लाइम रोगासाठी मिथिलीन ब्लू: प्रयोगशाळेतील निष्कर्ष आणि नैदानिक पुरावे

कल्चरचे पात्र म्हणजे रुग्ण नव्हे. मिथिलीन ब्लू आणि लाइम रोगाविषयीच्या जवळजवळ प्रत्येक दाव्याचे स्पष्टीकरण या फरकात दडलेले आहे.

समजा, दोन वाचक एकच वाक्य वाचतात: संशोधकांनी औषधांच्या संयोजनाने लाइमचे जीवाणू “समूळ नष्ट केले”. एका वाचकाला याचा अर्थ काचेच्या पात्रात दोन आठवडे जीवाणूंची वाढ दिसली नाही असा वाटतो. दुसऱ्याला याचा अर्थ थकवा जाणवणारे रुग्ण बरे झाले असा वाटतो. दोन्ही अर्थ स्वाभाविक वाटतात. पण प्रयोगशाळेतील प्रयोगाने जे मोजले, त्याच्याशी फक्त पहिला अर्थ जुळतो.

हा लेख या दोन संकल्पना वेगळ्या ठेवतो. प्रयोगशाळेतील कल्चरमध्ये मिथिलीन ब्लूने Borrelia burgdorferi वर काय परिणाम केला, रुग्णांच्या गुंतागुंतीच्या उपचारपद्धतींमध्ये त्याचा समावेश झाल्यावर काय घडले आणि लाइमसाठी मिथिलीन ब्लू किती काळ घ्यावे या प्रश्नाचे उत्तर या दोन्ही निष्कर्षांतून का मिळत नाही, याचा तो आढावा घेतो.

लाइम हा जीवाणूजन्य रोग आहे, त्यामुळे परजीवींवरील पुरावे त्याला लागू होत नाहीत

लाइम रोग हा गोचिडींमधून प्रसारित होणाऱ्या, सर्पिल आकाराच्या Borrelia burgdorferi या जीवाणूमुळे होतो. IDSA, AAN आणि ACR यांच्या 2020 मधील लाइम मार्गदर्शक तत्त्वांमध्ये वर्णन केल्याप्रमाणे, प्रमाणित उपचारांमध्ये डॉक्सीसायक्लिन, अमॉक्सिसिलिन किंवा सेफ्युरॉक्सिम यांसारखी जीवाणुरोधी औषधे वापरली जातात.

हा जीवाणू आहे हे महत्त्वाचे आहे, कारण परजीवींविरुद्ध मिथिलीन ब्लूच्या वापराचा इतिहास वेगळा आहे. मलेरियाच्या परजीवींविरुद्ध त्याचा अभ्यास झाला आहे आणि लाइमसोबत आढळू शकणाऱ्या, गोचिडींमधून प्रसारित होणाऱ्या Babesia या परजीवीसाठीही त्याची कधीकधी चर्चा होते. परजीवीविरुद्ध मिळालेला निष्कर्ष Borrelia विरुद्धही तीच कार्ययंत्रणा असल्याचे सिद्ध करत नाही. या जीवांची रचना, चयापचय, औषधांची लक्ष्यस्थाने आणि शरीरात ते संक्रमित करत असलेले भाग वेगवेगळे असतात. मिथिलीन ब्लू पेशींमध्ये कसे कार्य करते याविषयीचा आमचा आढावाही सर्वसाधारण स्वरूपात हाच मुद्दा मांडतो: रेडॉक्स क्रियेची व्याप्ती मोठी असते, पण जैविक परिणाम तरीही संबंधित जीव आणि परिस्थितीवर अवलंबून असतो.

म्हणून दोन प्रश्न वेगळे ठेवा. पहिला, नियंत्रित कल्चरमध्ये मिथिलीन ब्लूचा Borrelia वर काय परिणाम होतो. दुसरा, लाइम रोग असलेल्या व्यक्तींमध्ये काय घडते. या लेखाचा उर्वरित भाग याच क्रमाने पुढे जातो.

