Il-blu tal-metilen u l-ormesi: għaliex il-kurvi tar-rispons għad-doża jistgħu jibdlu d-direzzjoni

Far jingħata 4 milligrammi għal kull kilogramma ta' blu tal-metilen wara li jitgħallem jagħraf oġġett, u l-għada jiftakru. Far ieħor jingħata 50, u bilkemm idawwar ir-rota tal-ġiri tiegħu. Il-molekula hija l-istess. Id-direzzjoni tal-effett mhijiex. Kull min qara aktar minn ftit studji dwar il-blu tal-metilen iltaqa' ma' din il-bidla fid-direzzjoni, u għandha isem: ormesi, rispons b'żewġ fażijiet li fih esponimenti baxxi u għoljin imexxu l-istess indikatur imkejjel f'direzzjonijiet opposti.

L-isem huwa utli biss jekk taf x'iwiegħed u x'ma jwiegħedx. Dan l-artiklu jeżamina erba' settijiet ta' data ppubblikati dwar il-blu tal-metilen, kull wieħed bl-indikatur imkejjel, il-medda ta' konċentrazzjoni u l-arranġament sperimentali tiegħu, u juri għaliex il-kimika taż-żebgħa tagħmel bidliet bħal dawn plawżibbli. Jispiċċa bit-twissija li tinsisti fuqha d-data: kurva li tilħaq il-quċċata f'esperiment wieħed hija deskrizzjoni ta' dak l-esperiment, mhux metodu biex tagħżel doża personali.

Ix-xejra għandha isem, u l-isem għandu tifsira aktar ristretta milli jidher

It-terminu ormesi nħoloq fl-1943 minn Southam u Ehrlich u ngħata l-forma kwantitattiva moderna tiegħu minn Calabrese u Baldwin: rispons adattiv b'żewġ fażijiet, prodott direttament jew permezz ta' kumpens wara li tiġi mfixkla l-omeostasi. Innota x'hemm nieqes minn dik id-definizzjoni. Il-kelma ta' benefiċċju ma tidhirx. L-ormesi tgħid li l-kurva tbiddel id-direzzjoni, xejn aktar.

Il-forma li tara tiddependi fuq liema indikatur imkejjel ikun fuq l-assi vertikali. Meta l-indikatur ikun funzjoni pożittiva bħal attività ta' enzima, użu tal-ossiġnu jew punteġġ tal-memorja, stimulazzjoni b'doża baxxa segwita minn inibizzjoni b'doża għolja tfassal U maqluba. Meta l-indikatur ikun xi ħaġa ħażina, bħall-inċidenza ta' marda, trażżin b'doża baxxa segwit minn żieda b'doża għolja jfassal J jew U. L-istess relazzjoni, ordinata differenti. Il-biċċa l-kbira tax-xogħol fuq il-blu tal-metilen ikejjel funzjonijiet pożittivi, għalhekk dan l-artiklu jitkellem dwar kurvi f'forma ta' U maqluba, bil-fehma li l-ittra tal-alfabett hija għażla ta' kif titpinġa l-graff.

Ir-reviżjoni tal-2008 li ġabret ir-risponsi ormetiċi tal-blu tal-metilen tagħti idea konkreta tal-iskala. Fl-imġiba, fil-fiżjoloġija u fil-bijokimika, ir-risponsi fiż-żona ta' stimulazzjoni jilħqu bejn wieħed u ieħor 130 sa 160 fil-mija tal-kontroll, b'medja qrib 140, qabel ma jerġgħu jinżlu sal-livell tal-kontroll u mbagħad taħtu hekk kif id-doża tkompli tiżdied. Dik il-medda hija sommarju ta' ħafna esperimenti, mhux proprjetà tal-molekula. Kull kurva hawn taħt għandha l-quċċata tagħha fl-unitajiet tagħha.

Għaliex din il-molekula b'mod partikolari għandha tbiddel id-direzzjoni tal-effett

Il-blu tal-metilen mhuwiex sempliċi donatur tal-elettroni. Huwa trasportatur riversibbli. Il-forma blu ossidata taċċetta l-elettroni u ssir il-forma ridotta bla kulur, u l-forma ridotta tista' tgħaddi dawk l-elettroni aktar 'il quddiem fil-katina. It-trasferiment tal-elettroni wara dawn il-kurvi huwa deskritt fir-rakkont ta' kif il-blu tal-metilen iċaqlaq l-elettroni, u dan iċ-ċiklu ta' trasport huwa l-qofol kollu hawnhekk.

