Нийтлэл
Метилений хөх ба Альцгеймерийн өвчин: туршилтуудыг тайлбарлан ойлгох нь
Метилений хөх болон Альцгеймерийн өвчний талаар хайвал хоёр өөр тайлбар зэрэг гарч ирнэ. Нэг нь зуун жилийн түүхтэй хөх будаг ой санамжийн доройтлыг удаашруулсан гэдэг. Нөгөө нь дараагийн туршилтууд амжилтгүй болсон гэдэг. Аль аль нь бодит судалгааны өгүүллүүдийг эшилдэг. Өөр өөр нэгдлийг нэг эм мэт үзсэнээс энэ төөрөгдөл үүсдэг.
Эдгээр нь нэг эм биш. Эхний туршилтад бидний мэдэх хөх нэгдэл болох исэлдсэн метилтиониний хлоридыг шалгасан. Альцгеймерийн дараагийн бүх туршилтад тогтворжуулсан ангижруулсан хэлбэр болох лейко-метилтионинийг шалгасан бөгөөд үүнийг одоо гидрометилтионины мезилат (HMTM) гэж нэрлэдэг. Хоёр хөтөлбөрийн тун, шимэгдэлт, тэр ч байтугай хяналтын бүлгүүд нь ялгаатай. Нэгдлүүдийг тусад нь авч үзвэл туршилтуудын үр дүн ойлгомжтой болох бөгөөд нэмэлт бүтээгдэхүүн хэрэглэхийг дэмжихгүй.
Хоёр нэгдэл
Савласан метилений хөх нь ихэвчлэн MTC гэж товчилдог метилтиониний хлорид байдаг. Түүний идэвхтэй хэсэг нь исэлдсэн метилтиониний ион MT+ буюу цэнэгтэй, өтгөн хөх өнгийн молекул юм. Цэнэг нь гэдсэнд бодит хүндрэл үүсгэдэг. Гэдэсний ханыг үр дүнтэй нэвтрэхийн тулд MT+ эхлээд цэнэггүй, өнгөгүй лейко хэлбэрт ангижрах ёстой. Энэ ангижрах шат хувьсамтгай бөгөөд тун ихсэхэд MTC-ийн уусалт, шимэгдэлт тунгаар хязгаарлагддаг. Энэ нь Альцгеймерийн эхний хөтөлбөрт эмийн найрлага, хэлбэртэй холбоотой хүндрэл тулгарсан нэг шалтгаан юм.
Дараагийн эм энэ шатыг алгасдаг. TRx0237 гэсэн кодтой, одоо ерөнхийдөө HMTM гэж нэрлэдэг LMTM нь ангижруулсан молекулыг тогтвортой талст мезилатын давс хэлбэрээр шууд нийлүүлдэг. Чөлөөт ангижруулсан метилтиониний агаарт хэдхэн минутын дотор эргэн исэлдэж хөх болдог тул давсны хэлбэр нь үүнийг лабораторийн сонирхолтой бодис төдий бус, хадгалж болох эм болгодог. Товчхондоо: MTC нь жигд бус шимэгддэг, исэлдсэн хөх өнгийн урьдал эм бол LMTM/HMTM нь эмийн өртөлтийг урьдчилан таамаглах боломжтой байхаар боловсруулсан, тогтворжуулсан ангижруулсан хэлбэр юм. Нэгийнх нь үр нөлөөний талаарх дүгнэлтийг нөгөөд нь хамааруулж болохгүй бөгөөд аль алиных нь дүгнэлтийг жоргүй худалдаалдаг будгийн уусмалд хамааруулж болохгүй. Туршилтын тухай ямар ч гарчиг уншихаасаа өмнө исэлдсэн болон ангижруулсан хэлбэрүүдийн химийг ойлгох нь зүйтэй.
Шалгаж буй механизм нь ч хэвлэл мэдээллийн тайлбарлаж байгаагаас илүү нарийн хүрээтэй. Энэ хөтөлбөр амилоид товруу бус, нейроны дотор тау уураг бөөгнөрч, утаслаг бүтэц болон орооцолдсон бөөгнөрөл үүсгэх үйл явц болох тау уургийн бөөгнөрөлд чиглэдэг. Иймээс энэ нь амилоидын эсрэг эсрэгбиетээс өөр чиглэлийн оролдлого юм. Үүнтэй зэрэгцэн амилоидыг зайлуулах замуудын талаарх эмнэлзүйн өмнөх тусдаа судалгаа болон митохондри, мэдрэлийн эсийг хамгаалах таамаглалуудын өргөн хүрээний тоймууд бий ч эдгээрийг эмнэлзүйн баталгаа гэж андуурч болохгүй.
