میتیلین بلو او عصبي لېږدوونکي: سیروټونین، ډوپامین، GABA او اسیتیل‌کولین

د میتیلین بلو په اړه یوه عامه جمله وايي چې دا په یوه وخت کې سیروټونین زیاتوي، ډوپامین زیاتوي، GABA اراموي او اسیتیل‌کولین پیاوړی کوي. دا جمله څلور جلا لابراتواري موندنې د انسان په بدن کې د یوه اغېز په توګه وړاندې کوي. هغه علمي مقالې چې دا خبره پرې ولاړه ده، په بېلابېلو ازمایښتي چمتووالي کې بېلابېل هدفونه اندازه کړي، په داسې غلظتونو کې چې نږدې زر برابره توپیر لري. کله چې هدفونه جلا کړئ، انځور تر هغې یوې جملې هم ډېر په زړه پورې او هم د ډېر احتیاط غوښتونکی کېږي.

د موضوع د تنظیم بنسټیزه مفکوره ساده ده. یو مالیکول چې په ازمایښتي نل کې له یوه انزایم سره تړل کېږي، یوازې یو کار یې کړی: په ازمایښتي نل کې له یوه انزایم سره تړل شوی. دا چې دغه تړاو په ژوندي مغز کې د یوه عصبي لېږدوونکي کچه بدلوي که نه، په هغه غلظت پورې اړه لري چې نسج ته رسېږي، په دې پورې چې مالیکول د رسېدو پر مهال په کوم کیمیاوي شکل کې وي، او په هغو نورو ټولو کارونو پورې چې مالیکول یې په هماغه غلظت کې کوي. لاندې هره برخه دا درې پوښتنې له خپلې اړوندې موندنې سره یوځای ساتي.

سیروټونین: دوه هدفونه، دوه غلظتونه

له دغو څلورو سیسټمونو څخه د سیروټونین شواهد تر ټولو پیاوړي دي، او دا شواهد له دوو جلا مالیکولي هدفونو څخه راځي چې باید سره یوځای نه شي.

لومړی هدف د A ډول مونوامین اکسیداز دی، هغه مایټوکانډریايي انزایم چې سیروټونین تجزیه کوي. میتیلین بلو د کلک تړاو لرونکي مهارونکي په توګه تصفیه شوی انساني MAO-A د نږدې 27 نانومولر Ki په لرلو سره مهاروي، خو MAO-B تر اغېزمنېدو مخکې ډېر لوړ غلظت ته اړتیا لري، لکه څنګه چې هغه کینیتیکي څېړنه ښيي چې رنګ یې د سیروټونین له زهریت سره تړلی و. یوې اړوندې څېړنیزې لړۍ د موږک د صنوبري غدې په نسج کې همدا انتخابي اغېز وموند: د MAO-A مهار د سیروټونین څخه رامنځته شوي انډولونه زیات کړل، د سیروټونین مېتابولیت 5-HIAA یې کم کړ، او په چونګښو کې یې له سیروټونین سره تړلی، بېرته سم حالت ته د ګرځېدو انعکاس بدل کړ؛ دا په د ریډوکس رنګونو او صنوبري انډولونو په څېړنه کې راپور شوي. دوه بېلابېل ازمایښتي چمتووالي، خو یو شان لوری: لږه تجزیه او په هغه ځای کې د ډېر سیروټونین پاتې کېدل چې انزایم به ترې لرې کړی وای.

دویم هدف پخپله د سیروټونین لېږدوونکی دی. په هغو حجرو کې چې انساني لېږدوونکی یې څرګنداوه، میتیلین بلو د فلوروسنټ سبسټریټ او نښه شوي سیروټونین دواړو جذب راکم کړ، چې IC50 یې شاوخوا 1.4 مایکرومولر و. همدارنګه یې د پېچ‌کلمپ په ثبتونو کې د سیروټونین له خوا راپارېدلي برېښنايي جریانونه کم کړل، لکه څنګه چې په SERT کې د میتیلین بلو د مستقیمو ځانګړنو څېړنه بیانوي. لیکوالانو څرګند بدیل توضیحات وازمویل او وموندل چې دا اغېز د cGMP له سیګنال‌لېږد، د کلسیم له بدلونونو او د حجرې پر سطحه د لېږدوونکي له څرګندېدو څخه خپلواک و.

