Barruu qorannoo
Meetiiliin buluu fi naayitirik oksaayidii: NOS, cGMP, fi dabarsa mallattoo ujummoolee dhiigaa
Gaaffiin salphaa fakkaata: meetiiliin buluun naayitirik oksaayidii ni danqaa? Laaboraatoorii keessatti deebiin gaaffilee adda addaa afuritti qoodama; tokkoon tokkoon isaaniis qorannoo yaalii adda ta'e qaba. Isaan walitti makuun sababaa ijoo barreeffamni meetiiliin buluu fi naayitirik oksaayidii irratti barreeffamu ofitti amanamummaa qabaatee garuu ifa hin taaneef ta'a.
Mallattoo naayitirik oksaayidii akka sansalata hidhaa afur qabuutti yaadi. Jiiniin gara RNAtti waraabamee naayitirik oksaayidii siinteesii akka oomishamu taasisa. Inzaayimichi arjiniinii gara naayitirik oksaayidiitti jijjiira. Gaasichi wanta biraa wajjin walnyaatinsa keessa seenuu isaa dura gara bakka kaayyeffateetti tamsa'a. Guwaaniileet saaykileesiin bulbulamu isa adda baasee saayiklik GMP oomisha. Dhiibbaawwan meetiiliin buluu hidhaa hunda irratti qabu maxxanfamaniiru; garuu ragaan kun sirnoota yaalii adda addaa, cunqinaawwan adda addaa, fi bifa inzaayimii adda addaa irraa argame. Bu'aan hidhaa tokko irratti argame, hidhaa biraa irratti tarkaanfiin jiraachuu hin mirkaneessu.
Sansalata beekamaa, ibsa salphaadhaan
Dallaa ujummoo dhiigaa keessatti tartiibni idilee akka armaan gadiitti adeema. Kakaastuun tokko seelii endootiiliyaalii irratti hojjeta. Naayitirik oksaayidii siinteesiin endootiiliyaalii, eNOS ykn NOS3 jedhamu, naayitirik oksaayidii xixiqqoo yeroo gabaabaaf gadhiisa. Gaasichi gara seelii maashaa lallaafaa isa ollaa jiruutti tamsa'a; heemii ayiranii riidaaksii keessa darbe kan guwaaniileet saaykileesii bulbulamuutti hidhamee, jijjiirama GTP gara saayiklik GMPtti saffisiisa. Saayiklik GMP pirootiin kinaasii G kakaasa, akkaataa kaalsiyeemiin to'atamu jijjiirama, maashichis ni laafa.
Sansalatni lammaffaan adda baasanii ilaaluu qabaniis jira. Yeroo infekshinii ykn saayitookaayiniif saaxilamuu, seelonni jiinii inzaayimii biraa gara RNAtti waraabu. Inzaayimiin kun naayitirik oksaayidii siinteesii kakaafamuu danda'u ykn iNOS jedhama; NOS2 jedhamuunis beekama. Inni eNOS caalaa yaa'a naayitirik oksaayidii guddaa fi yeroo dheeraa turu oomisha. Bifni sadaffaan, NOS niwuroonii ykn nNOS, immoo haala biraa keessatti argama. Waraqaan qorannoo tokko bifa inzaayimichaa osoo hin ibsin naayitirik oksaayidii siinteesii yoo jedhe, dhaabadhuutii isa kam akka safare mirkaneessi. Ibsi waliigalaa akkaataa meetiiliin buluun elektiroonota dabarsu agarsiisus, kaayyoo riidooksii irratti waliigalaan qabxii walfakkaatu kaasa: dabarsaan kun kophaa isaa homaa hin hojjetu; hirmaataan fiixee tokkoon tokkoo jiru bu'aa murteessa.
