Kāpēc metilēnzilā pētījumus ir grūti aklināt

Trīspadsmit brīvprātīgie katrs norij necaurspīdīgu kapsulu, apguļas skenerī un veic atmiņas uzdevumus. Neviens telpā nezina, kurš saņēmis zāles. Pētījuma ziņojumā šis dizains nosaukts par dubultaklu, un tajā brīdī apraksts ir precīzs. Tad visi dodas mājās, un katrs dalībnieks, kurš saņēmis metilēnzilo, urinējot ievēro zilu urīnu. Vai pētījums bija akls? Godīga atbilde ir šaurāka par šo apzīmējumu: dažu mērījumu laikā tas bija akls, bet citu laikā nebija. Šī atšķirība ir visa metilēnzilā klīnisko pētījumu aklināšanas jautājuma būtība.

Piešķirtās terapijas slēpšana devas ievadīšanas brīdī nav maskēšana visā novērošanas periodā

Aklināšana, ko metodologi arvien biežāk sauc par maskēšanu, nozīmē, ka cilvēki, kuri varētu radīt rezultātu nobīdi, nezina, kāda terapija ir piešķirta. Svarīgas ir trīs grupas: dalībnieki, personāls, kas ar viņiem mijiedarbojas, un cilvēki, kuri vērtē iznākumus. Randomizācija kopā ar necaurspīdīgu kapsulu slēpj piešķirto terapiju devas lietošanas brīdī. Vairums lasītāju ar to arī beidz domāt par šo jautājumu, un tā ir kļūda.

Zila krāsviela laika gaitā atklāj informāciju, un katra šāda noplūde sasniedz citu grupu citā brīdī. Kapsula norīšanas brīdī slēpj krāsu. Pēc vairākām stundām urīns to atklāj dalībniekam. Monitori to var atklāt personālam vēl agrāk. Tādēļ pareizais jautājums par jebkuru metilēnzilā salīdzinājumu ar placebo nav tas, vai pētījums kopumā bija akls. Jautājums ir, kurš ko zināja un kad attiecībā pret katru mērījumu.

Kas atklāj piešķirto terapiju

Pazīmes ir fiziskas, atkarīgas no devas un labi dokumentētas:

Zils vai zilganzaļš urīns. Tā ir galvenā pazīme, lietojot mazas devas iekšķīgi. Tā parādās dažu stundu laikā pēc norīšanas un parasti saglabājas aptuveni dienu. Sanantonio funkcionālās attēldiagnostikas pētījumā ikviens dalībnieks, kurš saņēma metilēnzilo, ziņoja par zilu urīnu pēc attēldiagnostikas centra atstāšanas, savukārt neviens placebo grupas dalībnieks neziņoja par krāsas izmaiņām. Urīna izmaiņas tika konstatētas pēc skenēšanas, un tas ir svarīgi, kā kļūs skaidrs tālāk.

Zili izkārnījumi un zila mēle. Šīs pazīmes īslaicīgi parādās pēc iekšķīgas devas lietošanas un ir redzamas gan dalībniekiem, gan ikvienam, kurš viņus izmeklē.

Ādas un sklēras iekrāsošanās. Lietojot lielākas intravenozas devas, krāsviela redzami iekrāso ādu un acu baltumus. Šī pazīme kļūst redzama personālam vizītes laikā, ne tikai dalībniekam pēc tās.

Sensoru darbības traucējumi. Metilēnzilais absorbē gaismu, ko izmanto pulsa oksimetri, tādēļ infūzijas laikā skābekļa piesātinājuma rādījumi kļūst neuzticami. King's College smadzeņu asinsrites pētījumā komanda nevarēja uzraudzīt skābekļa piesātinājumu tieši šā iemesla dēļ, kas nozīmē, ka pacientu aprūpējošais personāls saņēma ierīces signālu par to, ka kaut kas ir citādi.