د دغو دوو شمېرو ترمنځ واټن ته پام وکړئ. د MAO-A مهار د نانومولر غلظتونو خبره ده. د لېږدوونکي مهار نږدې پنځوس برابره ډېر رنګ غواړي. له مادې سره هغه ټیټه مخامختیا چې انزایم په بشپړه توګه ښکېلوي، ښايي پر لېږدوونکي ډېر لږ اغېز وکړي. څوک چې دا دواړه د سیروټونین په اړه په یوه ادعا کې سره یوځای کوي، د دوو بېلابېلو دوزي حدودو منځنی په یوه کې رانغاړي.

دا چې د دغو هدفونو کوم یو په هغه کس کې اهمیت لري چې نور سیروټونین‌اغېزمن درمل اخلي، د درملو اړوند پوښتنه ده او ځای یې د درملو د متقابلو اغېزو لارښود دی. دا مقاله هدفونه تشریح کوي؛ کلینیکي مشوره په هغه پاڼه کې ده.

ډوپامین: تر ټولو کمزوري مستقیم شواهد

ډوپامین هغه برخه ده چې رښتینولي پکې تر ټولو ډېر احتیاط غواړي. هېڅ ښه تثبیت شوې څېړنه نشته چې وښيي میتیلین بلو د ډوپامین لېږدوونکی بندوي یا په مستقیم ډول د ډوپامین له ریسپټورونو سره تړل کېږي. د لېږدوونکي هغه IC50 چې ډېر ځله د 1.4 مایکرومولر په توګه نقل کېږي، د سیروټونین لېږدوونکي پورې اړه لري، نه DAT ته، او هېڅکله باید په بل نوم ونه ښودل شي.

شته شواهد پر ځای یې غیرمستقیم دي. ځکه چې MAO انزایمونه ډوپامین هم مېتابولیزه کوي، د MAO مهار د سیروټونین او نوراډرېنالین ترڅنګ ډوپامین هم ساتي. په مایټوکانډریايي چمتووالي کې میتیلین بلو د MAO-B په منځګړیتوب د عصبي زهر MPTP بدلېدل په هغه زهر چې ډوپامیني سیستم ته زیان رسوي، په داسې قوت بند کړل چې د پارکینسن له درمل ډیپرېنیل سره د پرتلې وړ و؛ دا د MPTP د بیولوژیکي فعالېدو څېړنه او د MAO-B اړوندې څېړنې بیانوي. د حیواناتو څېړنې نورې ټوټه‌ییزې موندنې ورزیاتوي: په 10 مایکرومولر کې د موږک د سټریاټم له نسجي پرېکړو څخه د ډوپامین په بنسټیز خوشې کېدو کې شاوخوا درې برابره زیاتوالی، چې د لېږدوونکي د بندېدو پر ځای د نایټریک اکسایډ د سیګنال‌لېږد په چوکاټ کې څېړل شوی و؛ او د ټول بدن له لارې د دوز تر ورکړې وروسته په بېلابېلو سیمو کې ګډې پایلې، چې ځینو څېړنو د سیروټونین او نوراډرېنالین زیاتوالی موندلی، خو ډوپامین ډېر لږ بدل شوی و.

نو د ډوپامین خبره حقیقي ده، خو غیرمستقیمه ده. دا د داسې انزایم له لارې تېرېږي چې په یوه وخت کې څو مونوامینونه پروسس کوي، نه د ډوپامین له ځانګړي هدف څخه. هره ادعا چې میتیلین بلو په انسانانو کې ډوپامین زیاتوي، هغه پړاو پرېږدي چې پکې باید دا خبره په رښتیا ښودل شوې وای.

GABA: د تړاو په جېب کې د مهار بندول

د GABA موندنه دقیقه ده او د دې رنګ له مشهور تصور سره په ټکر کې ده. په هغو حجرو کې چې انساني GABA-A ریسپټورونه یې څرګندول، میتیلین بلو له شاوخوا 3 مایکرومولر څخه د GABA له خوا راپارېدلي جریانونه مهار کړل. د عام alpha1-beta2-gamma2 جوړښت لپاره یې IC50 نږدې 31 مایکرومولر و، لکه څنګه چې هغه الکتروفیزیولوژیکي څېړنه ښيي چې د عمل ځای یې ټاکلی.