F'konċentrazzjonijiet baxxi, dak iċ-ċiklu joffri mogħdija alternattiva għar-respirazzjoni. Iż-żebgħa ridotta tista' tiġi ossidata fl-ossidażi taċ-ċitokromu, l-enzima terminali tal-katina tat-trasport tal-elettroni, u b'hekk iżżid ir-rata tal-attività tagħha flimkien mal-użu tal-ossiġnu u l-kapaċità respiratorja. F'konċentrazzjonijiet ogħla, l-istess kimika li tattira l-elettroni tibda tikkompeti mal-katina normali minflok tgħinha: tiddevja l-elettroni mir-rotta tas-soltu tagħhom, tikkonsma l-ossiġnu direttament, u tiġġenera speċijiet reattivi tal-ossiġnu minflok enerġija utli. Trasportatur katalitiku żgħir, aktar fluss; riċevitur eċċessiv li jikkompeti, inqas. Il-kimika tagħmel bidla fid-direzzjoni plawżibbli, għalkemm ma tiggarantixxi xejn dwar fejn xi indikatur partikolari se jilħaq il-quċċata.

Evidenza indipendenti tad-dipendenza fuq il-konċentrazzjoni ġejja minn ċelloli li ma għandhom ebda mitokondrija. Fl-esperimenti tal-1976 fuq l-eritroċiti, konċentrazzjoni baxxa ta' 1 mikromolari stimulat il-mogħdija tal-eżożju monofosfat permezz ta' rotta li kienet tiddependi ħafna fuq l-ossiemoglobina, filwaqt li konċentrazzjoni mitt darba ogħla ta' 0.1 millimolari ftit kienet tiddependi fuq jekk l-ossiemoglobina kinitx preżenti u ġġenerat perossidu tal-idroġenu skont it-tliet testijiet kollha użati. L-istess żebgħa, żewġ mekkaniżmi, separati mill-konċentrazzjoni. Iċ-ċelloli ħomor ma jistgħux iwettqu respirazzjoni, għalhekk din mhijiex kurva mitokondrijali, iżda turi li l-kimika tal-ossidazzjoni-riduzzjoni taż-żebgħa tbiddel il-karattru tagħha hekk kif tiżdied il-konċentrazzjoni, u dan huwa eżattament dak li teħtieġ l-ispjegazzjoni mitokondrijali.

Erba' kurvi, erba' arranġamenti sperimentali

Il-figura hawn taħt terġa' tfassal l-erba' settijiet ta' data ħdejn xulxin. Kull pannell iżomm l-assi u l-kundizzjonijiet tiegħu, għax li tqiegħed il-kurvi kollha fuq skala waħda tkun l-ewwel gidba li dan l-artiklu jista' jgħid. It-tpinġija hija skematika; il-valuri u l-kundizzjonijiet eżatti jinsabu fit-test.

Pannell A: ossidażi taċ-ċitokromu f'omoġenat tal-moħħ tal-far. L-aktar kurva mitokondrijali ċara tasal minn sors sekondarju, impinġija fir-reviżjoni minn data ta' omoġenat tal-moħħ tal-far: madwar 138 fil-mija tal-attività tal-kontroll f'0.5 mikromolari, lura għal-livell tal-kontroll qrib 5 mikromolari, taħt il-linja bażi qrib 10 mikromolari, fejn l-awturi jissuġġerixxu li ż-żebgħa qed tieħu l-elettroni mill-kumplessi normali tal-katina. Omoġenat, mikromolari, test spettrofotometriku. Dik is-sentenza hija l-kuntest kollu, u l-kurva ma tfisser xejn barra minnu.