Ievērojiet asimetriju: viss, ko atklāj krāsviela, norāda vienā virzienā. Dalībnieks ar zilu urīnu uzzina, ka saņēmis zāles. Dalībnieks ar normālas krāsas urīnu uzzina tikai to, ka, visticamāk, saņēmis metilēnzilā placebo, ja vien pats placebo nav izstrādāts urīna iekrāsošanai; līdz šim izmēģinātie placebo to nenodrošina.

Kas pētījumos patiešām ir izmēģināts

Attēldiagnostikas pētījumu metožu sadaļas ir vislabākie piemēri analīzei, jo tajās neparasti detalizēti aprakstīti pretpasākumi. Lasītāji, kuri seko pierādījumiem par mazām devām, šos pētījumus atpazīs no literatūras par atmiņu.

Abos Sanantonio pētījumos veseli pieaugušie tika nejauši iedalīti grupās, kas saņēma 280 mg iekšķīgi lietojama USP kvalitātes metilēnzilā (aptuveni 4 mg/kg) vai placebo ar pārtikas krāsvielu FD&C Blue No. 2, kas bija iepildīti necaurspīdīgās tūlītējas darbības kapsulās. Iekrāsotais placebo devas lietošanas brīdī atbilda kapsulas saturam, bet neiekrāsoja urīnu, tādēļ atdarinājums neizdevās tieši tur, kur tas bija būtiski. To zinot, žurnālā Radiology publicētā pētījuma komanda pievienoja uzvedības protokolu: dalībniekiem lūdza urinēt pirms kapsulas lietošanas un pēc tam tikai pēc attēldiagnostikas sesijas, īpaši tādēļ, lai urīna iekrāsošanās neapdraudētu aklināšanu. Atsevišķa pētniecības māsa glabāja randomizācijas atslēgu secīgi marķētos konteineros un citādi pētījumā nepiedalījās, un, kā norādīts multimodālās attēldiagnostikas ziņojumā, aklināšana attiecībā uz dalībniekiem, māsām un iznākumu vērtētājiem tika saglabāta līdz analīzes pabeigšanai. Saistītajā smadzeņu savienojamības pētījumā tika izmantots tas pats dizains un ziņots par to pašu pēc sesijas: tikai metilēnzilā grupa pēc centra atstāšanas pamanīja pārejošas urīna krāsas izmaiņas.

King's College pētījumā tika izvēlēta cita un atklātāka pieeja. Astoņi veseli brīvprātīgie katrs atsevišķās dienās nejaušinātā secībā saņēma glikozes placebo infūziju un divas intravenozas metilēnzilā devas (0.5 un 1 mg/kg). Dizains ir norādīts kā vienakls ar salīdzinājumiem viena dalībnieka ietvaros: pētnieki zināja, kas tika ievadīts infūzijā, un katrs dalībnieks bija pats sev salīdzinājums dažādās sesijās, kā aprakstīts rakstā par asinsriti un vielmaiņu. Lietojot zilu krāsvielu intravenozi, netika radīts iespaids, ka dalībnieki starp vizītēm saglabās neziņu par piešķirto terapiju.

Senākā psihiatrijas literatūra rāda trešo stratēģiju: mazu devu kā aktīvu kontroli. Divus gadus ilgā metilēnzilā krusteniskā pētījumā par maniakāli depresīvu psihozi kā kontroles nosacījumu izmantoja 15 mg dienā salīdzinājumā ar aptuveni 300 mg dienā; šī detaļa minēta raksta par asinsriti un vielmaiņu diskusijas sadaļā. Vēlākā pētījumā par metilēnzilā atvasinājumu Alcheimera slimības gadījumā tika izmantota maza deva, kas sākotnēji bija paredzēta kā kontrole, un tika konstatēts, ka tā darbojas kā terapija. Mazas devas kontrole atdarina blakusparādības un redzamās pazīmes daudz labāk nekā inerta kapsula, taču tā prasa atzīt ko svarīgu: pētījumā var novērtēt tikai atšķirību starp devām, nevis zāļu ietekmi salīdzinājumā ar to nelietošanu.