د عمل د ځای معلومول یې ارزښتناکه برخه ده. د پیکروټوکسین په ځای کې بدلونونو مهار پر خپل حال پرېښود، او د فرعي واحدونو د پرتلو له لارې د بنزودیازپین او زنک ځایونه رد شول. پر ځای یې، په دوو هغو امینو اسیدي پاتې‌شونو کې بدلونونو چې د GABA د تړاو جېب جوړوي، بندښت په څرګند ډول راکم کړ. دا عمل د اګونیسټ په ځای کې سیالیز مخالفت ښيي، نه په بل ځای کې الوستریک تنظیم. اغېز د سیناپسي او له سیناپس څخه بهر د فرعي واحدونو په بېلابېلو ترکیبونو کې هم پاتې شو او د مادې په مینځلو ژر له منځه لاړ.

دا یو حقیقي ټکر رامنځته کوي چې باید په څرګندو ټکو وویل شي. هغه مالیکول چې د حافظې د ملاتړ لپاره څېړل کېږي، په لابراتواري لوښي کې چټک مهاروونکی عصبي لېږد هم کموي. دا چې دغه کمښت په ژوندي مغز کې هم پېښېږي که نه، په ځايي غلظت پورې اړه لري، او 31 مایکرومولر د ټول بدن له لارې له مادې سره د ډېرو مخامختیاوو په پرتله لوړ دی؛ وروستۍ برخه پر دې بحث کوي. همدا ټکر پخپله موندنه ده؛ د حل لپاره یې داسې ازموینو ته اړتیا ده چې هېچا نه دي ترسره کړي.

اسیتیل‌کولین: دوه متضاد هدفونه

د اسیتیل‌کولین په اړه دوه موندنې شته چې په مخالفو لورو کې عمل کوي، او همدا وجه ده چې باید جلا راپور شي.

له یوې خوا، میتیلین بلو هغه انزایمونه مهاروي چې اسیتیل‌کولین پاکوي. د غوا د وینې د سرو حجرو اسیتیل‌کولین‌اسټېراز په شاوخوا 0.57 مایکرومولر کې په سیالیز ډول مهار شوی و، د غوا انزایم په نږدې 0.42 مایکرومولر کې، او د انسان د پلازما اسټېراز فعالیت په نږدې 1.1 مایکرومولر کې. بوټیریل‌کولین‌اسټېراز هم د نوعې او ازمایښتي چمتووالي له مخې له نږدې 0.4 څخه تر 5.3 مایکرومولر پورې مهار شوی و؛ دا موندنې په عصبي سیستم کې د میتیلین بلو د عملونو په بیاکتنه کې راټولې شوې دي. د پاکېدو ورو کېدل په سیناپس کې ډېر لېږدوونکی پرېږدي؛ همدا منطق د الزایمر د څو منظور شوو درملو تر شا هم دی.

خو دا کیمیا یو شرط لري. اکسید شوی آبي شکل انزایم مهاروي؛ احیا شوی بې‌رنګه شکل یې نه مهاروي. اوږدې انکیوبېشن دورې چې رنګ ته د احیا کېدو وخت ورکوي، یوازې د همدې دلیل له امله کمزوری مهار راپوروي. د کولین‌اسټېراز د هرې ازموینې له شمېرې سره یو نالیدلی متغیر مل وي: د اندازه کولو پر مهال څومره رنګ لا هم آبي و.

له بلې خوا، میتیلین بلو د alpha7 نیکوتیني ریسپټور بندوي، چې اسیتیل‌کولین پرې عمل کوي. د چونګښو په هګۍ حجرو کې څرګند شوي انساني alpha7 ریسپټورونه د نږدې 3.4 مایکرومولر IC50 په لرلو سره، د غیرسیالیز او له ولتاژ څخه خپلواک مخالفت له لارې مهار شوي وو، چې د اګونیسټ قوت یې نه و بدل کړی. همدارنګه 3 مایکرومولر د موږک د هیپوکامپس په نسجي پرېکړو کې د کولین له خوا راپارېدلي سیناپسي غبرګونونه له منځه یوړل، لکه څنګه چې د alpha7 ریسپټور څېړنه راپور ورکوي. نو په ورته ټیټو مایکرومولر غلظتونو کې دا رنګ هم لېږدوونکی ساتي او هم د هغه د یوه ریسپټور فعالیت کموي. پر کولینرژیک سیګنال‌لېږد خالص اغېز یوازې له یوې موندنې څخه نه شي معلومېدای. دا ابهام د الزایمر له پراخو علمي اثارو او د ادراکي وړتیا او ناروغیو د څېړنو له اړوند بحث سره تړاو لري، خو دلته نه حل کېږي.

