaal DNA ah oo la yiraahdo qaybaha jawaabta ka hortagga oksaydhaynta. Ku-xirnaantaasi waxay hawlgelisaa koox hidde-sideyaal difaac ah.

Tilmaamayaasha caadiga ah ee dariiqan waa kuwo gaar ah. NQO1 (NAD(P)H quinone dehydrogenase 1) iyo TrxR1 (thioredoxin reductase 1) waxay ka mid yihiin hidde-sideyaasha bartilmaameedka u ah Nrf2 ee ugu lagu kalsoonaan karo. HO-1 (heme oxygenase-1) si xooggan ayaa loo kicin karaa, laakiin waxaa sidoo kale xakameeya nidaamiyeyaal kale. Ensaymyada sida SOD iyo catalase waxay ka mid yihiin qalabka ka hortagga oksaydhaynta, laakiin heerarkooda waxaa xakameeya qodobo badan oo maamula qorista hidde-sideyaasha, sidaas darteed kororka SOD keligiis ma caddaynayo in Nrf2 uu sababta ahaa. Caddaynta ugu dhow dhacdada farriin-gudbinta waa ururitaanka Nrf2 ee bu'da unugga, hawlgelinta tilmaame ARE ah, ama kicinta bartilmaameedyada caadiga ah oo baaba'da marka Nrf2 la saaro. Wax kasta oo kale—heerarka walxaha oksaydhaynta keena oo yaraada, badbaadada xaaladaha culayska oo hagaagta, glutathione oo kordha—waa saameyn ka dhalata tallaabooyin dambe oo dariiqooyin badan soo saari karaan.

Natiijadii ugu horreysay ee buluugga metiliin ee sheekadan waxay ku beegan tahay dhinaca ugu dhow dhacdadaas. Unugyada fibroblast-ka ee loo bandhigay buluugga metiliin oo heer nanomolar ah waxay muujiyeen dib-u-dhac gabowga unugyada ah, iyadoo ay wehelinayeen xaddiga isku-dhafka IV oo kordhay, isticmaalka oksijiinta oo kordhay, iyo kicinta ensaymyada wejiga-2 ee TrxR1 iyo NQO1, sida lagu sheegay daraasaddii ugu horreysay ee buluugga metiliin la xiriirisay hagaajinta mitokondriyada iyo dib-u-dhigista gabowga unugyada. TrxR1 iyo NQO1 waa isla bartilmaameedyada caadiga ah ee Nrf2 ee akhristaha taxaddarka leh doonayo inuu arko. Waxa daraasaddu aysan muujin waa dhacdada farriin-gudbinta lafteeda: ma jirin cabbir Nrf2 oo ku jira bu'da unugga, tilmaame ARE ah, ama tijaabo xakameyn ah oo Nrf2 laga saaray. Sidaas darteed fasiraadda daacadda ahi waa in buluugga metiliin uu habkan ku kiciyo hidde-sideyaal la yaqaan oo Nrf2 bartilmaameedsado, taas oo la jaanqaadaysa hawlgelinta Nrf2, laakiin aan Nrf2 keligiis u aqoonsanayn sababta. Kicinta hidde-side bartilmaameed ahi waxay hal tallaabo ka dambaysaa furaha hawlgelinta.

Fikradda samaysanka mitokondriyada: barnaamij leh saddex meelood oo hubin ah

Samaysanka mitokondriyada waa barnaamijka uu unuggu ku kordhiyo awooddiisa mitokondriyeed. Kala-sarrayntiisa lagu sharaxo buugaagta waxbarashadu waxay martaa saddex meelood oo hubin ah. Marka hore, wada-hawlgeliyaha PGC-1alpha ayaa daara barnaamijka. Marka labaad, qodobada bu'da unugga ee xakameeya qorista hidde-sideyaasha ayaa kiciya muujinta hidde-sideyaasha mitokondriyada, oo ay ku jirto TFAM, kaas oo ilaaliya oo koobiyeeya DNA-ga mitokondriyada. Magacyadu way jahawareerin karaan: mid ka mid ah qodobadan waxaa la yiraahdaa NRF1, qodobka neefsashada nukliyeerka 1, waana borotiin ka duwan Nrf2. Marka saddexaad, unuggu wuxuu yeeshaa nuqullo dheeraad ah oo hidde-wadaha mitokondriyada ah iyo qalab neefsasho oo dheeraad ah, kuwaas oo lagu cabbiri karo tirada nuqullada mtDNA, firfircoonida citrate synthase, ama tirada iyo firfircoonida isku-dhisyada neefsashada.