पर्सिस्टर ही एक अवस्था आहे, अधिक ताकदवान वाण नव्हे

प्रतिजैविके बहुतेक Borrelia जीवाणूंना अनेकदा लवकर नष्ट करतात आणि औषधे सहन करणारा लहान समूह मागे उरतो. संशोधकांनी या जिवंत उरलेल्या जीवाणूंना पुन्हा वाढवले, तेव्हा त्यांच्यापासून निर्माण झालेले जीवाणू साधारणपणे पुन्हा औषधांना संवेदनशील होते. हा नमुना आनुवंशिक प्रतिरोधाऐवजी बदलता येणाऱ्या शरीरक्रियात्मक अवस्थेकडे निर्देश करतो. याचे स्पष्ट उदाहरण शर्मा आणि सहकाऱ्यांच्या दोन टप्प्यांतील जीवाणूनाश आणि पर्सिस्टरच्या पुन्हा वाढीवरील अभ्यासात दिसते.

प्रत्यक्षात, सुरुवातीच्या लॉग अवस्थेतील कल्चरमध्ये मुख्यतः हालचाल करणारे स्पायरोकीट असतात आणि ते प्रमाणित औषधांना अधिक सहज प्रतिसाद देतात. जुन्या, स्थिर अवस्थेतील कल्चरमध्ये अधिक गोलाकार रूपे आणि एकत्र आलेल्या सूक्ष्म वसाहतींची रूपे असतात; ती त्याच औषधांना अधिक सहन करतात. हे शब्द पात्रातील आकार आणि वाढीच्या परिस्थितीचे वर्णन करतात. लाइम रोगावर उपचार झाल्यानंतरही टिकून राहणाऱ्या लक्षणांचे स्पष्टीकरण हीच रूपे देतात, याचा तो पुरावा नाही.

हे समजून घेण्याची उपयुक्त पद्धत साधी आहे. सक्रिय वाढीमुळे पेशीभित्तिकेचे संश्लेषण यांसारखी लक्ष्यस्थाने उपलब्ध होतात. मंद किंवा बदललेल्या वाढीत ती लक्ष्यस्थाने दडून राहतात. दुसऱ्या अवस्थेविरुद्ध उपयोगी ठरणारे संयुग पहिल्या अवस्थेविरुद्ध महत्त्वाचे नसेल, आणि याच्या उलटही खरे असू शकते.

2015 मधील छाननी अभ्यासात प्रत्यक्षात काय आढळले

या विषयासाठी सर्वाधिक उद्धृत केला जाणारा संदर्भ म्हणजे फेंग आणि सहकाऱ्यांनी 2015 मध्ये केलेली FDA औषधसंग्रहाची छाननी. या अभ्यासात सात दिवसांच्या स्थिर अवस्थेतील Borrelia कल्चरवर आणखी सात दिवस संयुगांची चाचणी करण्यात आली; छाननीतील प्रत्येक संयुगाची सांद्रता 50 मायक्रोमोलर होती.

मिथिलीन ब्लूची क्रिया लक्ष वेधून घेण्याइतकी होती, पण ते कल्चर पूर्णपणे जीवाणूमुक्त करणारे संयुग ठरले नाही. सूक्ष्मदर्शक निरीक्षणानुसार, मिथिलीन ब्लूनंतर सुमारे 40 टक्के पेशी जिवंत राहिल्या. तुलनेत, उपचार न केलेल्या नियंत्रण गटात 93 टक्के, डॉक्सीसायक्लिननंतर 75 टक्के, अमॉक्सिसिलिननंतर 76 टक्के, सेफ्युरॉक्सिमनंतर 49 टक्के आणि तुलना करण्यासाठी वापरलेल्या डॅप्टोमायसिननंतर 35 टक्के पेशी जिवंत राहिल्या. मिथिलीन ब्लूच्या तीव्र रंगामुळे प्रतिदीप्ती चाचणीत अडथळा आला, त्यामुळे त्याचा प्लेट रीडरवरील निकाल वापरता आला नाही आणि निष्कर्ष थेट सूक्ष्मदर्शक निरीक्षणावर अवलंबून होता.