پرتله، په یوه ځای کې

د تر ټولو حساس او تر ټولو لږ حساس هدف ترمنځ د غلظت توپیر د لسو د توان درې درجې دی. دا واټن ټوله مقاله په یوه جدول کې رانغاړي.

ایا دا غلظتونه مغز ته رسېږي؟

د ازمایښتي نل یوه شمېره، تر څنګ یې له مادې سره د مخامختیا له شمېرې پرته، هېڅ مانا نه لري. په رګ کې د نږدې 1.4 mg پر kg د یوه چټک تزریق وروسته، د انسان په پلازما کې منځنۍ کچې شاوخوا 5 مایکرومولر راپور شوې دي، خو په همدې څېړنیزه ادبیاتو کې د خولې له لارې 100 mg دوز په ټوله وینه کې نږدې 0.08 مایکرومولر کچه رامنځته کړې. په موږکانو کې د وېش څېړنې د مغز کچې د وینې په دوران کې له کچو څخه نږدې لس تر شل برابره لوړې ښيي، خو دا په یو شان ګډ شوي نسج کې ټول رنګ دی، نه په سیناپس کې آزاد اکسید شوی رنګ. سربېره پر دې، د پلازما له پروټینونو سره نږدې 94 سلنه تړاو او د وینې حجرو ته د رنګ وېش، آزاده برخه نوره هم کموي.

له جدول سره په پرتله کولو، بڼه تدریجي ده، نه یوازې «شته یا نشته». د MAO-A مهار په رګ کې له معمولې مخامختیا څخه ډېر ټیټ غلظت کې واقع کېږي او هرکله چې رنګ په دې لاره ورکړل شي، له فارماکولوژیک پلوه د امکان وړ دی. د کولین‌اسټېراز او alpha7 اغېزې د ټیټو مایکرومولر غلظتونو په هغه ساحه کې دي چې د رګ تزریق لوړې کچې ورسره سمون لري، خو د خولې له لارې عادي دوزونه ښايي ورته ونه رسېږي. د GABA-A د 31 مایکرومولر IC50 کچه له ډېرو هغو عمومي بدني مخامختیاوو لوړه ده چې د امکان وړ ګڼل کېږي؛ له همدې امله په ټول انسان کې د همدې ځانګړي بندښت مطرح کول تر ټولو ستونزمن دي. د دې پرتله هره کرښه ورته احتیاطي یادونې ته اړتیا لري: اړوند غلظت د هدف په ځای کې د حجرې څخه بهر د آزاد، اکسید شوي رنګ غلظت دی، هغه اندازه چې د وینې هېڅ نمونه یې په مستقیم ډول نه اندازه کوي.

کومې پایلې باید وانخیستل شي

د جدول هېڅ کرښه نه ثابتوي چې میتیلین بلو په انسان کې د کوم عصبي لېږدوونکي کچه په وړاندوینه کېدونکي ډول لوړوي یا ټیټوي. په تصفیه شوي چمتووالي کې د انزایم مهار، په حجروي لړۍ کې د لېږدوونکي بندښت، او په نسجي پرېکړه کې د ریسپټور مخالفت، هر یو له سیناپسي واقعیت څخه یو کنټرول شوی پړاو لرې دي. د کولینرژیک برخې بحث ښيي چې دوه رښتینې موندنې یو بل خنثی کوي او پایله یې نامعلومتیا ده. د دې پاڼې مسؤولانه کارونه دا ده چې د هغو هدفونو د نقشې په توګه وکارول شي چې مالیکول پرې د عمل کولو وړتیا ښودلې، او د هر عمل قوت ورسره لیکل شوی وي، څو د میکانیزمونو بحث له هغو څه سره تړلی پاتې شي چې په رښتیا اندازه شوي دي. دا چې دغه هدفونه له تجویز شوو درملو سره څنګه متقابل عمل کوي، د متقابلو اغېزو لارښود هغه پاڼه ده چې دا مسؤولیت پر غاړه لري؛ د فارماکولوژۍ بنسټونه او د میکانیزم اړوند تشریحي مقاله نور شالید هم وړاندې کوي.