Fomba famakiana fikarohana momba ny manga metilena: torolalana araka ny karazana fikarohana

Diniho ireto vokatra roa navoaka ireto. Tamin'ny iray, fatra tokana amin'ny manga metilena nalaina am-bava no nampitombo ny asan'ny atidoha nandritra ny asa momba ny fifantohana sy ny fitadidiana ary nanatsara 7 percent ny famerenana fahatsiarovana. Tamin'ny iray hafa, nampihena ny fikorianan'ny ra ao amin'ny atidoha sy ny metabolisman'ny oksizena ao amin'ny atidoha tamin'ny mpilatsaka an-tsitrapo salama ny manga metilena. Molekiola iray ihany, fa lalana mifanohitra ny vokatra. Raha raisin'ny mpamaky ho didy momba ilay fanontaniana iray ihany izy roa, dia hieritreritra izy fa tsy maintsy diso ny iray.

Tsy diso ny iray amin'izy ireo. Fanontaniana samy hafa no napetrany, tao anatin'ny rafitra samy hafa, tamin'ny fatra samy hafa, tamin'ny lalana fampidirana samy hafa, ary teboka samy hafa no norefesiny tamin'ny fotoana samy hafa. Ity lahatsoratra ity dia mampianatra anao hahita ireo fahasamihafana ireo tahaka ny ataon'ny mpikaroka, mba hahafahanao mandamina ny filazana manaraka hitanao alohan'ny hinoana azy. Ny fototra momba izay ataon'ilay molekiola eo amin'ny sehatra simika dia hazavaina ao amin'ny fanazavana momba ny mekanisma, ary ny fomba anovan'ny fatra ny vokatra dia dinihina ao amin'ny famerenana ny porofo momba ny fatra. Eto kosa, ny porofo mihitsy no resahina.

Mamaly fanontaniana voafetra ny lahatsoratra fikarohana tsirairay

Ny vokatry ny fikarohana iray dia tsy fanambarana ankapobeny momba ny manga metilena velively. Fanambarana momba ny manga metilena ao anatin'ny modely iray manokana izy io, nampidirina tamin'ny lalana iray manokana, tamin'ny fatra iray manokana, nampitahaina tamin'ny fanaraha-maso iray manokana, norefesina tamin'ny teboka iray manokana, tamin'ny fotoana iray manokana. Raha ovaina na iray monja amin'ireo dia mety hiova ny valiny. Misy toerana fito tokony hofenoina isaky ny lahatsoratra vakinao:

Modely. Sela ao anaty lovia, totozy, sela olombelona tazonina ho velona ivelan'ny vatana, na olona. Isaky ny miakatra dingana iray dia mitombo ny fitoviana amin'ny tena zava-misy ary mihena ny fifehezana.
Lalana fampidirana. Natelina, nampidirina tao anaty lalan-dra, nampidirina tao anaty tonon-taolana, na nampidina tamin'ny pipette teo amin'ny sela. Ny lalana fampidirana no mamaritra hoe ohatrinona no tonga any amin'ny sela kendrena sy ny hafainganam-pahatongavany.
Singan'ny fatra. Milligrams per kilogram ho an'ny biby sy olona, micromolar ho an'ny sela sy ny sela ao anaty ranon-javatra fanandramana. Tsy azo ovaina ho iray hafa amin'ny kajy tsotra fotsiny ireo singa ireo, satria misy ny fandraisana, fiparitahana, fifamatorana amin'ny proteinina, ary fanesorana eo anelanelany.
Fampitahana. Placebo, ranon-javatra mitondra ilay akora, biby tsy notsaboina, na sanda fototra talohan'ny fatra. Vokatra tsy misy fampitahana dia fandinihana fotsiny, fa tsy fahitana ara-pikarohana.
Teboka fandrefesana. Inona marina no norefesina: famantarana avy amin'ny sary atidoha, haavon'ny enzyme, hakitroky ny taolana, isa tamin'ny fitsapana. Tsy mitovy amin'ny vokatra tena kendrena ny mari-pamantarana solony (zavatra ampiasaina hisolo tena vokatra iray).
Fotoana. Fanambarana hafa ny fatra tokana refesina rehefa afaka one hour raha oharina amin'ny fandraisana isan'andro mandritra ny a year.
Tsy fahazoana antoka. Haben'ny santionany, mpilatsaka an-tsitrapo salama raha oharina amin'ny marary, ary raha nanamarika fetra ny mpanoratra mihitsy. Mamorona vinavina azo sedraina ny fikarohana andrana kely; tsy mamaha tanteraka ny fanontaniana izy ireny.