Saayiklik GMP safarames bu'aa adeemsota hedduu walitti qabee agarsiisa malee, qorannoo inzaayimii kallattii miti. Sadarkaan isaa oomisha saaykileesiin taasifamu irraa diigama fosfoodii'esteereesonni taasisan hir'isuun murtaa'a; keessumaa PDE5 maashaa lallaafaa ujummoolee dhiigaa keessatti. Kanaafuu, saayiklik GMP hir'achuun mallattoon xiqqaan gara qaama isa adda baasutti ga'uu agarsiisa. Ofii isaatiin garuu hidhaa kamtu akka kufe hin ibsu.
Hidhaa 1: inzaayimiin iNOS xiqqaan oomishama
Maakiroofaajota hantuutaa lipoopooliisaakaaraayidii baakteeriyaatiin, interferoon gaamaatiin, ykn lamaaniinuu kakaafaman keessatti, meetiiliin buluun daballii pirootiinii iNOS eegamu ittise; RNA ergamaa iNOS immoo ciminaan ukkaamse. Kun yaaliiwwan maakiroofaajota keessatti jiinii gara RNAtti waraabuu keessatti mul'ate. Kutaan odeeffannoo guddaa kennu wanta hin jijjiiramne dha. Diigamni danqaa I kappa B alpha, fosfoorileeshiniin NF kappa B fi STAT1, akkasumas sochiin faaktaroonni kun gara niwukilasii godhan irra caalaan isaanii akkuma turanitti hafan. Wanti hir'ate DNAtti hidhamuu isaanii ture; kunis immunoopirisiipiteeshinii kiroomaatinii, bakka promootara iNOS irratti qabannaa hir'ate agarsiiseen mirkanaa'e.
Kun dhiibbaa to'annoo jiinii kan baay'inni inzaayimii osoo hin jijjiiramin dura raawwatamu dha malee, inzaayimii duraan jiru battalumatti danquu miti. Inni dabarsa mallattoo infileemeeshinii keessatti argama; achitti faaktaroonni jiinii gara RNAtti waraabuu to'atan pirootiiniin mul'achuu isaa dura promootaratti hidhamuu qabu. Kun eNOS yeroo hunda ujummoo dhiigaa boqonnaa irra jiru keessatti argamu irratti odeeffannoo kallattii hin kennu; ibsamuus kan qabu haala kanaan dha.
Hidhaa 2: inzaayimiin NOS duraan jiru suuta hojjeta
Qorannoon rat irratti gaggeeffame sadarkaa biraa qorate. Rat dhiiraa dammaqinaan jiran lipoopooliisaakaaraayidii karaa ujummoo dhiigaa fudhatan; sana booda sa'aatii sadii turanii bulbulama soogiddaa ykn meetiiliin buluu 3 mg per kg karaa ujummoo dhiigaa fudhatan. Sochiin naayitirik oksaayidii siinteesii haayipootaalaamasii giddugaleessaa bu'uuraa keessatti, arjiniinii mallatteeffame gara sitruliiniitti jijjiiramuun safarame. Kun qorannoo sochii NOS haayipootaalaamasii keessatti raawwatame. Dhiphinni fi bulbulamni soogiddaa qofti sochii kaalsiyeemii irratti hin hundoofne muraasa kakaasan; lipoopooliisaakaaraayidiin immoo gara dachaa kudhan sadarkaa garee to'annoo ta'utti isa ol kaase. Meetiiliin buluun kutaa kakaafame lamaanuu dhabamsiise. Sochiin idilee kaalsiyeemii irratti hundaa'u tishuu sana keessatti, hamma sanaa fi yeroo safartuu sanatti hin jijjiiramne.