Visizteiksmīgākā iekrāsota placebo idejas pārbaude ir PTSD pētījums, kurā 260 mg iekšķīgi lietojama metilēnzilā salīdzināja ar indigokarmīna placebo vizuāli vienādās kapsulās. Dalībniekus pat mudināja dzert ūdeni, lai mazinātu iekrāsošanos. Tomēr par urīna krāsas izmaiņām ziņoja 95.6 procenti metilēnzilā grupas dalībnieku salīdzinājumā ar 21.1 procentu placebo grupā Telch un kolēģu baiļu reakcijas izdzišanas pētījumā. Krāsviela kapsulā ļauj atdarināt zāļu formu. Tā neatdarina dalībnieka pieredzi.

Pētījumu metožu salīdzinājums: ko katra puse varēja novērot

Šī tabula ir raksta koncentrēts kopsavilkums. Lasiet katru rindu kā laika secību, nevis vērtējumu.

Izceļas divas likumsakarības. Pirmkārt, nevienā no šiem trim pētījumiem netika veikta formāla maskēšanas sekmīguma pārbaude, piemēram, pētījuma beigās lūdzot dalībniekiem uzminēt piešķirto terapiju. Norādītā aklināšana ir procedūras apraksts; minējumu pārbaude ir pierādījums tās rezultātam, un šādu pierādījumu nav. Šis trūkums ir vispārējs, nevis raksturīgs tieši šai krāsvielai: pārskatā par 191 placebo kontrolētu pētījumu konstatēts, ka tikai aptuveni 2 procentos aklināšanas sekmīgums tika izvērtēts gan dalībniekiem, gan pētniekiem vai vērtētājiem, kā ziņojuši Fergusson un kolēģi. Otrkārt, laika secība ļauj daļēji pamatot apgalvojumu par aklināšanu iekšķīgas lietošanas pētījumos: atklājošā pazīme parādījās pēc skenera datu iegūšanas, tādēļ attēldiagnostikas galarezultāti tika mērīti laikā, kad maskēšana, ticamāk, vēl saglabājās, bet vēlāk veiktiem vērtējumiem tas vairs nebija spēkā.

Minējumu pārbaude ir iespējama, un viens metilēnzilā pētījums parāda, kā to darīt. Pētījumā par injekcijām starpskriemeļu diskā diskogēnu sāpju gadījumā pacientiem neļāva redzēt injicēto šķīdumu un pēc tam jautāja, kuru terapiju, viņuprāt, viņi saņēmuši. Kā norādīts Kallewaard pētījuma ziņojumā, aptuveni trīs ceturtdaļas pacientu katrā grupā atbildēja, ka nezina, un starp grupām nebija nozīmīgas atšķirības. Tas kvalitatīvi atšķiras no vārda dubultakls ierakstīšanas metožu sadaļā. Tieši šim nolūkam pastāv formāli indeksi, īpaši Bang aklināšanas indekss, ko aprakstījuši Bang un kolēģi.

Kāpēc gaidu un vērtētāju nozīme atšķiras

Tiklīdz dalībnieks saprot, kāda terapija viņam piešķirta, gaidu ietekme koncentrējas uz subjektīviem galarezultātiem: enerģijas un garastāvokļa vērtējumiem, simptomu skalām un uzdevumiem, kuru izpilde atkarīga no piepūles. King's College subjektīvie vērtējumi ilustrē šo ievainojamību. Dalībnieki vērtēja enerģiju, garastāvokli un sāpes pēc katras infūzijas — brīdī, kad ikvienam krāsvielas saņēmējam bija pietiekams pamats to zināt. Rakstā ziņots par augstākiem enerģijas vērtējumiem pie mazākās devas un sāpju vērtējumu pieaugumu līdz ar devu. Šie rādījumi var atspoguļot farmakoloģisku iedarbību, gaidas vai abus, un pētījuma dizains neļauj tos nošķirt.

