Fanazavana momba ny manga metilena, Nrf2 ary biôjenezin'ny mitokondria

Misy fehezanteny iray miverimberina matetika amin'ny lahatsoratra momba ny manga metilena: mampihetsika ny Nrf2 izy ary mamorona mitokondria vaovao. Toy ny filazana tokana izany, nefa mirakitra hevitra roa samy hafa, nodinihina tamin'ny rafitra samihafa ary tohanan'ny karazana porofo samihafa. Ny voalohany dia lalan'ny fampitana famantarana, rafitra mpamantatra izay mampihetsika ny fototarazo fiarovana. Ny faharoa dia fandaharan'asa fanorenana, izany hoe sela iray mamorona fitaovana mitokondriala betsaka kokoa. Afaka manomboka fanorenana ny famantarana iray, saingy ny fampisehoana fa nisy ilay famantarana dia tsy mitovy amin'ny fampisehoana fa vita ilay trano; ary ny fampisehoana fa betsaka kokoa ny akora fanorenana dia tsy mitovy amin'ny fampisehoana fa tsara kokoa ny famatsiana angovo. Avahan'ity lahatsoratra ity ireo zavatra telo ireo.

Ny hevitry ny Nrf2: mpamantatra, fa tsy ampinga

Ny Nrf2 (faktora nokleary mifandraika amin'ny faktora eritroida 2) dia faktoran'ny transkripsiona, proteinina manana andraikitra hampihetsika ny fototarazo. Amin'ny toe-javatra mahazatra dia tazonin'ny proteinina mpamantatra antsoina hoe Keap1 ao amin'ny sitoplasma izy. Atolotr'io proteinina io amin'ny rafitra fanariana ao amin'ny sela ny Nrf2 mba horavana tsy tapaka. Rehefa manova ireo sisteina mora mihetsika eo amin'ny Keap1 ny oksidanta na ny elektrôfila, dia mijanona ilay fanariana. Miangona ny Nrf2 vao novokarina, miditra ao amin'ny nokleosy, miara-miasa amin'ny proteinina Maf kely, ary mifatotra amin'ny filaharan'ny ADN antsoina hoe singa mamaly ny antioksidanta. Io fifatorana io no mampihetsika andiana fototarazo fiarovana.

Voafaritra mazava ireo tondro mahazatra ampiasaina handrefesana ity lalana ity. Anisan'ireo fototarazo kendren'ny Nrf2 azo itokisana indrindra ny NQO1 (NAD(P)H quinone dehydrogenase 1) sy ny TrxR1 (thioredoxin reductase 1). Mora ampitomboina be ny HO-1 (heme oxygenase-1), nefa mamaly mpandrindra hafa koa izy. Fitaovana antioksidanta ny anzima toy ny SOD sy ny katalazy, saingy faktoran'ny transkripsiona maro no mifehy ny haavony, ka ny fiakaran'ny SOD irery dia tsy manaporofo fa ny Nrf2 no antony. Ny porofo akaiky indrindra amin'ilay fampitana famantarana dia ny fiangonan'ny Nrf2 ao amin'ny nokleosy, ny fampihetsihana rafitra mpitatitra ARE, na ny fampitomboana ireo fototarazo kendrena mahazatra izay tsy miseho intsony rehefa esorina ny Nrf2. Ny zavatra hafa rehetra, toy ny fihenan'ny oksidanta, ny fahavelomana tsara kokoa rehefa iharan'ny adin-tsela, ary ny fitomboan'ny glotatiôna, dia vokatra any amin'ny dingana manaraka izay mety hateraky ny lalana maro.