Pannell B: memorja tal-firien u ġiri fir-rota. Fl-istudju dwar il-memorja tal-firien, l-effetti ta' injezzjonijiet singoli wara t-taħriġ ġew ittestjati 24 siegħa wara. Dożi ta' 1 sa 10 milligrammi għal kull kilogramma ħallew il-lokomozzjoni u l-ikel mingħajr differenza li setgħet tingħaraf minn dawk bis-soluzzjoni salina, filwaqt li 50 sa 100 milligrammi għal kull kilogramma naqqsu drastikament il-ġiri fir-rota (medjana ta' 35 kontra 279 dawra) u l-ogħla doża kkawżat erezzjoni tal-pil, moviment mhux ikkoordinat u mewta waħda. Id-doża ta' 4 milligrammi għal kull kilogramma tejbet l-abitwazzjoni u r-rikonoxximent tal-oġġetti: il-firien ittrattati qattgħu kważi 10 sekondi aktar mal-oġġett il-ġdid. Il-konsum tal-ossiġnu fil-moħħ żdied kemm f'omoġenat espost għal żebgħa ridotta f'konċentrazzjonijiet mikromolari baxxi kif ukoll f'imħuħ meħuda 24 siegħa wara 1 milligramma għal kull kilogramma in vivo. Innota s-separazzjoni: l-imġiba ġiet studjata b'dożi sistemiċi wara t-taħriġ, l-użu tal-ossiġnu ġie studjat b'konċentrazzjonijiet fl-omoġenat flimkien ma' doża waħda in vivo, u dawn huma żewġ esperimenti, mhux kurva waħda.

Pannell C: labirint f'forma ta' T għall-ħut żebra. L-istudju fuq il-ħut żebra għaddas ħut imħarreġ għal 12-il siegħa wara t-taħriġ f'konċentrazzjonijiet nominali tal-banju ta' 0.1, 0.5, 5.0 jew 10.0 mikromolari, b'kontroll ta' żebgħa blu tal-ikel. Il-grupp ta' 0.5 mikromolari kellu l-aħjar prestazzjoni, il-grupp ta' 5.0 kien daqs il-kontroll, u l-grupp ta' 10.0 kellu prestazzjoni agħar mill-gruppi b'dożi aktar baxxi. Ma' dan il-pannell hemm żewġ twissijiet. Il-konċentrazzjoni mikromolari fil-banju mhijiex il-konċentrazzjoni mikromolari fid-demm jew fil-moħħ; id-distribuzzjoni u l-akkumulazzjoni jidħlu bejn l-ilma tat-tank u t-tessut. U l-istatistika hija aktar dgħajfa milli tissuġġerixxi l-forma: id-doża għolja kienet differenti mill-gruppi b'dożi aktar baxxi, mingħajr ma ġew irrappurtati differenzi sinifikanti oħra bejn il-gruppi. Il-kurva hija reali iżda mhux preċiża.

Pannell D: il-mogħdija tal-eżożju monofosfat fl-eritroċiti. Metz u l-kollegi qabblu 1 mikromolari ma' 0.1 millimolari f'ċelloli ħomor umani taħt arja, monossidu tal-karbonju, u taħlita li wasslet għal karbossiemoglobina kważi totali bi pressjoni fiżjoloġika tal-ossiġnu. L-istimulazzjoni b'doża baxxa waqgħet drastikament mingħajr l-ossiemoglobina; l-istimulazzjoni b'doża għolja bilkemm kienet affettwata. Il-perossidu deher biss fid-doża għolja. Dan il-pannell għandu jkun ħdejn l-oħrajn bħala evidenza kimika, mhux bħala r-raba' punt fuq xi kurva ġenerali: ebda mitokondrija, differenza ta' mitt darba fil-konċentrazzjoni, taħlitiet ta' gassijiet immanipulati.

