Manga metilena sy mpampita hafatra ara-pitatitra: serotonina, dopamina, GABA, ary asetilkolina

Misy filazana fahita momba ny manga metilena manao hoe mampiakatra ny serotonina izy, mampiakatra ny dopamina, mampitony ny GABA, ary manamafy ny asetilkolina, ka manao izany rehetra izany miaraka. Io filazana io dia mampitambatra vokatra efatra samihafa hita tao amin’ny laboratoara ho fiantraikany iray ao anatin’ny olona. Nandrefy lasibatra samihafa ireo lahatsoratra siantifika niavian’izany, tamin’ny fitaovana nanaovana andrana samihafa, ary tamin’ny fifantohana izay mety hifanalavitra eo amin’ny arivo heny eo ho eo. Rehefa avahana ireo lasibatra, dia sady mahaliana kokoa ilay sary no mitaky fitandremana kokoa noho izay asehon’ilay filazana tokana.

Tsotra ny hevitra mitarika ny fandaminana eto. Ny molekiola mifatotra amin’ny anzima ao anaty fantsona fitsapana dia zavatra iray ihany no nataony: nifatotra tamin’ny anzima tao anaty fantsona fitsapana. Miankina amin’ny fifantohana tonga ao amin’ny tavy, ny endrika simikan’ilay molekiola rehefa tonga ao, ary ny zavatra hafa rehetra ataon’ilay molekiola amin’io fifantohana io ny hoe manova ny haavon’ny mpampita hafatra ara-pitatitra ao amin’ny atidoha velona ve izany. Ampifandraisin’ny fizarana tsirairay etsy ambany amin’ny vokatra mifanaraka aminy ireo fanontaniana telo ireo.

Serotonina: lasibatra roa, fifantohana roa

Amin’ireo rafitra efatra, ny serotonina no manana porofo matanjaka indrindra, ary avy amin’ny lasibatra molekiolary roa samihafa izany ka tsy tokony hatambatra.

Ny lasibatra voalohany dia ny monoamine oxidase karazana A, ilay anzima ao amin’ny mitokondria izay mandrava ny serotonina. Sakanan’ny manga metilena ny MAO-A an’olombelona voadio, amin’ny alalan’ny fifatorana mafy aminy, miaraka amin’ny Ki manodidina ny 27 nanomolar. Ny MAO-B kosa dia mila fifantohana ambony lavitra vao voakasika, araka ny nasehon’ny fikarohana momba ny kinetika izay nampifandray ilay loko tamin’ny poizina vokatry ny serotonina. Nisy fikarohana mifameno nahita fifantenana mitovy tamin’izany tao amin’ny tavin’ny fihary pinealy an’ny voalavo: nampiakatra ny indôla avy amin’ny serotonina ny fanakanana ny MAO-A, nampidina ny 5-HIAA izay vokatra avy amin’ny fanodinana ny serotonina, ary nanova ny fihetsika mandeha ho azy ahafahan’ny sahona mamerina ny vatany amin’ny toerana mahitsy, izay mifandray amin’ny serotonina. Voalaza izany ao amin’ny fikarohana momba ny loko redox sy ny indôla ao amin’ny fihary pinealy. Fitaovana nanaovana andrana roa samihafa, nefa mitovy ny fironana: mihena ny fandravana, ka betsaka kokoa ny serotonina tavela eo amin’ny toerana tokony hanesoran’ilay anzima azy.

Ny lasibatra faharoa dia ilay mpitatitra serotonina mihitsy. Tao amin’ny sela namokatra ilay mpitatitra an’olombelona, dia nampihena ny fampidirana akora fototra mamoaka hazavana sy serotonina nasiana marika ny manga metilena, tamin’ny IC50 manodidina ny 1.4 micromolar. Nampihena ny fikorianan’ny herinaratra nateraky ny serotonina koa izy tamin’ny fandrefesana patch-clamp, araka ny famaritana mivantana ny fiasan’ny manga metilena amin’ny SERT. Nojeren’ireo mpanoratra ireo fanazavana hafa azo heverina avy hatrany, ary hitany fa tsy niankina tamin’ny fampitana famantarana cGMP, ny fiovan’ny kalsioma, na ny habetsahan’ny mpitatitra teo ambonin’ny sela ilay fiantraikany.