Туршилт бүрийн нэгдэл
Энэ хүснэгтийг хадгалж авахад тохиромжтой. Мөр бүрд яг ямар нэгдэл, тун, үнэлгээний төгсгөлийн үзүүлэлт, туршилтын дугаар байсныг дурдсан. Учир нь ихэнх тойм тайлбар эдгээр нарийн мэдээлэл дээр алддаг.
| Туршилт (нэгдэл) | Шалгасан тун | Туршилтын дугаар | Үнэлгээний үндсэн төгсгөлийн үзүүлэлтүүд | Санамсаргүй хуваарилалттай харьцуулалтын үр дүн |
|---|---|---|---|---|
| Rember, 2-р үе шат (MTC, исэлдсэн метилений хөх) | MT-тэй дүйцэх 69, 138, 228 mg/day ба плацебо, 24 долоо хоног | NCT00515333 | 24 долоо хоногийн ADAS-cog; хоёрдогч үзүүлэлтүүд нь ADCS-CGIC, MMSE, SPECT-ээр хэмжсэн цусны урсгал | Нийт дүнгээр тун-хариу хамаарал илрээгүй. Дунд зэргийн өвчлөлтэй дэд бүлэгт 138 mg/day тун нь плацеботой харьцуулахад ADAS-cog оноог 5.4-өөр сайжруулсан (засварласан p = 0.047); хөнгөн өвчлөлтэй хүмүүсийн үзүүлэлт плацебо хэрэглэж байхдаа бараг дордоогүй тул харьцуулах боломжгүй байсан; хамгийн өндөр тун дээр шимэгдэлтийн асуудал гарсан |
| TRx237-015, 3-р үе шат (LMTM) | 150, 250 mg/day ба 8 mg/day идэвхтэй хяналт, 65 долоо хоног | NCT01689246 | Хам үндсэн үзүүлэлтүүд: ADAS-Cog ба ADCS-ADL-ийн 65 дахь долоо хоног хүртэлх өөрчлөлт | Сөрөг. Өндөр тунгууд аль ч хэмжүүрээр 8 mg/day хяналтаас үндсэндээ давуу байгаагүй |
| TRx237-005, 3-р үе шат (LMTM) | 200 mg/day ба 8 mg/day идэвхтэй хяналт, 78 долоо хоног | NCT01689233 | 78 долоо хоногийн хам үндсэн үзүүлэлтүүд: ADAS-cog11 ба ADCS-ADL23 | Санамсаргүй хуваарилалтын дагуух шинжилгээ сөрөг байсан (ADAS-cog онооны доройтол +6.41 ба +6.27; үйл ажиллагааны үзүүлэлт төстэй). Давуу үр дүн зөвхөн санамсаргүй хуваарилалтгүй, дан эмчилгээний дэд бүлгийн шинжилгээнд илэрсэн |
| Lucidity, 3-р үе шат (HMTM 16 mg/day хөтөлбөр) | 16 mg/day, 8 mg/day, маш бага MTC-тэй хяналт; 52 долоо хоног, дараа нь хойшлуулж эхлүүлэх загвараар 104 долоо хоног хүртэл | NCT03446001 | 52 долоо хоногийн хам үндсэн үзүүлэлтүүд: ADAS-cog11 ба ADCS-ADL23 | Хяналтын бүлэгт эмийн түвшин санаандгүйгээр идэвх үзүүлэх хэмжээнд хүрсэн тул эмийг плацеботой цэвэр харьцуулах боломжгүй болсон; тайлагнасан шинжилгээнүүд нь эхний түвшнээс гарсан өөрчлөлт, хойшлуулж эхлүүлэх загвар, биомаркерын харьцуулалтад тулгуурладаг |
Бүрэн нийтлэлүүд: Rember-ийн 2-р үе шатны тайлан, LMTM-ийн эхний 3-р үе шатны туршилт, 3-р үе шатны хоёр дахь туршилтын кохорт шинжилгээ, эмийн өртөлт-хариу хамаарлын дахин шинжилгээ, Lucidity-ийн загварын тухай өгүүлэл.