Bu'aa sana akkuma barreeffametti dubbisi: haala sana keessatti sochii gosa iNOS safarame ukkaamse. Kun safartuu ibsama jiinii miti; akkasumas iNOS irratti eNOS ykn nNOS caalaa filatamummaa dhaabbataa qabaachuu hin mirkaneessu. Hojiin inzaayimii qulqulleefame irratti hojjetame of-eeggannoo kana caalaatti cimsa. Qorannoowwan kallattii naayitirik oksaayidii siinteesii qulqulleefame irratti, meetiiliin buluun 30 micromolar irratti uumama sitruliinii guutummaatti danqe. Cunqinni hojii isaa walakkaa danqu, suuپارooksaayidii dismutaasiin yoo hin jirre gara 5.3 micromolar, yoo jiraate immoo 9.2 micromolar ture; kun walbira qabama NOS fi guwaaniileet saaykileesii qulqulleefamanii keessatti gabaafame. Qorannoon nNOS qulqulleefame irratti addaatti gaggeeffame oksideeshinii heemii inzaayimitti hidhame akka hirmaatutti agarsiise. Barumsi qabatamaan, danqamuun NOS kallattiidhaan sirnoota adda baafaman keessatti dhugumaan jiraachuu isaa ti. Garuu bu'aa haayipootaalaamasii irraa argame bal'isuun, meetiiliin buluun NOS idilee hunda bakka hundatti hin tuqu jechuun hin danda'amu.
Hidhaa 3: naayitirik oksaayidiin osoo hin ga'in dhabamsiifama
Wanti danqama inzaayimii malee biraa saayiklik GMP hir'achuu ibsuu akka danda'u ragaan ifa ta'e seelota maashaa lallaafaa ujummoolee dhiigaa sombaa kan rabaabitii, aadaa seelii keessatti guddifaman irraa argame. Qindaa'inni yaalichaa maddoota naayitirik oksaayidii kallattiidhaan dabaluun NOS keessaa maddisiifamu guutummaatti bira darbe. Itti aansuun, meetiiliin buluun ammas deebii saayiklik GMP ukkaamsuu isaa qorannoo suuپارooksaayidii maashaa lallaafaa ujummoolee dhiigaa keessatti qorate.
Maddoonni sadii 1 hanga 100 micromolar irratti qoraman: S nitroso L cysteine, soodiyeem naayitiropiraasaayidii, fi analoogii tasgabbaa'aa gareen amiin irraa haqame kan MPANO jedhamu. Hundinuu saayiklik GMP tilmaamaan dachaa 1.5 hanga dachaa 12tti ol kaasaniiru. Meetiiliin buluun 10 micromolar irratti lamaan jalqabaa dhibbeentaa 51 hanga 100 danqe; deebii MPANO garuu hin jijjiirre. Meetiiliin buluun bakka kaataaliisii saaykileesii qofa danqaa utuu ta'ee, filatamummaa maddoota kana gidduu jiru ibsuun ulfaata. Sababiin isaas sadan isaanii hundi sadarkaa itti aanutti inzaayimii walfakkaatu irratti walitti dhufu.
Sana booda to'annoowwan sadii mala kana suuپارooksaayidii wajjin walqabsiisan. Jalqaba, zaantiinii fi zaantiin oksideesii waliin fayyadamuun suuپارooksaayidii seeliin alatti oomishuun haala walfakkaatu irra deebi'ee agarsiise: CYSNO fi naayitiropiraasaayidiin danqaman, MPANO garuu hin danqamne. Lammaffaa, meetiiliin buluun seelota maashaa lallaafaa irraa oomisha suuپارooksaayidii hamma kennamee fi yeroo irratti hundaa'u fide; kun riidaaksii saayitookiroomii c tiin safarame. Sadaffaa, suuپارooksaayidii dismutaasiin danqama sana guutummaatti ittise, kaataalaasiin garuu hin ittisne. Kun sirna yaalii sana keessatti akaakuun keemikaalaa kallattiidhaan hirmaatu haayidiroojiin perooksaayidii osoo hin taane suuپارooksaayidii akka ta'e agarsiisa.