Meel kasta oo hubin ahi waxay taageertaa sheegasho ka tabar yar ama ka xoog badan tii ka horreysay. Kororka RNA-ga farriinsidaha ee PGC-1alpha ama TFAM wuxuu muujinayaa in barnaamijka la codsaday, ee ma muujinayo inuu dhammaaday. mtDNA oo badan ama borotiinka isku-dhafka IV oo badan waxay muujinayaan agab badan, laakiin mitokondriyada dib loo qaabeeyay ayaa sidoo kale sidaas u muuqan kara. Neefsasho hagaagtay, isticmaalka oksijiinta oo kordhay ama firfircoonida isku-dhafka oo korodhay waxay muujinayaan in shaqadu is beddeshay, laakiin shaqadu way hagaagi kartaa iyadoo aan wax mitokondriyo cusub ahba la samayn. Sheegasho xooggan oo samaysanka mitokondriyada ku saabsan waxay isku darsataa saddexdaba: nidaamiyaha, xaddiga agabka, iyo shaqada.

Daraasaddii daba-galka ahayd ee fibroblast-ku waxay baartay inta badan silsiladdaas. Unugyada IMR90 ee dadka oo lagu daweeyay 100 nanomolar oo buluugga metiliin ah, saamiga NAD iyo NADH ayaa si ku-meel-gaar ah u kordhay 15 daqiiqo gudahood, wuxuuna ku soo noqday heerkii bilowga ahaa hal maalin gudaheed. Farriintaas tamareed ee ku-meel-gaarka ah waxaa xigtay ku-darista fosfaytka ee ku-meel-gaarka ah ee dareemaha tamarta AMPK, kadibna kicinta PGC-1alpha iyo SURF1, oo ah borotiin loo baahan yahay si loo isu geeyo isku-dhaf IV oo shaqaynaya. Firfircoonida isku-dhafka IV waxay qiyaastii noqotay laba jibbaar, walxaha oksaydhaynta keena ee unugga waxay hoos u dhaceen qiyaastii 28 percent, telomere-yaduna si ka gaabis badan ayay u gaabteen. Taxanaha oo dhan waxaa lagu faahfaahiyay maqaalka xiriiriya hawsha buluugga metiliin ee oksaydhaynta iyo yaraynta iyo AMPK iyo samaysanka mitokondriyada.

Laba faahfaahin oo maqaalkaas ku jira ayaa mudan in la fiiriyo, sababtoo ah waa nooca faahfaahinta ee badanaa laga tago. Marka hore, qaabka hawlgelintu ayaa ka muhiimsanaa jiritaanka hawlgelinta: buluugga metiliin wuxuu AMPK u hawlgeliyay si ku-meel-gaar ah, halka daawada tixraaca ahayd ee AICAR ay u hawlgelisay si joogto ah, hawlgeliyaha ku-meel-gaarka ahna wuxuu dib-u-dhigista gabowga unugyada uga waxtar badnaa qiyaastii siddeed jeer. Sheegashada ah “buluugga metiliin wuxuu hawlgeliyaa AMPK” sidaas darteed waa mid aan dhammaystirnayn; sheegashada muhiimka ahi waa inuu AMPK si ku-meel-gaar ah u hawlgeliyo, isbarbardhigguna wuxuu soo jeedinayaa in hawlgelinta joogtada ahi aysan qaban shaqo isku mid ah. Marka labaad, buluugga metiliin ma beddelin wareegga unugga, taas oo meesha ka saaraysa sharaxaadda kale ee ugu fudud: in unugyadu kaliya si ka gaabis badan u qaybsameen, sidaasna ugu muuqdeen kuwo ka da' yar.

Qaybta jiirka: dabeecad, hidde-wadayaal, iyo kiciye si ula kac ah isku lid ugu muuqda

Shaqadii dhaqanka unugyada waxaa loo ballaariyay xayawaanno, waxaana sameeyay koox baaraysay jiirar da' dhexe ah. Kadib 60 maalmood oo buluugga metiliin afka laga siiyay, jiirarkii la daweeyay waxay si ka badan u ilaashadeen adkaysigooda jireed iyo dabeecaddooda sahamineed, waxayna muujiyeen dabeecad walaac u eg oo ka yar tan jiirarka da'da ah ee aan la daweyn. Nudaha maskaxda, hidde-sideyaashii gabowgu hoos u dhigay—NRF1, TFAM, SOD2, iyo qayb-hoosaadka isku-dhafka IV ee COX1—ayaa dib ugu soo dhowaaday heerarka qaangaarka, tirada nuqullada mtDNA-na way kordhay. Natiijooyinkaas, oo isku daraya dabeecadda, nidaamiyaha, iyo tirada nuqullada hidde-wadaha, waxaa lagu sheegay daraasadda jiirarka da'da dhexe ee ku saabsan buluugga metiliin iyo samaysanka mitokondriyada maskaxda.