Үр дүн бүрийг туршилтын загвар боловсруулсан хүмүүсийн өнцгөөс унших нь
Эхлээд Rember-ийг авч үзье. Жинхэнэ плацеботой байсан нь сайн ч хөх будаг нь хэн ямар эмчилгээ авч байгааг нууцлахад хүндрэл учруулдаг. Шээс, өтгөний өнгө өөрчлөгдөх нь идэвхтэй эмийг хэн ууж байгааг илчилж болох бөгөөд плацебо бүлэгт энэ шинж байгаагүйг судлаачид хүлээн зөвшөөрсөн. Тэд аюулгүй байдал болон үр нөлөөг үнэлэгчдийг тусад нь ажиллуулж, дүрс оношилгооны мэдээллийг дэмжих нотолгоо болгон дурдсан ч бүлгийн хуваарилалт ил болох тодорхой эрсдэл үлдсэн. Үүн дээр зөвхөн дэд бүлэгт илэрсэн дохио болон хамгийн өндөр тунгийн бүтэлгүйтлийг нэмбэл, шударга дүгнэлт нь сонирхол татах боловч баттай бус гэсэн үг. Тиймээс хөтөлбөр MTC-ийн илүү том туршилт хийхийн оронд шинэ нэгдэлд шилжсэн.
LMTM-ийн 3-р үе шатны хоёр туршилт бүлгийн хуваарилалтыг нууцлах асуудлыг өөр аргаар шийдээд шинэ асуудал үүсгэсэн. Хяналтын бүлгийн шээсний өнгийг өөрчлөхийн тулд хоёр туршилтад хоёуланд нь хяналтын оролцогчдод жинхэнэ LMTM-ийг 8 mg/day тунгаар өгсөн. Хэрэв 8 mg/day өөрөө идэвхтэй бол өндөр тунг хяналттай харьцуулах нь хоёр эмчилгээг хооронд нь харьцуулж байгаа хэрэг бөгөөд ялгаагүй үр дүн нь «хоёулаа үйлчилдэг» эсвэл «аль аль нь үйлчилдэггүй» гэдгийг ялгаж чадахгүй. Дараа нь хийсэн дан эмчилгээний болон цусан дахь түвшний шинжилгээнүүд бага тун үнэхээр идэвхтэй байсан гэж үздэг бөгөөд хөгшрөлтийн талаарх тойм бүтээлүүд энэ үр дүнг эмнэлзүйн практикт хөрвүүлэн тайлбарлах бэрхшээлийг хэлэлцдэг. Гэвч эдгээр шинжилгээ санамсаргүй хуваарилалтыг алдагдуулдаг. Өвчтөн LMTM-ийг дангаар нь эсвэл Альцгеймерийн стандарт эмүүдтэй хамт уусан эсэх нь санамсаргүй сонголт бус, өмнөх эмийн жороос нь хамаарсан. Иймээс эм бичилтийн ялгаа болон эхний үеийн эрүүл мэндийн байдал нь зөрүүний зарим хэсгийг тайлбарлаж болно. Эмийн өртөлт-хариу хамаарлын судалгаа биологийн тайлбарыг бэхжүүлдэг ч дутагдаж буй, идэвхгүй плацеботой харьцуулалтыг нөхөж чаддаггүй.
Дараа нь Lucidity бага тунгаар энэ хэв маягийг давтсан. Хяналтын эмчилгээнд зөвхөн шээсийг өнгөтэй болгох зорилготой, долоо хоногт хоёр удаа өгөх бага хэмжээний MTC байсан ч хяналтын олон оролцогчид эмийн түвшин фармакологийн ач холбогдолтой хэмжээнд хуримтлагдсан. Төлөвлөсөн идэвхгүй плацеботой харьцуулалтыг хийх боломжгүй болсныг ивээн тэтгэгч тодорхой мэдэгдсэн. Дараагийн тайлангууд биомаркер болон хойшлуулж эхлүүлэх загварын ялгааг онцолдог. Эдгээр нь өвчний биологийн талаар мэдээлэл өгдөг ч урьдчилан төлөвлөсөн туршилтаар плацебогоос давуу гарсантай адил биш. 2024–2025 оны байдлаар уг нэгдэл судалгааны шатандаа хэвээр байсан бөгөөд Их Британид зөвшөөрөл авах хүсэлт гаргасан, баталгаажуулах биомаркерын өгүүлэл нь мэргэжлийн хөндлөнгийн хяналтын шатанд явж байв.