Mariho ny elanelana misy eo amin’ireo isa roa ireo. Amin’ny fifantohana nanomolar no miseho ny fanakanana ny MAO-A. Mila loko eo amin’ny dimampolo heny eo ho eo ny fanakanana ny mpitatitra. Ny fifantohana ambany izay efa miasa tanteraka amin’ilay anzima dia mety zara raha misy fiantraikany amin’ilay mpitatitra. Izay mampitambatra ireo ho filazana tokana momba ny serotonina dia manao salan’isa amin’ny elanelam-patra roa samihafa.

Ny hoe misy dikany amin’ny olona mihinana fanafody hafa miasa amin’ny serotonina ve ny iray amin’ireo lasibatra ireo dia fanontaniana momba ny fanafody, ary ao amin’ny torolalana momba ny fifandraisan’ny fanafody no tokony hiresahana azy. Ity lahatsoratra ity no manoritra ireo lasibatra; io pejy io kosa no manome ny torohevitra ara-pitsaboana.

Dopamina: ny porofo mivantana malemy indrindra

Amin’ny dopamina no tena ilana fitandremana mba tsy hihoatra izay fantatra. Tsy misy fikarohana ekena tsara mampiseho fa manakana ny mpitatitra dopamina na mifatotra mivantana amin’ny mpandray dopamina ny manga metilena. Ilay IC50 an’ny mpitatitra izay 1.4 micromolar, ary tononina matetika, dia an’ny mpitatitra serotonina fa tsy an’ny DAT, ka tsy tokony homena anarana hafa mihitsy.

Ny porofo misy kosa dia ankolaka. Satria manodina ny dopamina koa ny anzima MAO, dia mitahiry ny dopamina miaraka amin’ny serotonina sy ny noradrenalina ny fanakanana ny MAO. Tamin’ny mitokondria nomanina hanaovana andrana, dia nosakanan’ny manga metilena ny fanovan’ny MAO-B ny MPTP, izay poizina manimba ny rafi-pitatitra, ho ilay poizina manimba ny rafitra dopaminergika. Nitovitovy tamin’ny herin’ny deprenyl, fanafody ampiasaina amin’ny aretin’i Parkinson, ny heriny tamin’izany, araka ny voalazan’ny fikarohana momba ny fanovana ny MPTP ho endrika mavitrika ara-biolojika sy ny fikarohana mifandraika amin’ny MAO-B. Manampy sombim-porofo ny andrana amin’ny biby: nitombo teo amin’ny telo heny ny famoahana dopamina fototra avy amin’ny silaky ny striatum an’ny voalavo tamin’ny 10 micromolar. Tao anatin’ny fikarohana momba ny fampitana famantarana amin’ny monôksida azota no nandinihana izany, fa tsy ho fanakanana mpitatitra. Samihafa arakaraka ny faritra koa ny vokatra taorian’ny fanomezana ilay akora ka niparitahany manerana ny vatana: nisy fikarohana nahita fiakaran’ny serotonina sy ny noradrenalina, nefa zara raha niova ny dopamina.

Noho izany, tena misy fototra ny resaka dopamina, saingy ankolaka. Mandalo amin’ny anzima izay mikarakara monoamina maromaro miaraka izy, fa tsy amin’ny lasibatra natokana ho an’ny dopamina. Ny filazana rehetra hoe mampiakatra ny dopamina amin’ny olona ny manga metilena dia mandingana ilay dingana tokony hanaporofoana izany.

GABA: fanakanana ny freins eo amin’ny toerana fatorana

Mazava tsara ny vokatra momba ny GABA, ary mifanohitra amin’ny laza ananan’ilay loko izy io. Tao amin’ny sela namokatra mpandray GABA-A an’olombelona, dia nanomboka nanakana ny fikorianan’ny herinaratra nateraky ny GABA ny manga metilena teo amin’ny 3 micromolar eo ho eo. Nanodidina ny 31 micromolar ny IC50 ho an’ilay firafitra mahazatra alpha1-beta2-gamma2, araka ny fikarohana momba ny elektrofiziolojia izay namantatra ny toerana iasany.

Ny famantarana ny toerana iasany no ampahany tena sarobidy. Tsy nanova ilay fanakanana ny fiovan’ny toerana fatoran’ny picrotoxin, ary nesorina ho mety ho antony ny toerana fatoran’ny benzodiazepine sy ny zinc tamin’ny fampitahana ireo zana-tarika. Ny fiovana tamin’ny singa roa fantatra fa mandrafitra ilay paosy fatoran’ny GABA kosa dia nampihena be ny fanakanana. Midika izany fa antagonisma mifaninana eo amin’ny toerana fatoran’ny agonista no fiasany, fa tsy fanovana allosterika any amin’ny toerana hafa. Niseho hatrany ilay fiantraikany tamin’ireo fitambaran’ny zana-tarika eo amin’ny sinapsy sy ivelan’ny sinapsy, ary nanjavona haingana rehefa nesorina ilay akora.