Kiciyaha la soo jeediyay ayaa ah qaybta xiisaha leh, sababtoo ah wuxuu ka hor imanayaa sheekada fudud ee ah in buluugga metiliin yahay walax ka hortagta oksaydhaynta. Jiirarka la daweeyay waxay muujiyeen samaysanka walxaha oksijiinta firfircoon oo kordhay gudaha mitokondriyada maskaxda, gaar ahaan haydrojiin peroksaydh. Soo jeedinta qorayaashu waxay ahayd: farriin peroksaydh oo khafiif ah ayaa hawlgelisa dariiqa Nrf2, kaas oo markaas dhaqaajiya barnaamijka samaysanka mitokondriyada. Qaabkan, buluugga metiliin wuxuu yahay walax oksaydhayn kicisa tallaabada bilowga, wuxuuna yahay walax ka hortagta oksaydhaynta tallaabada natiijada. Waa qaab ay khubarada dawooyinku ugu yeeraan hormesis, halkaas oo culays yar uu kiciyo difaac ka weyn culayska laftiisa. In kororka peroksaydhku dhab ahaan sababo hawlgelinta Nrf2 si toos ah looma tijaabin; waa xiriirka la soo jeediyay, ma aha xiriir la cabbiray.

Daraasad kale oo la socotay oo ay isla kooxdaasi samaysay ayaa tijaabisay dhinaca badbaadada ee soo jeedintaas. Mitokondriyo maskaxeed oo la go'doomiyay, buluugga metiliin wuxuu kordhiyay soo saarista haydrojiin peroksaydh xitaa uruurro u hooseeya 50 nanomolar, hase yeeshee uruurada daaweynta loo isticmaalo ma keenin wax dhaawac la ogaan karo oo DNA-ga mitokondriyada ah. Kaliya markii uruurku gaaray 100 micromolar, oo aad uga sarreeya heerarka daaweynta, ayay qaybo mtDNA ah oo la doortay muujiyeen dhaawac. Isku darka 20 micromolar oo dheeha ah iyo iftiin cas ayaa soo saaray oksijiin singlet ah oo mtDNA si baahsan u dhaawacay, taas oo ah hab-dhaqanka la yaqaan ee dheeha ee dareensiinta iftiinka, halkii ay ka ahaan lahayd ficilkiisa dawo ee mugdiga. Daaweynta hore waxay xitaa mitokondriyada qaybta hoose ee maskaxda dhexe ka ilaalisay dhaawacyada mtDNA ee rotenone keeno. Jawaabta ku xiran qiyaasta iyo tijaabooyinka xakameynta ee waxyeellada hidde-wadaha waxaa lagu faahfaahiyay daraasadda soo saarista peroksaydhka ee buluugga metiliin ee aan waxyeellayn hidde-wadaha.

Waxa la cabbiray iyo waxa la soo jeediyay: akhrinta jaantuska

Jaantuska dariiqa ee hoose waxaa loo sameeyay maqaalkan si loo adkeeyo kala soocidda qoraalku samaynayay. Sanduuqyada leh xuduudaha xarriiqaha buuxa ah waa tallaabooyin leh taageero tijaabo oo toos ah oo ku jirta qoraallada cilmiyeed ee buluugga metiliin: wareegyada oksaydhaynta iyo yaraynta ee beddela NAD/NADH, ku-darista fosfaytka ee ku-meel-gaarka ah ee AMPK, kicinta PGC-1alpha iyo SURF1, firfircoonida isku-dhafka IV oo korodhay, kicinta NQO1 iyo TrxR1, muujinta hidde-sideyaasha samaysanka mitokondriyada iyo tirada nuqullada mtDNA oo dib u soo hagaagay maskaxda jiirka, iyo kororka peroksaydhka oo aan dhaawac mtDNA keenin marka la isticmaalo qiyaasaha daaweynta. Sanduuqyada leh xuduudaha xarriiqaha googo'an ah waa xiriirrada la soo jeediyay: Keap1 oo dareema farriinta peroksaydhka, Nrf2 oo ku urura bu'da unugga oo kiciya hidde-sideyaasha difaaca, iyo fallaarta sababta muujinaysa ee ka socota hawlgelinta Nrf2 una socota barnaamijka samaysanka mitokondriyada. Tallaabooyinkaas xarriiqaha googo'an leh waa kuwo macquul ah, la jaanqaadaya xogta, kana mid ah bayoolajiga caadiga ah ee buugaagta waxbarashada, laakiin daraasadahan laguma cabbirin iyadoo la adeegsanayo tijaabooyinka xakameynta—Nrf2 ee bu'da unugga, tilmaamayaasha ARE, iyo ka-saarista Nrf2—ee u dallacsiin lahaa sanduuqyo leh xarriiqo buuxa.