Għaliex il-quċċati ma jaqblux, u lanqas għandhom jaqblu

L-erba' quċċati jinsabu f'0.5 mikromolari f'omoġenat, 4 milligrammi għal kull kilogramma injettati wara t-taħriġ, 0.5 mikromolari fl-ilma tat-tank, u par ta' konċentrazzjonijiet baxxi u għoljin b'differenza ta' mitt darba fiċ-ċelloli ħomor. Li tqis kwalunkwe tnejn bħala l-istess numru huwa żball ta' kategorija. Kull indikatur imkejjel għandu l-kurva tiegħu: l-aħjar punt għall-memorja mhux bilfors jaqbel mal-aħjar punt għall-attività tal-ossidażi, il-konsum tal-ossiġnu, il-lokomozzjoni jew il-produzzjoni tal-perossidu. Kull unità ta' konċentrazzjoni tfisser xi ħaġa differenti: konċentrazzjonijiet mikromolari fl-omoġenat, konċentrazzjonijiet mikromolari nominali fil-banju, milligrammi sistemiċi għal kull kilogramma, konċentrazzjonijiet fil-plażma, fil-moħħ u fil-mitokondrija huma kwantitajiet differenti, u t-tendenza tal-blu tal-metilen li jakkumula fil-mitokondrija u fil-moħħ iżżommhom separati. Kull mudell iżid il-farmakokinetika tiegħu: l-ispeċi, ir-rotta u ż-żmien jiddeterminaw liema tessut jiltaqa' ma' kemm żebgħa u għal kemm żmien.

Hawnhekk ukoll isir importanti r-rwol tad-doża u tar-rotta fis-sikurezza tal-blu tal-metilen, peress li l-effetti tad-dożi għoljin f'dawn l-istudji, it-trażżin tal-attività motorja, il-moviment mhux ikkoordinat, far wieħed mejjet, il-ġenerazzjoni tal-perossidu, huma sinjali ta' tossiċità fl-arranġamenti sperimentali tagħhom stess, mhux marġnijiet ta' sikurezza għal ħaddieħor. U kull min jitħajjar jikkonverti 4 milligrammi għal kull kilogramma f'far fi skema għall-bnedmin għandu l-ewwel jaqra kif is-sejbiet fl-annimali jirrelataw mal-evidenza fil-bnedmin: konverżjoni sempliċi ta' milligrammi għal kull kilogramma bejn speċijiet mhijiex adegwata.

L-iżball li għandek tevita

Il-U maqluba tħajrek għax tidher bħal kontroll tad-doża b'punt ottimali mmarkat fuqu. Mhijiex. L-ormesi tiddeskrivi dak li ġara lil indikatur wieħed f'arranġament sperimentali wieħed. Iġbor erba' deskrizzjonijiet bħal dawn u jkollok erba' quċċati f'erba' sistemi ta' unitajiet, li huwa l-oppost ta' kontroll tad-doża. L-użu onest ta' dawn il-kurvi huwa komparattiv u ta' twissija: stenna li l-effetti jibdlu d-direzzjoni skont il-konċentrazzjoni, stenna li kull indikatur ibiddel id-direzzjoni fil-punt tiegħu stess, u tiddubitax milli tiddubita kwalunkwe pretensjoni li tissellef il-quċċata ta' esperiment wieħed biex tiġġustifika doża fi speċi, rotta, tessut jew għal skop differenti. Id-distinzjoni bejn ix-xejriet sperimentali u d-deċiżjonijiet dwar dożi personali hija l-punt ta' dan l-artiklu kollu, imtenni għal darb'oħra biex ma jintilifx.

Kif taqra l-istudju li jmiss dwar ir-rispons għad-doża

Erba' mistoqsijiet jgħoddu għal kważi kull kurva tal-blu tal-metilen li tiltaqa' magħha. Liema indikatur imkejjel jinsab fuq l-assi vertikali, u jekk ibiddel id-direzzjoni, ifassal U jew J. Liema konċentrazzjoni jirrapporta fil-fatt l-assi orizzontali: nominali fil-banju, fl-omoġenat, fil-plażma, stmata fil-moħħ, jew doża sistemika mogħtija. Liema mudell u żmien ipproduċewha: omoġenat, kultura taċ-ċelloli bid-dwal mixgħula jew mitfija, annimali mħarrġa li ngħataw doża qabel jew wara t-taħriġ, u meta ġew ittestjati. U x'kien il-kontroll: soluzzjoni salina, żebgħa blu tal-ikel, mezz ta' ġarr, u jekk l-istatistika tal-istudju tappoġġjax kull pretensjoni ta' paragun bejn żewġ gruppi jew biss il-forma ġenerali. Studju li jwieġeb l-erbgħa jistħoqqlu l-ħin tiegħek. Wieħed li jirrapporta quċċata mingħajrhom ikun tak numru mingħajr indirizz.