Miteraka fifanoherana tena izy izay mendrika holazaina mazava izany. Ny molekiola iray dinihina ho fanohanana ny fitadidiana dia mampihena koa ny fampitana haingana ny famantarana manakana ao anaty lovia laboratoara. Miankina amin’ny fifantohana eo an-toerana ny hoe miseho ao amin’ny atidoha velona ve izany fampihenana izany. Ary avo ny 31 micromolar raha oharina amin’ny ankamaroan’ny fifantohana azo rehefa miparitaka manerana ny vatana ilay akora, izay horesahin’ny fizarana farany. Ilay fifanoherana mihitsy no vokatra hita; mila andrana mbola tsy nisy nanao ny famahana azy.

Asetilkolina: lasibatra roa misy vokatra mifanohitra

Misy vokatra roa momba ny asetilkolina izay mitarika amin’ny lalana mifanohitra, ary izany indrindra no antony tsy maintsy itaterana azy misaraka.

Amin’ny lafiny iray, ny manga metilena dia manakana ireo anzima manala ny asetilkolina. Voasakan’izy io tamin’ny fomba mifaninana ny acetylcholinesterase ao amin’ny liomena an’ny omby teo amin’ny 0.57 micromolar eo ho eo, ny anzima avy amin’ny omby teo amin’ny 0.42 micromolar, ary ny fiasan’ny esterase ao amin’ny plasman’olombelona teo amin’ny 1.1 micromolar. Voasakana koa ny butyrylcholinesterase teo amin’ny 0.4 hatramin’ny 5.3 micromolar eo ho eo, arakaraka ny karazam-biby sy ny fanomanana ny andrana. Voafintina ao amin’ny famerenana ny fikarohana momba ny fiasan’ny manga metilena ao amin’ny rafi-pitatitra izany. Mamela mpampita hafatra betsaka kokoa ao amin’ny sinapsy ny fampiadana ny fanesorana azy, izay fitsipika iasan’ny fanafody maromaro nekena ho an’ny aretin’i Alzheimer.

Saingy misy fepetra ara-simika mifamatotra amin’izany. Ny endrika manga voaoksida no manakana ilay anzima; ny endrika tsy misy loko izay nandalo rediksiona kosa tsy manakana azy. Izany antony izany ihany no mahatonga ny andrana mamela fotoana fiandrasana lava, ka ahafahan’ilay loko mandalo rediksiona, haneho fanakanana malemy kokoa. Ny isa rehetra azo amin’ny fitsapana cholinesterase dia miaraka amin’ny fari-piova tsy hita maso: firy amin’ilay loko no mbola manga tamin’ny fotoana nandrefesana azy.

Amin’ny lafiny iray hafa, manakana ny mpandray nikôtinika alpha7 ny manga metilena, izay iray amin’ireo mpandray iasan’ny asetilkolina. Voasakana tamin’ny IC50 manodidina ny 3.4 micromolar ny mpandray alpha7 an’olombelona novokarina tao amin’ny ovôsitan’ny sahona. Antagonisma tsy mifaninana sady tsy miankina amin’ny voltazy no nanaovana izany, nefa tsy niova ny herin’ny agonista. Ary tamin’ny 3 micromolar dia nofoanana ny valin’ny sinapsy nateraky ny kôlina tao amin’ny silaky ny hippocampus an’ny voalavo, araka ny fikarohana momba ny mpandray alpha7. Noho izany, amin’ny fifantohana ambany mitovitovy eo amin’ny micromolar, dia sady mitahiry ilay mpampita hafatra ilay loko no mampihena ny fiasan’ny iray amin’ireo mpandray azy. Tsy azo tsoahina avy amin’ny iray amin’ireo vokatra ireo irery ny fiantraikany ankapobeny amin’ny fampitana famantarana kolinergika. Mifandray amin’ny fitambaran’ny fikarohana midadasika kokoa momba ny Alzheimer sy amin’ny resaka mifandraika momba ny fikarohana ny fahaiza-misaina sy ny aretina izany tsy fahazavana izany, saingy tsy voavaha eto.