Ireo ohatra efatra etsy ambany dia mameno ity takelaka ity amin'ny lahatsoratra tena navoaka, anisan'izany ny roa izay toa mifanohitra.

Ohatra 1: fitsapana tamin'ny mpilatsaka an-tsitrapo nahitana asan'ny atidoha bebe kokoa

Tao amin'ny fitsapana fakan-tsary voazarazara kisendrasendra, jamba roa, ary voafehy amin'ny placebo, olon-dehibe salama 26, 22 ka hatramin'ny 62 taona, no nanao asa momba ny fifantohana maharitra sy ny fitadidiana vetivety tao anaty scanner, avy eo nitelina 280 mg amin'ny manga metilena kilasy fanafody (eo amin'ny 4 mg/kg) na loko manga ampiasaina amin'ny sakafo ho placebo, ary namerina ireo asa ireo one hour tatỳ aoriana. Ny vondrona nahazo loko dia nampiseho valiny matanjaka kokoa tao amin'ny cortex insular nandritra ny fifantohana sy manerana ny tambajotra prefrontal, parietal, ary occipital nandritra ny fitadidiana, ary nahazo valiny marina 7 percent fanampiny tamin'ny famerenana fahatsiarovana. Ny fanandramana tamin'ny carbon dioxide dia tsy nahitana fiovana tamin'ny fahaizan'ny lalan-dra mamaly, izay nadikan'ny mpanoratra ho porofo fa ny fampiasana oksizena no nanehoan'ilay famantarana fa tsy ny vokatry ny lalan-dra.

Famakiana amin'ny takelaka: modely, olona salama. Lalana fampidirana, kapsily am-bava. Fatra, 4 mg/kg tokana. Fampitahana, placebo, ary voaaro ny fahajambana tamin'ny fangatahana ny mpandray anjara tsy hivoaka hanary rano mandritra ny fotoam-pitsapana (mety hampahafantatra izay vondrona misy azy ny urine manga). Teboka fandrefesana, famantarana avy amin'ny scan miampy isa tamin'ny asa. Fotoana, one hour aorian'ny fatra tokana. Tsy fahazoana antoka, olona 26, salama, fotoam-pitsapana iray, ary mari-pamantarana avy amin'ny sary fa tsy vokatra klinika.

Tery nefa tena izy ny zavatra porofon'izany: fatra am-bava ambany iray no nanova ny asan'ny atidoha mifandray amin'ny asa tamin'ny olon-dehibe salama tamin'io andro io. Tsy mitsapa fitsaboana toe-pahasalamana iray, fampiasana maharitra, na fatra hafa izany. Tokony hodinihina ao anatin'izany fetra izany ny filazana momba ny fitadidiana sy ny fahaiza-manao ara-tsaina.

Ohatra 2: fifanoherana izay tsy tena fifanoherana

Ekipa iray tatỳ aoriana no nandrindra mivantana ny fikorianan'ny ra sy ny metabolisma taorian'ny fampidirana manga metilena tao anaty lalan-dra, tamin'ny mpilatsaka an-tsitrapo salama valo (0.5 sy 1 mg/kg) sy voalavo (2 sy 4 mg/kg). Samy nampiseho fihenan'ny fikorianan'ny ra maneran'ny atidoha ireo karazana roa; nihena ny metabolisman'ny oksizena tamin'ny olombelona ary nihena ny fampiasana glucose tamin'ny voalavo. Ny fanazavan'ny mpanoratra mihitsy dia ny fihetsika arakaraka ny fatra: biphasic ny manga metilena, mampihetsika amin'ny fiparitahana ambany ary manakana amin'ny fiparitahana avo kokoa, ka ny elanelana ambany dia matetika lazaina ho eo amin'ny 0.5 ka hatramin'ny 4 mg/kg ary mivadika ny vokatra mihoatra ny 7 ka hatramin'ny 10 mg/kg eo ho eo, arakaraka ny modely.