Метилений хөх хэрэглэх талаар бодож буй уншигчид энэ нь юу гэсэн үг вэ?
Үүнээс практик ач холбогдолтой гурван зүйл урган гарна.
Нэгдүгээрт, туршилтын эмүүд нь нэмэлт бүтээгдэхүүнтэй адил биш. HMTM нь цэвэршүүлсэн, нэг хэлбэрийн эмийн давс бөгөөд одоогийн хөтөлбөрт 8–16 mg/day тунгаар хэрэглэж байна. Савласан метилений хөх нь ихэвчлэн цэвэршилтийн түвшин нь янз бүр, дусаагуураар тунг нь хэмждэг исэлдсэн хлорид бөгөөд шимэгдэлт, хольцын үзүүлэлтүүд нь өөр. Туршилтад HMTM-ийн бага тунг тэсвэрлэж байсан нь будгийн уусмалыг удаан хугацаанд өөрөө тунлан хэрэглэх талаар юу ч хэлэхгүй.
Хоёрдугаарт, одоогийн тун бага болсон ч өндөр тун хэрэглэж байсан үеийн аюулгүй байдлын дохиог нухацтай авч үзэх хэрэгтэй. Томоохон 3-р үе шатны хөтөлбөрт өндөр тун хэрэглэсэн ойролцоогоор дөрвөн өвчтөн тутмын нэг нь суулгалттай байсан бөгөөд дотор муухайрах, бөөлжих, шээс хүрэх яаралтай мэдрэмж ч мэдэгдэхүйц нэмэгдсэн. Метилтиониний эмүүд G6PD дутагдалтай хүмүүст цус задрал үүсгэж болдог тул тэднийг туршилтаас хассан. Метилений хөх нь MAO-A-г хүчтэй, эргэх байдлаар дарангуйлдаг учир серотонины үйлчлэлтэй антидепрессанттай харилцан үйлчлэх нь фармакологийн хувьд бодит юм. Гэхдээ Альцгеймерийн туршилтуудад серотонины хам шинж батлагдсан тохиолдол бус, SSRI хэрэглэсэн цөөн хүнд түр зуурын шинж тэмдэг л бүртгэгдсэн. Эдгээр эмийг хавсран хэрэглэж буй хэн ч эмчийн хяналтад байх шаардлагатай. Энэ талаар аюулгүй байдал, харилцан үйлчлэлийн гарын авлагад илүү дэлгэрэнгүй тайлбарласан.
Гуравдугаарт, хүлээлтээ нотолгооны үе шатанд нь тохируул. Дэд бүлэгт илэрсэн дохио, санамсаргүй хуваарилалттай хоёр сөрөг харьцуулалт, төөрөгдүүлэгч хүчин зүйлтэй хяналтын бүлэг нийлээд эмчилгээний зөвлөмж бус, судалгааны таамаглал болно. Сонголтоо эргэцүүлж буй гэр бүлүүд цахим орчинд тархаж буй будгийн ямар нэг хэрэглээний заавраас илүүтэй Альцгеймерийн тусламж үйлчилгээний шийдвэрийг бодит байдалд хэрхэн гаргадаг талаар ойлгох нь илүү хэрэгжүүлж болох үндэс суурь олно.
Гол дүгнэлтийг нэг өгүүлбэрээр хэлж болно. Исэлдсэн метилений хөх нь бүлгийн хуваарилалтыг нууцлах болон шимэгдэлтийн хязгаарлалттай, 2-р үе шатны нэг баттай бус дохио өгсөн; түүний ангижруулсан залгамж нэгдэл санамсаргүй хуваарилалттай тунгийн хоёр харьцуулалтад амжилтгүй болсон; бага тунгийн хөтөлбөр одоогоор плацебо хяналттай, төөрөгдүүлэгч нөлөөгүй давуу үр дүн гаргаагүй. Ирээдүйн нийтлэлүүд эсвэл зохицуулагчийн үнэлгээгээр энэ байдал өөрчлөгдөж болно. Тэр хүртэл Альцгеймерийн өвчинд метилений хөх хэрэглэх асуудал нь хараахан эмчилгээ болоогүй, нухацтай шинжлэх ухааны судалгааны ангилалд хамаарна.