Dhiibbaan kun bakka kamitti akka raawwatamu waan agarsiisuuf, bifa yaalichaa seelonni waliin guddifaman ibsuun barbaachisaa dha. Seelonni endootiiliyaalii geengoo geejjibaa haguuggii irra jiran yeroo gabaabaaf seelota maashaa lallaafaa wajjin waliin guddifaman. Kanaaf, faaktarri endootiiliyaalii haala bu'uuraatiin gadhiifamu saayiklik GMP maashaa lallaafaa dachaa sadii hanga saddeet ol kaase. Kutaa seelotaa kamiyyuu meetiiliin buluudhaan dursee wal'aanuun mallattoo sana hir'ise; suuپارooksaayidii dismutaasiin immoo dhiibbaa wal'aansa duraa endootiiliyaalii gartokkoon deebisee fooyyesse. Kana jechuun, meetiiliin buluun seelii maashaa lallaafaa mallattoo adda baasu keessa hojjechuun isa hin barbaachisu. Ergamaa osoo karaa irra jiruu dhabamsiisuun mallattoo hir'isuu danda'a. Qajeelfamni qorannoo meetiiliin buluu dubbisuuf gargaaru kana akka seera waliigalaatti ilaala: kaayyoo molakiyuulaa maqaa dha'uu dura, kutaa giddu-seenumsi keessatti raawwatame ibsi.
Kana danqama NOS jechuun dogoggora ta'a. Maddoonni kun akka hojjetaniif sadarkaan siinteesii hin barbaachisne; ta'us mallattoon hir'ateera.
Hidhaa 4: qaamni mallattoo adda baasu mataan isaa deebii xiqqaa kenna
Dhiibbaawwan kallattii guwaaniileet saaykileesii bulbulamu irratti ni jiru; garuu cunqinaawwan murteessoo dha. Walbira qabama inzaayimoota qulqulleefamanii armaan olitti caqasame keessatti, saaykileesiin naayitirik oksaayidiin kakaafame hojii isaa walakkaa danquuf meetiiliin buluu gara 60 micromolar barbaade. Kun cunqina hojii NOS walakkaa danqu, gara 5 hanga 9 micromolar, wajjin walbira qabame. 1 millimolar illee danqama ol'aanaa gartokkee qofa fide. Garaagarummaan kun tilmaamaan dachaa ja'a hanga kudha tokko dha. Kanaafuu, yaalii seelii cunqina micromolar gadi aanaa irratti saayiklik GMP hir'isu, lakkoofsa saayiklik GMP qofa irratti hundaa'uun danqama saaykileesii filatamaa jechuun hin danda'amu.
Qorannoon riidooksii boodarra gaggeeffame of-eeggannoo lammaffaa dabale: meetiiliin buluun saaykileesii naayitirik oksaayidiin kakaafame mala oksideeshinii salphaa ayiranii heemii qilleensaan ta'u irraa adda ta'een hojii dhaabsise. Kanaaf qaamni mallattoo adda baasu miidhamuu danda'a; garuu keemistiriin isaa guutummaatti hin murtoofne. Garaagarummaan cunqinaa kunis, saaxilamoota micromolar gadi aanaa irratti dhiibbaawwan suuپارooksaayidii fi NOS dura qorannoodhaan akka sababaa hin taane mirkaneessuun barbaachisaa ta'uu agarsiisa. To'annoon fosfoodii'esteereesiis bakka kanatti ilaalamuu qaba. Diigamni isaa yoo hin safaramne ykn hin danqamne, kuufamni saayiklik GMP hir'achuun oomisha xiqqaa, diigama saffisaa, ykn lamaanuu wajjin wal sima.