Objektīvi galarezultāti pret gaidu ietekmi ir noturīgi citādi. Dalībnieks nevar ar gribasspēku radīt skenerī noteiktu asins oksigenācijas ainu, un tas ir viens no iemesliem, kāpēc attēldiagnostikas rezultāti saglabā lielu daļu savas vērtības pat nepilnīgas maskēšanas gadījumā. Taču objektivitāte nenozīmē pilnīgu aizsardzību. Analīzes darbplūsmas ietver reģionu atlasi, sliekšņus un modeļu izvēli, un neaklināts analītiķis var virzīt šīs izvēles uz sev vēlamu rezultātu. Sanantonio komandas novērsa šo iespēju, saglabājot aklināšanu arī analīzes posmā. Šim vienam teikumam viņu metožu aprakstā ir lielāks svars nekā vārdam dubultakls kopsavilkumos.

Standarta metožu kopums krāsvielām līdzīgu intervenču pētījumos izriet tieši no tā: nošķirt cilvēkus, kuri vērtē iznākumus, no cilvēkiem, kuri ievada zāles; izmantot standartizētus saziņas scenārijus kontaktā ar dalībniekiem; ja iespējams, izvēlēties primāros galarezultātus, kurus mēra pirms atklājošās pazīmes parādīšanās; un pētījuma beigās veikt aptauju par minējumiem, izmantojot atbilstošu indeksu, nevis vienkārši apgalvot, ka maskēšana saglabājās. Atmiņas pētījumu rezultātiem nepieciešama tieši šāda katra galarezultāta atsevišķa izvērtēšana.

Kā piecās minūtēs izvērtēt apgalvojumu par aklināšanu

Izmantojiet šo kontrolsarakstu jebkuram metilēnzilā pētījumam un uztveriet atbildes kā faktorus, kas maina katra galarezultāta vērtējumu atsevišķi, nevis kā visa raksta pieņemšanu vai noraidīšanu:

1. Kas tieši bija kontrole: inerta kapsula, iekrāsots placebo vai maza deva? Iekrāsota kapsula, kas neiekrāso urīnu, atdarina izskatu tikai devas lietošanas brīdī.
2. Vai piešķirtā terapija tika slēpta devas ievadīšanas brīdī: necaurspīdīgas kapsulas, maskētas infūzijas, neatkarīga randomizācija?
3. Vai autori atzina krāsvielas atklājošās pazīmes, un vai viņi pievienoja kādu protokolu to novēršanai, piemēram, noteiktu urinēšanas grafiku vai atsevišķas personāla lomas?
4. Kuri cilvēki tika norādīti kā aklināti, un līdz kuram brīdim: devas ievadīšanai, novērtēšanai, analīzei? Aklināšana, kas beidzas pirms analīzes, ir vājāka nekā tā, kas saglabājas arī analīzes laikā.
5. Vai primārais galarezultāts bija subjektīvs vai objektīvs, un vai tas tika mērīts pirms vai pēc atklājošās pazīmes? Skenēšanas laikā iegūtie dati un vērtējumi pēc vizītes atrodas šīs robežas pretējās pusēs.
6. Vai kāds pārbaudīja, vai maskēšana bija sekmīga: minējumu īpatsvars, aklināšanas indekss, jebkas vairāk par dizaina apzīmējumu?

Krāsviela nepadara objektīvus pētījumus neiespējamus. Tā padara vienu vārdu akls nepietiekamu kā kopsavilkumu. Krāsvielas uzvedība organismā garantē informācijas noplūdi, un literatūra par drošuma profilu apstiprina, ka atklājošās pazīmes ir normāla farmakoloģiska parādība, nevis nejaušība. Tādēļ lasiet metožu sadaļu kā laika secību, kas parāda, kurš ko un kad varēja redzēt. Ja mērījums veikts pirms zilā urīna parādīšanās, uzticieties tam vairāk. Ja pēc tās — attiecīgi samaziniet uzticēšanos un prasiet rezultātu atkārtošanu ar galarezultātiem, kurus krāsviela nevar ietekmēt.