Saddex jahawareer ayaa muuqda marka jaantusku hortaada yaallo. Marka hore, NRF1 iyo Nrf2 waa borotiinno kala duwan oo leh magacyo ku dhowaad isku mid ah; daraasadda jiirku waxay cabbirtay qodobka neefsashada nukliyeerka 1, oo nidaamiya samaysanka mitokondriyada, ee ma cabbirin qodobka qorista hidde-sideyaasha ee ka hortagga oksaydhaynta. Isku khaldidda labaduba waxay jaantuska oo dhan ku soo koobaysaa hal meel. Marka labaad, muujinta hidde-sideyaashu waa bilowga sheekada, ma aha dhammaadkeeda; farriimaha TFAM ama COX1 ee dib u soo hagaagay waxay taageerayaan codsi samaysanka mitokondriyada ah, halka tirada nuqullada mtDNA iyo firfircoonida isku-dhafka IV ay yihiin caddaynta muujinaysa in codsiga la fuliyay. Marka saddexaad, natiijada ka hortagga oksaydhayntu ma caddaynayso in dariiqa Nrf2 la maray; hoos-u-dhaca 28 percent ee walxaha oksaydhaynta keena ee fibroblast-ka iyo ka-ilaalinta rotenone ee jiirarku waa saameynno dhab ah oo tallaabooyin dambe ka dhashay, laakiin dariiqooyin dhowr ah ayaa ku wada dhammaada saameyntaas.

Waxa sanduuq xarriiqo googo'an leh u beddeli lahaa mid xarriiqo buuxa leh

Tijaabooyinka maqan waa kuwo caadi ah. Cabbiridda borotiinka Nrf2 ee bu'da unugga kadib u-bandhigista buluugga metiliin, iyadoo taxanaha wakhtiga lala waafajinayo farriinta ku-meel-gaarka ah ee AMPK, waxay tijaabin lahayd in labada laamood dhab ahaan isku mar u hawlgalaan, sida ay sheeganayso mala-awaalka hawlgelinta isku wakhtiga ah. Tilmaame uu ARE maamulo ayaa xaqiijin lahaa firfircoonida qorista hidde-sideyaasha, halkii laga soo dhex saari lahaa hidde-sideyaasha bartilmaameedka ah. Ku-celinta cabbirrada samaysanka mitokondriyada iyadoo Nrf2 la yareeyay ama gebi ahaanba laga saaray waxay si toos ah u tijaabin lahayd fallaarta sababta: haddii kicinta isku-dhafka IV iyo kororka mtDNA ay sii jiraan Nrf2 la'aantiis, xiriirka la soo jeediyay waa khaldan yahay, laanta AMPK ayaana saameynta keligeed wada. Dhinaca xayawaanka, daraasad qiyaaso muddo dheer la siinayo oo adeegsanaysa isla saddexda meelood ee hubinta—nidaamiyaha, xaddiga agabka, iyo shaqada—ayaa tijaabin lahayd in barnaamijku sii hawlgalayo ama la qabsanayo xaaladda. Ilaa markaas, hawlgelinta isku wakhtiga ah ee dariiqyada tamarta iyo difaacu waxay ahaanaysaa sidii qorayaashu ugu yeereen: qodob muhiim ah oo suurtagal ah, ee ma aha hannaan la xaqiijiyay.

Akhristayaasha ka imanaya aqoonta guud ee ficillada dawooyinka waxay u baahan karaan macnaha guud ee ku xeeran: sida buluugga metiliin u kala gudbiyo elektaroonnada heerka mitokondriyada, waxa kale ee uu ku sameeyo mitokondriyada iyo tamarta unugga, halka natiijooyinka gabowga unugyadu kaga jiraan cilmi-baarista gabowga, sida sheegashooyinka samaysanka mitokondriyadu ula xiriiraan waxqabadka garashada, iyo xogta badbaadada ee xaddidaysa dood kasta oo qiyaasaha ku saabsan. Mid kasta oo kuwaas ka mid ahi waa fikrad gaar ah oo leh caddaynteeda, mid kastana wuxuu mudan yahay isla kala saaridda waxa la cabbiray iyo waxa la soo jeediyay ee maqaalkani ku sameeyay Nrf2.