Kun maaliif hima dhiibbaa dhiigaa tokko qofatti hin gabaabatu
Hidhaan tokkoon tokkoon sirna adda ta'e keessatti mirkanaa'e. Maakiroofaajota keessatti jiinii gara RNAtti waraabuun sochii inzaayimii haayipootaalaamasii miti. Sochiin haayipootaalaamasii lipoopooliisaakaaraayidii booda jiru haala endootiiliyaalii boqonnaa irra jiru miti. Faaktarri endootiiliyaalii seelota waliin guddifaman keessatti haala bu'uuraatiin gadhiifamu babal'ina ujummoolee dhiigaa agonistiin kakaafame miti. Seelonni ujummoolee dhiigaa sombaa aadaa seelii keessatti meetiiliin buluu 10 micromolar irratti guddifaman sirna marsaa dhiigaa namaa miti. Isaan kana hunda hima akka meetiiliin buluun naayitirik oksaayidii danquun dhiibbaa dhiigaa ol kaasa jedhutti walitti qabuun, garaagarummaawwan to'annoowwan akka eeganiif qophaa'an sana dhabamsiisa.
Mirkaneeffannoowwan sadii ibsichi sirrii akka ta'u eegu. Jalqaba, bifa inzaayimichaa ibsi: eNOS haala idilee ujummoolee dhiigaa boqonnaa irra jiraniif, iNOS yaa'a infileemeeshinii kakaafameef, nNOS immoo haala niwuroonii fi haala inzaayimii qulqulleefame tokko tokkoof. Lammaffaa, akkaataa mallattoon naayitirik oksaayidii itti kennamu ibsi: oomisha keessa maddisiifamu, gadhiifama endootiiliyaalii bu'uuraa, ykn madda murtaa'aa akka CYSNO, naayitiropiraasaayidii, ykn MPANO. Sababiin isaas, maddi tasgabbaa'aan meetiiliin buluu dandamateera; kanneen salphaatti jijjiiraman garuu hin dandamanne. Sadaffaa, cunqinaa fi mala deebisanii fooyyessuu ibsi: suuپارooksaayidii dismutaasiin deebisanii fooyyessuun suuپارooksaayidiin hirmaachuu agarsiisa; kaataalaasiin dadhabuun sirna yaalii sana keessatti haayidiroojiin perooksaayidiin sababaa ta'uu morma; zaantiin oksideesiin haala sana fakkeessuun inni gahaa ta'uu agarsiisa; qorannoowwan inzaayimii qulqulleefamanii immoo dhiibbaawwan kaataaliisii kallattii fi dhabamsiifama yeroo dabarsaa adda baasu.
Cuunfaan gabaabaan kana dha. Meetiiliin buluu akka danqaa saaykileesii filatamaatti osoo hin taane, akka wanta dabarsa mallattoo naayitirik oksaayidii gara saayiklik GMPtti bakka hedduutti jeequutti ilaaluun caala. Akka sirna yaalii fi cunqinaatti, hidhamuu faaktaroota jiinii iNOS gara RNAtti waraabuu to'atanii hir'isuu, inzaayimoota NOS kallattiidhaan danquu, suuپارooksaayidii oomishuun argamummaa naayitirik oksaayidii gadi buusuu, fi saaykileesii naayitirik oksaayidiin kakaafame dadhabsiisuu danda'a. Gaheen dabarsa mallattoo saayiklik GMP qorannoowwan ujummoolee dhiigaa keessatti qabu fi walbira qabamni maddoota naayitirik oksaayidii qorannoowwan seelii keessatti fayyadaman tokkoon tokkoon isaanii dameewwan sana keessaa tokko bal'inaan ibsu. Maloonni dhiibbaawwan riidooksii dhiibbaawwan inzaayimii irraa adda baasuuf fayyadaman immoo, suuپارooksaayidii dismutaasii, kaataalaasii, fi to'annoon madda tasgabbaa'aa waliin maaliif barruulee qorannoo kana keessatti irra deddeebi'anii akka mul'atan ibsu.
Gatiin saayiklik GMP gadi aanaan meetiiliin buluu booda argamu sansalata cite agarsiisa. Hidhaan kam akka cite kan ibsan to'annoowwan qofa dha.