Eo amin'ilay faritra akaiky ny famantarana amin'io mari-pandrefesana io no misy ny vokatra voalohany momba ny manga metilena ato amin'ity tantara ity. Ny fibroblasta nampiharana manga metilena tamin'ny fifantohana nanomolar dia nampiseho fahanteran'ny sela niadana, niaraka tamin'ny fitomboan'ny habetsahan'ny complex IV, ny fitomboan'ny fanjifana oksizenina, ary ny fampitomboana ireo anzima dingana-2 TrxR1 sy NQO1, araka ny tatitra tao amin'ny fikarohana voalohany nampifandray ny manga metilena tamin'ny fanatsarana ny mitokondria sy ny fanemorana ny fahanteran'ny sela. Ny TrxR1 sy ny NQO1 mihitsy no fototarazo kendren'ny Nrf2 mahazatra izay tian'ny mpamaky mandinika tsara ho hita. Ny tsy nasehon'ilay fikarohana kosa dia ilay fampitana famantarana mihitsy: tsy nisy fandrefesana ny Nrf2 tao amin'ny nokleosy, tsy nisy rafitra mpitatitra ARE, ary tsy nisy fanandramana fanaraha-maso tamin'ny fanesorana ny fototarazo Nrf2. Noho izany, ny famakiana tsy manitatra ny porofo dia izao: mampitombo ireo fototarazo fantatra fa kendren'ny Nrf2 ny manga metilena amin'ity rafitra ity. Mifanaraka amin'ny fampihetsihana ny Nrf2 izany, saingy tsy manavaka ny Nrf2 ho antony. Dingana iray aorian'ny fampihetsihana ny rafitra ny fampitomboana fototarazo kendrena.

Ny hevitry ny biôjenezy: fandaharan'asa misy dingana fanamarinana telo

Ny biôjenezin'ny mitokondria dia fandaharan'asa ahafahan'ny sela mampitombo ny fahafahan'ny mitokondriany miasa. Dingana fanamarinana telo no ao amin'ny filaharany araka ny boky fianarana. Voalohany, ny mpiara-mampihetsika PGC-1alpha no manomboka ilay fandaharan'asa. Faharoa, ny faktoran'ny transkripsiona ao amin'ny nokleosy no mampiroborobo ny fanehoana ny fototarazo mitokondriala, anisan'izany ny TFAM, izay mikojakoja sy mampitombo dika mitovy amin'ny ADN mitokondriala. Mampisafotofoto fa ny iray amin'ireo faktora ireo dia antsoina hoe NRF1, faktora nokleary momba ny respirasiôna 1, izay proteinina hafa noho ny Nrf2. Fahatelo, mahazo genôma mitokondriala sy fitaovana ho an'ny respirasiôna betsaka kokoa ny sela. Azo refesina izany amin'ny isan'ny dika mitovy amin'ny mtDNA, ny fiasan'ny citrate synthase, na ny habetsahana sy ny fiasan'ireo complex amin'ny respirasiôna.

Ny dingana fanamarinana tsirairay dia manohana filazana malemy kokoa na matanjaka kokoa noho ny teo alohany. Ny fitomboan'ny ARN mpitondra hafatra ho an'ny PGC-1alpha na TFAM dia mampiseho fa nisy baiko hanombohana ilay fandaharan'asa, fa tsy hoe vita izany. Ny mtDNA betsaka kokoa na ny proteinina complex IV betsaka kokoa dia mampiseho fa nitombo ny akora, saingy mety hahitana izany koa amin'ny mitokondria nohavaozina ny firafiny. Ny respirasiôna tsara kokoa, ny fanjifana oksizenina ambony kokoa, na ny fiasan'ny complex nitombo dia mampiseho fa niova ny fiasany, nefa mety hihatsara ny fiasana na dia tsy nisy mitokondria vaovao mihitsy aza. Ny filazana matanjaka momba ny biôjenezy dia mampiaraka ireo telo ireo: mpandrindra, habetsahan'ny akora, ary fiasana.