Rehefa apetraka mifanila ireo takelaka roa dia manjavona ny fifanoherana. Lalana fampidirana samy hafa (intravenous raha oharina amin'ny oral), fatra samy hafa, teboka fandrefesana samy hafa (tahan'ny metabolisma raha oharina amin'ny asa ateraky ny fanatanterahana asa), ary fotoana samy hafa (fampidirana 30 minutes alohan'ny scan raha oharina amin'ny kapsily one hour alohan'izany). Ny fatra ampidirina anaty lalan-dra ka tonga indray mandeha manontolo dia tsy mitovy amin'ny fiparitahana avy amin'ny kapsily raisin'ny tsinay, ary ny tahan'ny metabolisma amin'ny fitsaharana dia tsy mitovy fandrefesana amin'ny asa mandritra ny fanandramana fitadidiana. Matetika ireo lahatsoratra toa mifanohitra dia mamaly fanontaniana samy hafa fotsiny, ary ny fifandraisan'ireo amin'ny valin'ny vatana arakaraka ny fatra dia hazavaina ao amin'ny topimaso momba ny hormesis sy ny fatra.

Ohatra 3: sela olombelona nodinihina ivelan'ny vatana

Nisy fikarohana andrana iray nampitombo tao anaty incubator santionan-tavy nalaina nandritra ny fandidiana fo niaraka tamin'ny manga metilena. Avy amin'ny mararin'ny tsy fahampian'ny fiasan'ny fo 25 ireo santionany: sela matavy epicardial sy perivascular, izany hoe tahiry tavy manodidina ny fo sy ny lalan-dra izay mandray anjara amin'ny oxidative stress. Rehefa napetraka nandritra ny 24 hours niaraka tamin'ny manga metilena 0.1 micromolar, dia nampiseho fihenan'ny fanehoana enzyme monoamine oxidase (indrindra MAO-A) sy reactive oxygen species vitsy kokoa ilay sela. Ny fanampiana serotonin, izay substrate an'ny MAO-A, dia nampiakatra indray ny oxidative stress, ary nampihena ampahany izany fiakarana izany ny manga metilena.

Sela olombelona io ary misy vokatra biolojika tena hita, saingy tsy fitsapana fitsaboana amin'ny olona. Tsy nisy olona nomena fatra. Tsy nisy fivezivezen'ny ra, tsy nisy metabolisma nataon'ny aty, tsy nisy vokatra klinika, ary ny concentration tao anaty lovia irery dia tsy milaza izay fatra am-bava afaka hamerina izany. Ny asa ex vivo (sela dinihina ivelan'ny vatana velona) dia eo anelanelan'ny kolontsaina sela sy ny fikarohana klinika: mampiseho izy fa mety hisy vokatra amin'ny sela olombelona ao anatin'ny fepetra voafehy, saingy tsy afaka manaporofo efficacy, safety, na dosing. Rehefa mamaky tatitra momba ny vokatra avy amin'ny sela ianao, jereo raha milaza izay tena nitranga tao anaty lovia ny lohateny sa mitsambikina avy hatrany amin'izay mety hitranga amin'ny marary. Ny sehatra midadasika kokoa momba ity karazana vokatra redox ity dia ao amin'ny famerenana ny porofo momba ny oxidative stress.