हा छाननीत मिळालेला संकेत आहे, समूळ नाश नव्हे. औषधविरहित माध्यमात दीर्घकाळ उपकल्चर केल्यानंतरही मिथिलीन ब्लूचे कल्चर जीवाणूमुक्त राहिले, असे दाखवले गेले नाही. लेखकांनी पुढे औषधांच्या संयोजनांवर आणि प्राण्यांवर अभ्यास करण्याची गरज मांडली; औषधसंग्रहाच्या छाननीचा हाच योग्य अर्थ आहे.

औषधांच्या संयोजनांचे निष्कर्ष चुकीचे समजणे सोपे का असते

2015 मधील एक संबंधित अभ्यास अनेकदा याच दाव्यात मिसळला जातो. स्थिर अवस्थेतील Borrelia विरुद्ध औषधांच्या संयोजनांवरील फेंग, ऑवेरटर आणि झांग यांच्या अभ्यासात, प्रयोगशाळेतील सर्वात ठोस निकाल डॅप्टोमायसिन, डॉक्सीसायक्लिन आणि सेफोपेराझोन यांच्या संयोजनातून मिळाला. सात दिवसांसाठी प्रत्येक औषधाची सांद्रता प्रति मिलिलिटर 10 मायक्रोग्रॅम होती. उपचारानंतर औषधे ताज्या माध्यमात विरळ करण्यात आली आणि पुन्हा वाढ होते का हे पाहण्यासाठी कल्चरचे निरीक्षण करण्यात आले.

15 दिवसांच्या उपकल्चरनंतर फक्त त्या तीन औषधांच्या संयोजनात शोधता येण्याजोगे जीव आढळले नाहीत. नमूद केलेली सूक्ष्मदर्शक शोधमर्यादा 100,000 जीवांपेक्षा कमी होती; त्यामुळे “समूळ नाश” याचा अर्थ त्या प्रयोगपद्धतीत सूक्ष्मदर्शकाने शोधता येण्याजोगी पुन्हा वाढ झाली नाही, इतकाच होता. त्याचा अर्थ एकही जीव उरला नसल्याची सिद्ध झालेली खात्री, प्राण्याच्या ऊतकांमध्ये औषध पोहोचणे किंवा व्यक्ती बरी होणे असा नव्हता. त्या संशोधन लेखानेही हे निष्कर्ष थेट उपचारांना लागू करण्याविरुद्ध इशारा दिला होता.

नंतरचे मिथिलीन ब्लूच्या संयोजनांचे निष्कर्ष वेगळ्या आणि तुलनेने कमकुवत पुराव्याच्या स्तरातून आले. मेगन वाइटनर यांच्या 2016 मधील जॉन्स हॉपकिन्स पदव्युत्तर प्रबंधात रक्तद्रवातील औषधाची पातळी लक्षात घेऊन निवडलेल्या प्रति मिलिलिटर 4 मायक्रोग्रॅम मिथिलीन ब्लूची चाचणी करण्यात आली. त्यासोबत सेफ्युरॉक्सिम, डॉक्सीसायक्लिन, अझिथ्रोमायसिन, रिफाब्युटिन, रिफॅक्सिमिन, नायट्रोफ्युरॅन्टोइन आणि पायरिमेथामिन यांसारखी औषधे वापरली गेली. कल्चरला सात दिवस औषधांच्या संपर्कात ठेवण्यात आले आणि अभिरंजन व सूक्ष्मदर्शक निरीक्षणाद्वारे मूल्यमापन करण्यात आले. सामान्यीकृत अवशिष्ट जीवितता 0.90 पेक्षा कमी असलेली संयोजने सक्रिय मानली गेली. उदाहरणार्थ, मिथिलीन ब्लू आणि अझिथ्रोमायसिन यांच्या संयोजनात हे मूल्य 0.88 झाले; सेफ्युरॉक्सिम घातल्यावर ते सुधारून 0.64 झाले, तर इतर अनेक तीन-औषधी संयोजनांत ते साधारण 0.69 ते 0.82 झाले.