Nanaraka ny ankamaroan'io rojo io ny fikarohana fanohizana natao tamin'ny fibroblasta. Tao amin'ny sela olombelona IMR90 nampiharana manga metilena 100 nanomolar, dia niakatra vetivety tao anatin'ny 15 minitra ny tahan'ny NAD amin'ny NADH ary niverina tamin'ny haavo niaingany tao anatin'ny iray andro. Narahin'ny fosforilasiôna vetivety an'ilay mpamantatra angovo AMPK io famantarana angovo vonjimaika io, avy eo ny fampitomboana ny PGC-1alpha sy ny SURF1, proteinina ilaina amin'ny fanangonana complex IV afaka miasa. Nitombo ho avo roa heny teo ho eo ny fiasan'ny complex IV, nihena 28 percent teo ho eo ny oksidanta tao amin'ny sela, ary nihena miadana kokoa ny telômera. Voazava ao amin'ny lahatsoratra mampifandray ny fiasan'ny manga metilena amin'ny redôksa amin'ny AMPK sy ny biôjenezin'ny mitokondria io filaharana manontolo io.

Misy antsipiriany roa ao amin'io lahatsoratra io mendrika hodinihina satria karazana antsipiriany izay matetika tsy voatonona izy ireo. Voalohany, zava-dehibe kokoa ny fomba nisehoan'ny fampihetsihana noho ny fisiany fotsiny: nampihetsika vetivety ny AMPK ny manga metilena, fa nampihetsika azy maharitra kosa ny fanafody fampitahana AICAR. Ilay mpampihetsika vetivety dia nahomby avo valo heny teo ho eo tamin'ny fanemorana ny fahanteran'ny sela. Tsy feno àry ny filazana hoe «mampihetsika ny AMPK ny manga metilena»; ny filazana manan-danja dia hoe mampihetsika ny AMPK vetivety izy, ary milaza ilay fampitahana fa tsy mitovy ny vokatry ny fampihetsihana maharitra. Faharoa, tsy nanova ny tsingerin'ny sela ny manga metilena. Izany dia manilika ilay fanazavana hafa tsotra indrindra: hoe nizara miadana kokoa fotsiny ireo sela ka izany no nahatonga azy ireo ho toa tanora kokoa.

Ny sampana momba ny totozy: fitondran-tena, genôma ary fanombohana toa mifanohitra amin'ny lojika

Nitarina ho amin'ny biby ny asa natao tamin'ny sela nambolena, tamin'ny alalan'ny vondrona iray nandinika totozy efa eo antenatenan'ny androm-piainany. Taorian'ny 60 andro nanomezana manga metilena tamin'ny alalan'ny vava, dia nitahiry bebe kokoa ny fiaretany ara-batana sy ny fitondran-tenany tia mikaroka ireo totozy nahazo izany, ary nampiseho fitondran-tena toa mitebiteby kely kokoa noho ireo totozy antitra tsy nahazo izany. Tao amin'ny vatan'ny atidoha, ireo fototarazo izay nahena ny fanehoany noho ny fahanterana, dia ny NRF1, TFAM, SOD2 ary ny COX1, singa ao amin'ny complex IV, dia niverina nanakaiky ny haavo hita amin'ny olon-dehibe, ary nitombo ny isan'ny dika mitovy amin'ny mtDNA. Ireo vokatra ireo, izay mampiaraka fitondran-tena, mpandrindra ary habetsahan'ny genôma, dia voatatitra ao amin'ny fikarohana momba ny manga metilena sy ny biôjenezin'ny mitokondria ao amin'ny atidohan'ny totozy eo antenatenan'ny androm-piainany.

Ilay antony fanombohana vinavinaina no tena mahaliana, satria mifanohitra amin'ilay fanazavana tsotra hoe antioksidanta ny manga metilena. Nitombo ny famokarana karazana oksizenina mora mihetsika tao amin'ny mitokondrian'ny atidohan'ireo totozy nahazo azy, indrindra ny perôksidan'ny hidrôzenina. Izao no vinavinan'ny mpanoratra: famantarana perôksida malefaka no mampihetsika ny lalan'ny Nrf2, izay mampandeha ny fandaharan'asan'ny biôjenezy avy eo. Amin'ity môdely ity, manamora ny ôksidasiôna ny manga metilena amin'ny dingana fanombohana, ary antioksidanta kosa amin'ny dingan'ny vokatra. Antsoin'ny manampahaizana momba ny fanafody hoe hôrmezy io lamina io: adin-tsela kely iray no mampipoitra fiarovana lehibe kokoa noho ilay adin-tsela mihitsy. Tsy nosedraina mivantana raha tena mahatonga ny fampihetsihana ny Nrf2 io fitomboan'ny perôksida io; io no tetezana vinavinaina, fa tsy fifandraisana voarefy.