Ny fampitahana, atambatra amin’ny toerana iray

Ambaratonga telo amin’ny refy mampitombo folo no mampisaraka ny lasibatra mora voakasika indrindra amin’ilay sarotra voakasika indrindra. Io elanelana io no votoatin’ity lahatsoratra ity voafintina anaty tabilao iray.

Tonga ao amin’ny atidoha ve ireo fifantohana ireo?

Tsy misy dikany ny isa azo ao anaty fantsona fitsapana raha tsy misy isa maneho ny fifantohana tena tratran’ny vatana eo anilany. Taorian’ny tsindrona indray mandeha haingana tao anaty lalan-dra, teo amin’ny 1.4 mg isaky ny kg, dia nisy tatitra nahita fifantohana salan’isa teo amin’ny 5 micromolar tao amin’ny plasman’olombelona. Ny fatra 100 mg noraisina tamin’ny vava kosa dia niteraka fifantohana teo amin’ny 0.08 micromolar tao amin’ny ra manontolo, araka ny literatiora siantifika momba izany ihany. Ny fikarohana momba ny fitsinjaran’ilay akora amin’ny voalavo dia mahita fifantohana ao amin’ny atidoha eo amin’ny folo ka hatramin’ny roapolo heny amin’ny ao amin’ny ra mivezivezy. Saingy ny loko manontolo ao amin’ny tavy notorotoroina ho fangaro mitovy no refesina amin’izany, fa tsy ny loko voaoksida malalaka eo amin’ny sinapsy. Ary ny fifatorana amin’ny proteinina ao amin’ny plasma, izay eo amin’ny 94 isan-jato, miaraka amin’ny fitsinjarany ao amin’ny selan’ny ra, dia mampihena kokoa ny ampahany malalaka.

Raha ampitahaina amin’ilay tabilao, dia miandalana ny fahafahana miseho fa tsy hoe eny na tsia fotsiny. Ny fifantohana manakana ny MAO-A dia ambany lavitra noho ny fifantohana mahazatra azo amin’ny fampidirana anaty lalan-dra, ka azo heverina ara-panafody ny hitrangan’izany isaky ny omena amin’io fomba io ilay loko. Ny fiantraikany amin’ny cholinesterase sy alpha7 dia eo amin’ny faritra ambany amin’ny micromolar, izay mety ho tratran’ny tampon’ny fifantohana amin’ny fampidirana anaty lalan-dra, saingy mety tsy ho tratran’ny fatra mahazatra raisina amin’ny vava. Ny IC50 an’ny GABA-A izay 31 micromolar dia ambony noho ny ankamaroan’ny fifantohana azo heverina ho tratra manerana ny vatana, ka io fanakanana manokana io no sarotra indrindra lazaina fa mitranga ao amin’ny olona iray manontolo. Mila fitandremana mitovy ny andalana rehetra amin’ity fampitahana ity: ny fifantohana tena ilaina dia ny an’ilay loko malalaka, voaoksida, ary ivelan’ny sela eo amin’ny lasibatra, izay habetsahana tsy refesin’ny fakana ra mivantana.

Izay tsy tokony hotsoahina

Tsy misy andalana ao amin’ilay tabilao manaporofo fa mampiakatra na mampidina mpampita hafatra ara-pitatitra iray amin’ny olona amin’ny fomba azo vinavinaina ny manga metilena. Ny fanakanana anzima ao amin’ny fanomanana voadio, ny fanakanana mpitatitra ao amin’ny andiana sela novolena, ary ny antagonisma amin’ny mpandray ao amin’ny silaka tavy dia samy dingana iray amin’ny toe-javatra voafehy mbola misaraka amin’ny zava-misy ao amin’ny sinapsy. Ary ny fizarana momba ny asetilkolina dia mampiseho vokatra roa tena voaporofo izay mifandanja ka mamela ny vokatra ankapobeny ho tsy azo antoka. Ny fampiasana amim-pitandremana ity pejy ity dia ny fiheverana azy ho sarintanin’ireo lasibatra efa voaporofo fa azon’ilay molekiola ifatorana, miaraka amin’ny tanjaky ny fifatorana voamarika, mba hiorenan’ny resaka momba ny fomba fiasany amin’izay tena norefesina. Raha ny fifandraisan’ireo lasibatra ireo amin’ny fanafody voatendry kosa, ny torolalana momba ny fifandraisan’ny fanafody no pejy mitondra izany andraikitra izany, miaraka amin’ny fanazavana fanampiny ao amin’ny fototry ny farmakolojia sy ilay lahatsoratra mifameno manazava ny fomba fiasa.