ही अभिरंजनातून मिळणाऱ्या संकेतांतील घट आहे, कल्चर पूर्णपणे जीवाणूमुक्त होणे नव्हे. डॅप्टोमायसिनच्या तीन-औषधी संयोजनाच्या निकालाशी तुलना करता येईल अशा प्रकारे, मिथिलीन ब्लूच्या संयोजनांनंतर कल्चरमध्ये दीर्घकाळ जीवाणू आढळले नाहीत, हे त्या प्रबंधाने दाखवले नाही. शिवाय तो प्रबंध आहे, तज्ज्ञ समीक्षण झालेल्या नियतकालिकातील संशोधन लेख नाही. त्यातून गृहीतके मांडता येतात. नियंत्रित नैदानिक पुराव्याइतके महत्त्व त्याला देता येत नाही.

म्हणूनच या लेखांमधून “लाइमसाठी मिथिलीन ब्लू उपचारपद्धती” थेट उचलता येत नाही. प्रयोगशाळेत जीवांना सलग सात दिवस औषधांच्या संपर्कात ठेवणे यावरून मानवांसाठी मात्रा, देण्याचा मार्ग, कालावधी, ऊतकांमधील सांद्रता किंवा विषारी परिणामांची स्वीकारार्ह मर्यादा ठरत नाही. तसेच, यात वेदना, थकवा, सांध्यांची सूज, मज्जासंस्थेशी संबंधित चिन्हे किंवा लक्षणे पुन्हा उद्भवणे यांसारख्या रुग्णांसाठी महत्त्वाच्या नैदानिक निष्पत्तींच्या संदर्भात फक्त मिथिलीन ब्लूची चाचणी होत नाही. पुराव्याचे हे स्तर वेगळे ओळखण्यासाठी, मिथिलीन ब्लू संशोधनातील दावे वाचण्याविषयीचे आमचे मार्गदर्शन पाहा.

कल्चरच्या पात्रांपासून रुग्णांपर्यंत: गहाळ नैदानिक टप्पा

हा लेख लिहीत असताना, मिथिलीन ब्लू लाइम रोगावर उपचार करते असे दाखवणारी कोणतीही यादृच्छिक किंवा नियंत्रित भावी नैदानिक चाचणी उपलब्ध नाही. मानवांमध्ये उपलब्ध असलेले पुरावे हे नियंत्रण गट नसलेल्या अहवालांचे आहेत, ज्यांत मिथिलीन ब्लू अनेक औषधांच्या उपचारपद्धतीचा एक भाग होते.

सर्वात स्पष्ट उदाहरण म्हणजे होरोविट्झ, फॅलन आणि सहकाऱ्यांचा डॅप्सोन संयोजन उपचारांवरील मागील नोंदींचा अभ्यास; यात यापूर्वी अनेक उपचार घेतलेल्या 25 रुग्णांवरील 2023 चा अहवाल समाविष्ट आहे. 25 पैकी आठ रुग्णांमध्ये सक्रिय लाइमची लक्षणे किमान तीन महिने नाहीशी झाल्याचे नोंदवले गेले. पण रुग्णांना डॅप्सोन, टेट्रासायक्लिन गटातील औषधे, रिफॅम्पिन किंवा रिफाब्युटिन, मॅक्रोलाइड गटातील औषधे आणि कधीकधी आणखी औषधेही देण्यात आली होती. फक्त मिथिलीन ब्लू दिलेला गट नव्हता आणि यादृच्छिक नियंत्रण गटही नव्हता. नंतरच्या लहान रुग्णप्रकरण अहवालांची रचनाही अशीच आहे.

अशी अभ्यासरचना परिणामांचे वर्णन करू शकते. ती त्यांचे श्रेय मिथिलीन ब्लूला देऊ शकत नाही. सुधारणा दुसरे औषध, औषधांचे संयोजन, रोगाचा नैसर्गिक प्रवास, प्लॅसिबो परिणाम, अधिक बारकाईने केलेले निरीक्षण किंवा सुधारणा होण्याची शक्यता असलेल्या रुग्णांची निवड यांमुळे झालेली असू शकते. खालील तक्ता ही उणीव स्पष्ट करतो.

त्यामुळे उपलब्ध पुराव्याचा क्रम असा आहे: छाननी, प्रबंधातील औषधसंयोजने आणि नियंत्रण गट नसलेले बहुऔषधी अहवाल. नैदानिक चाचणीत सिद्ध झालेल्या उपचार परिणामापेक्षा हा क्रम कमकुवत आहे.