Nandinika akaiky ny lafiny fiarovana amin'io vinavina io ny fikarohana fanampiny nataon'ilay vondrona ihany. Tao amin'ny mitokondrian'ny atidoha natokana, dia nampitombo ny famokarana perôksidan'ny hidrôzenina ny manga metilena na dia tamin'ny fifantohana ambany hatramin'ny 50 nanomolar aza. Tsy niteraka fahasimbana azo tsikaritra tamin'ny ADN mitokondriala anefa ireo fifantohana ampiasaina amin'ny fitsaboana. Tamin'ny 100 micromolar ihany, izay ambony lavitra noho ny haavo ampiasaina amin'ny fitsaboana, no nahitana fahasimbana tamin'ireo sombin'ny mtDNA voafantina. Ny fampiarahana loko 20 micromolar tamin'ny hazavana mena kosa dia namokatra oksizenina singlet izay nanimba be ny mtDNA. Izany no fihetsik'ilay loko amin'ny maha-fampahatsapa hazavana azy, izay efa fantatra, fa tsy ny fiasany ara-panafody ao anaty haizina. Niaro ny mitokondria tao amin'ny faritra ambany amin'ny atidoha afovoany tamin'ny ratra amin'ny mtDNA ateraky ny rotenone mihitsy aza ny fampiharana mialoha. Hazavaina amin'ny antsipiriany ao amin'ny fikarohana momba ny famokaran'ny manga metilena perôksida tsy manimba ny akora fototarazo ny fifandraisan'ny fatra sy ny valiny, ary ireo fanandramana fanaraha-maso momba ny fahavoazana amin'ny akora fototarazo.

Izay norefesina sy izay vinavinaina: famakiana ilay kisary

Natao manokana ho an'ity lahatsoratra ity ny kisarin'ny lalana etsy ambany mba hanamafisana ilay fanavahana natao hatramin'izay tao amin'ny lahatsoratra. Ireo boaty misy sisiny mitohy dia maneho dingana tohanan'ny andrana mivantana ao amin'ny fikarohana momba ny manga metilena: tsingerin'ny redôksa izay manova ny NAD/NADH, fosforilasiôna vetivety ny AMPK, fampitomboana ny PGC-1alpha sy ny SURF1, fitomboan'ny fiasan'ny complex IV, fampitomboana ny NQO1 sy ny TrxR1, famerenana ny fanehoan'ny fototarazo biôjenezy sy ny isan'ny dika mitovy amin'ny mtDNA ao amin'ny atidohan'ny totozy, ary fiakaran'ny perôksida tsy misy fahasimbana amin'ny mtDNA amin'ny fatra ampiasaina amin'ny fitsaboana. Ireo boaty misy sisiny mitsitapatapaka kosa dia ireo fifandraisana vinavinaina: ny fahatsapan'ny Keap1 ny famantarana perôksida, ny fiangonan'ny Nrf2 ao amin'ny nokleosy izay mampihetsika ny fototarazo fiarovana, ary ny zana-tsipìka maneho fifandraisana ara-antony avy amin'ny fampihetsihana ny Nrf2 mankany amin'ny fandaharan'asan'ny biôjenezy. Azo inoana ireo dingana mitsitapatapaka ireo, mifanaraka amin'ny angona ary anisan'ny biôlôjia mahazatra ao amin'ny boky fianarana. Tsy norefesina tamin'ireo fanandramana fanaraha-maso anefa izy ireo tao amin'ireto lahatsoratra ireto: Nrf2 ao amin'ny nokleosy, rafitra mpitatitra ARE, ary fanesorana ny fototarazo Nrf2. Ireo no hahafahana manova azy ho boaty misy sisiny mitohy.