Ohatra 4: fikarohana tamin'ny totozy izay tsy niverenan'ny vokatra hita tamin'ny sela

Nisy fikarohana momba ny fahanterana tamin'ny totozy nitsapa fampiasana manga metilena maharitra manoloana ny fahaverezan'ny taolana mifandray amin'ny taona. Totozy vavy antitra no nisotro rano misy manga metilena 250 micromolar nandritra ny 6 na 12 months, ary totozy samihafa ara-genetika no notsaboina nanomboka tamin'ny fahamatorana ka hatramin'ny fahanterana. Tao amin'ny kolontsaina sela dia nampihena ny differentiation an'ny osteoclast ilay akora, karazana vokatra izay matetika miteraka lohateny lehibe. Tao amin'ny biby velona kosa dia tsy nanova na inona na inona izany: nitovy tanteraka tamin'ny totozy tsy notsaboina ny fahanteran'ny endrika cortical sy trabecular an'ny taolana, ary tsy nahomby toy izany koa ny vondrona MitoQ natao mitovy.

Ity no elanelana eo amin'ny vokatra laboratoara sy ny zava-misy ao amin'ny zavamananaina amin'ny endriny mazava indrindra. Ny lovia iray dia mitazona concentration tsy miova, manala ny rafitra taova rehetra, ary mandrefy fitondran-tena iray an'ny sela. Ny biby kosa dia manampy tsinay, aty, voa, hormones, ary volana maro anaovan'ny vatana fanonerana. Ny vokatra tsy nahitana fiovana tahaka izao dia tsy tsy fahombiazan'ny siansa; siansa miasa izy io, manilika vinavina azo sedraina iray (ny fitsaboana antioxidant irery dia miaro ny taolana amin'ny fahanterana) alohan'ny hamerenana izany amin'ny olona. Ny vokatra amin'ny biby dia manohana na mampihena ny herin'ny mekanisma iray. Tsy mamaritra fampiasana amin'ny olombelona izy, fetra iray manan-danja isaky ny mampiasa angona avy amin'ny totozy ny filazana momba ny longevity sy aging.

Ny takelaka, vonona hadika

Ho an'ny lahatsoratra fikarohana manaraka na lahatsoratra momba fikarohana iray, fenoy aloha ity alohan'ny hanapahanao hevitra:

Modely: sela, biby (karazana inona, salama sa marary), sela olombelona ex vivo, mpilatsaka an-tsitrapo salama, sa marary?
Lalana fampidirana: oral, intravenous, tsindrona eo an-toerana, sa napetraka mivantana tamin'ny sela na tavy?
Singan'ny fatra: mg/kg (vatana) sa micromolar (lovia)? Aza ovaina velively ny iray ho iray hafa amin'ny molecular weight fotsiny.
Fampitahana: placebo, vehicle, vondrona tsy notsaboina, sa sanda fototra pre dose? Voaaro ve ny blinding?
Teboka fandrefesana: norefesina mivantana sa surrogate? Ny famantarana avy amin'ny scan, haavon'ny enzyme, ary vokatra momba ny aretina dia manana tanjaky ny fanambarana telo samy hafa.
Fotoana: fatra tokana sa chronic? Norefesina rehefa afaka minutes, hours, sa months?
Tsy fahazoana antoka: firy ny mpandray anjara, ary inona no nolazain'ny mpanoratra mihitsy fa voafetra? Ny fikarohana pilot, healthy volunteer, ary single dose dia mamorona vinavina azo sedraina.

Fahazarana roa no mahatonga ity takelaka ity ho haingana ampiasaina. Voalohany, vakio aloha ny methods alohan'ny conclusion; ny conclusion no milaza izay inoan'ny mpanoratra, fa ny methods no milaza izay azon'izy ireo tohanana ara-drariny. Faharoa, rehefa tsy mifanaraka ny fikarohana roa, ampitahao aloha ny takelaka alohan'ny hampitahana ny didiny. Ny fahasamihafan'ny modely, lalana fampidirana, fatra, ary teboka fandrefesana no mamaha ny ankamaroan'ny fifanoherana toa hita, nefa tsy midika fa misy olona diso. :::