ते किती काळ घ्यावे याचे पुराव्यावर आधारित उत्तर नाही

“लाइमसाठी मिथिलीन ब्लू किती काळ घ्यावे” याचा शोध घेण्यामागची उत्सुकता समजण्याजोगी आहे. टिकून राहणाऱ्या लक्षणांमुळे काहीतरी करण्याचा दबाव निर्माण होतो. पण कालावधी ठरवण्यासाठी परिणामकारक मात्रा आधी स्थापित असणे गृहीत धरले जाते, आणि लाइमसाठी अशी मात्रा कोणत्याही चाचणीने स्थापित केलेली नाही.

मिथिलीन ब्लू हे संपूर्ण शरीरावर परिणाम करणारे औषध असून त्याच्या वापराला वास्तविक मर्यादा आहेत. संपादित मेथेमोग्लोबिनेमियासाठीच्या अमेरिकेतील प्रिस्क्रिप्शन औषधाच्या लेबलवर 5 ते 30 मिनिटांत शिरेतून प्रति kg 1 mg देण्याचे वर्णन आहे. हा वेगळा रोग, वेगळा मार्ग आणि वेगळा उद्देश आहे; ही मात्रा लाइमसाठी वापरता येत नाही. मिथिलीन ब्लू सेरोटोनिनवर परिणाम करणाऱ्या औषधांसोबत, विशेषतः SSRIs, SNRIs आणि MAO अवरोधकांसोबत वापरल्यास सेरोटोनिन सिंड्रोम होण्याबद्दल लेबलवर चौकटीतील ठळक इशारा आहे. हिमोलिटिक अॅनिमियाच्या धोक्यामुळे G6PD कमतरता असताना त्याचा वापर निषिद्ध असल्याचेही नमूद आहे. त्याचा वापर करण्याचा विचार करणाऱ्या कोणत्याही व्यक्तीची औषधे, G6PD स्थिती, गर्भावस्था, मूत्रपिंडाचे कार्य आणि औषधांमधील परस्परक्रिया यांचे डॉक्टरांकडून परीक्षण होणे आवश्यक आहे. आमचा सुरक्षितता आणि हाताळणीचा सारांश संपूर्ण शरीरावर परिणाम करणाऱ्या कोणत्याही वापरापूर्वी शुद्धता आणि वैद्यकीय देखरेख का महत्त्वाची आहे, हे स्पष्ट करतो.

शिफारस केलेल्या लाइम उपचारांनंतर लक्षणे टिकून राहिली, पण पुन्हा संसर्ग झाल्याचा किंवा उपचार अयशस्वी ठरल्याचा वस्तुनिष्ठ पुरावा नसल्यास, IDSA मार्गदर्शक तत्त्वे अतिरिक्त सूक्ष्मजीवविरोधी उपचार न करण्याची शिफारस करतात. विशेषतः पर्सिस्टर पेशी किंवा आकारातील बदलांना लक्ष्य करणाऱ्या उपचारपद्धतींना कोणताही नैदानिक पुरावा आधार देत नाही, असेही ती सांगतात. याचा अर्थ कल्चरच्या पात्रांमध्ये औषधे सहन करणाऱ्या पेशी असतात हे नाकारणे नाही. याचा अर्थ प्रयोगशाळेतील निष्कर्ष आणि नैदानिक वापर यांच्यातील दुवा अजून स्थापित झालेला नाही.

पुढच्या वेळी असा दावा वाचताना तीन प्रश्न विचारणे हा एक व्यावहारिक मार्ग आहे. निकाल द्रव पोषक माध्यमातील कल्चरमध्ये, प्राण्यामध्ये की रुग्णांमध्ये मिळाला होता. मिथिलीन ब्लूची स्वतंत्रपणे चाचणी झाली होती की फक्त अनेक औषधांच्या मिश्रणात. निष्पत्ती म्हणून पात्रातील पुन्हा वाढ मोजली होती की लोकांचे बरे होणे. उत्तरे पात्र, मिश्रण आणि पुन्हा वाढ अशी असतील, तर तो अभ्यास गृहीतके मांडण्यासाठी उपयोगी आहे. तो उपचारपद्धती नाही.