Misy fifangaroan-kevitra telo miharihary rehefa eo anoloanao ilay kisary. Voalohany, proteinina samy hafa manana anarana saika mitovy ny NRF1 sy ny Nrf2. Nandrefy ny faktora nokleary momba ny respirasiôna 1, izay mpandrindra ny biôjenezy, ilay fikarohana tamin'ny totozy, fa tsy ilay faktoran'ny transkripsiona antioksidanta. Ny fampifangaroana azy ireo dia mampivondrona ilay kisary manontolo ho teboka tokana. Faharoa, fiandohan'ny tantara ny fanehoan'ny fototarazo, fa tsy fiafarany. Ny fiverenan'ny ARN mpitondra hafatra TFAM na COX1 amin'ny haavony dia manohana ny fisian'ny baiko hanao biôjenezy, fa ny isan'ny dika mitovy amin'ny mtDNA sy ny fiasan'ny complex IV kosa no porofo fa tanteraka ilay baiko. Fahatelo, tsy manaporofo ny fandalovana amin'ny Nrf2 ny vokatra antioksidanta. Tena vokatra amin'ny dingana manaraka ny fihenan'ny oksidanta 28 percent tao amin'ny fibroblasta sy ny fiarovana tamin'ny rotenone tao amin'ny totozy, nefa lalana maro no mifanojo amin'ireo vokatra ireo.

Inona no hahafahana manova boaty mitsitapatapaka ho boaty mitohy

Fanandramana mahazatra ireo mbola tsy natao. Ny fandrefesana ny proteinina Nrf2 ao amin'ny nokleosy aorian'ny fampiharana manga metilena, amin'ny fandaharam-potoana mifanaraka amin'ilay famantarana AMPK vetivety, dia hitsapa raha tena mihetsika miaraka ireo sampana roa, araka ny filazan'ilay vinavina momba ny fampihetsihana mirindra. Ny rafitra mpitatitra fehezin'ny ARE dia hanamarina ny fiasan'ny transkripsiona, fa tsy hanatsoaka izany avy amin'ireo fototarazo kendrena fotsiny. Ny famerenana ireo fandrefesana biôjenezy rehefa ahena na esorina tanteraka ny Nrf2 dia hitsapa mivantana ilay zana-tsipìka ara-antony: raha mbola mitranga tsy misy Nrf2 ny fitomboan'ny complex IV sy ny mtDNA, dia diso ilay tetezana ary ny sampana AMPK irery no mitondra ilay vokatra. Eo amin'ny biby, ny fikarohana amin'ny fanomezana fatra maharitra, miaraka amin'ireo dingana fanamarinana telo ireo ihany — mpandrindra, habetsahan'ny akora, fiasana — dia hitsapa raha mbola mandeha ilay fandaharan'asa na mampifanaraka ny tenany. Mandra-pahatongan'izany, dia mbola ilay nantsoin'ny mpanoratra azy ihany ny fampihetsihana mirindra ny lalan'ny angovo sy ny fiarovana: singa fototra mety ho manan-danja, fa tsy mekanisma voaporofo.

Mety haniry hahafantatra ny toe-javatra manodidina azy ny mpamaky avy amin'ny sehatry ny farmakôlôjia midadasika kokoa: ny fomba ifindran'ny elektrôna entin'ny manga metilena eo amin'ny mitokondria, ny zavatra hafa ataony amin'ny mitokondria sy ny angovon'ny sela, ny toerana misy ireo vokatra momba ny fahanteran'ny sela ao anatin'ny fikarohana momba ny fahanterana, ny fifandraisan'ireo filazana momba ny biôjenezy amin'ny fahaiza-misaina, ary ny angona momba ny fiarovana izay mametra ny resaka rehetra momba ny fatra. Hevitra misaraka manana ny porofony manokana ny tsirairay amin'ireo, ary samy mendrika ilay fanavahana ny voarefy sy ny vinavinaina nampiharin'ity lahatsoratra ity tamin'ny Nrf2.