Şîna metîlenê di lêkolînên felca mejî û hîpoperfuzyona mejî de: sê model bi rastî çi nîşan didin

Damarê arterî yê girtî, çanda şaneyan a bêxwarin, û mişkekî mezin bi arterên stûyê yên tengbûyî mîna sê guhertoyên heman ceribandinê xuya dikin. Lê ne wisa ne. Her yek pirseke cuda dipirse, û şîna metîlenê di her yekê de bersiveke cuda dide. Heke hûn wan tevlihev bikin, wêjeya zanistî nakok xuya dike. Heke hûn wan ji hev veqetînin, şêweyekî zelal derdikeve holê ku bi piranî ji aliyê dembandiyê ve tê diyarkirin.

Ev veqetandin tevahiya armanca vê nirxandinê ye. Sê model felca mejî ya akût a fokal, bêparbûna ji oksîjen û glukozê bi oksîjenandina ji nû ve di şaneyên çandî de, û hîpoperfuzyona mejî ya kronîk a ku bi hefteyan didome ne. Mekanîzmaya pêşniyarkirî ya ku wan bi hev ve girê dide mîtokondrî ye, lê encam ji hev dûr dikevin, ji ber ku rewşa metabolîk jî cuda ye.

Sê model bersivê didin pirsên cuda

Felca mejî ya akût a fokal di mişkên mezin de bi gelemperî bi girtina arteriya navîn a mejî, bi kurtasî MCAO, tê çêkirin. Girtineke mîna trombusekê navekî îskemîk çêdike ku penumbra li dora wê ye; ev tevnek di xeterê de ye lê, heke herikîn vegere, dibe ku hîn bikaribe were rizgarkirin. Pirs li vir ew e ka destwerdanek mezinbûna enfarktê hêdî dike an fonksiyonê li dora dema reperfuzyonê diparêze.

Bêparbûna ji oksîjen û glukozê, bi kurtasî OGD, di asteke berevajî de dixebite. Şaneyên mejî yên çandî bê glukoz di oksîjeneke nêzî sifirê de tên danîn, paşê vedigerînin navenda asayî. Ne trombus heye, ne gera xwînê ya kollateral, ne tansiyona xwînê, û ne jî pergala parastinê. Pirs bi temamî şaneyî ye: dema substrat winda dibin û paşê vedigerin, çi bi nefesgirtina şaneyî, ATP û saxmayînê tê.

Hîpoperfuzyona mejî ya kronîk di mişkên mezin de girtina mayînde ya her du arterên karotîd bi kar tîne; ji vê re modela 2VO tê gotin. Herikîna xwînê ber bi mejiyê pêş ve kêm dibe û bi hefteyan kêm dimîne. Ne enfarkteke fokal a ji nişka ve heye û ne jî reperfuzyona acîl. Pirs ew e ka piştgiriya metabolîk a çend hefteyan damar, mîtokondrî û bîrê di dema herikîna kêm a dirêj de diparêze.

Ji ber vê yekê, başbûna bîrê piştî mehekê dermankirinê di modela 2VO de tiştekî rasterast li ser rizgarkirina mejiyê mirov di dema trombektomiya acîl de nabêje. Ev cudahî girîng e, ji ber ku piraniya kurteyên geşbîn wê derbas dikin.

Felca mejî ya akût: parastin di dema reperfuzyonê de, derengxistin bê wê

Encama akût a herî zelal ji MCAO ya demkî bi reperfuzyonê tê. Arteriya mişkên mezin ji bo 60 minutes hat girtin, paşê ji destpêka reperfuzyonê ve dozeke kêm a şîna metîlenê bi rêya damarê wergirtin, û dozên din di 3 hours de û di roja 2 de hatin dayîn. MRI nîşan da ku heta roja 2 lezyona koma ku tenê hilgirê dermanê wergirt bi qasî 19 ji sed mezin bû, lê lezyona koma dermankirî bi qasî 17 ji sed biçûk bû; enfarktên dawî bi qasî 30 ji sed biçûktir bûn û di rojên 2 û 7 de puanên neurolojîk baştir bûn. Di wêneyan de saxmayîna hem tevna navê û hem jî tevna penumbrayê baştir bû. Wêjeya berfirehtir a parastina nervî vê parastina bi dema reperfuzyonê ve girêdayî li kêleka encamên îskemiya giştî û travmayê bi cih dike.

Dema arterî girtî dimîne, wêne diguhere. Di ceribandineke MCAO ya mayînde de, şîna metîlenê ya ku di dema îskemiya berdewam de hat dayîn berfirehbûna lezyona dîfuzyonê hêdî kir û ji bo demeke kurt nehevgirtina perfuzyon-dîfuzyonê dirêj kir, bi herikîneke herêmî ya hinekî baştir, lê hejmara enfarktê ya dawî di 24 hours de bi awayekî girîng cuda nebû. Wê veguherîna tevna di xeterê de dereng xist, lê cihê vekirina ji nû ve ya damarê negirt.

Lêkolîneke sêyemîn a akût hûrgiliyên mekanîzmayê û dozê zêde dike. Dozeke yekane ya navperîtonî ku rasterast piştî girtinê hat dayîn, kêmkirina herî mezin a enfarktê, bi qasî 50 ji sed, li doza navîn a 5 mg/kg nîşan da, ne li 1 an 10 mg/kg; puanên hestî-motorî jî baştir bûn. Nivîskaran ev bi parastina avahiya mîtokondrî û zêdebûna mîtofajiyê ve girê da; mîtofajî rakirina bijartî ya mîtokondrîyên zirardîtî ye. Ji ber vê yekê doz, rêya dayînê û bernameya dayînê girîng in, û nirxên mg/kg yên mişkên mezin ne dozên felca mejî ya mirovan in.

Çanda şaneyan: heman derman li gorî dema hatina xwe alîkarî an zirarê dide

Ceribandina astrosîtan ya herî fêrker e û ya ku herî zêde bi şaşî tê veguhastin. Astrosîtên seretayî yên korteksa mişkên biçûk di navendeke bê glukoz, pîruvat an serumê de, li 0.1 ji sed oksîjenê, ji bo 6 hours rastî bêparbûneke giran hatin. Piştî wê, bi vegerandina substratan, ji bo 24 hours ji nû ve hatin oksîjenandin. Nêzî nîvê şaneyan mirin, û ev yek dihêle ku ceribandin bandorê di her du aliyan de nîşan bide.

Dema şîna metîlenê di qonaxa bêparbûnê de amade bû, saxmayîn xirabtir bû, ne baştir. Dema ew li şûna vê di destpêka oksîjenandina ji nû ve de hat dayîn, konsantrasyonên kêm ên mîkromolar zindîmayîna şaneyan baştir kirin û xerckirina oksîjenê, hilgirtina glukozê û hilberîna ATP zêde kirin. Di şertên asayî de, heman konsantrasyon hilgirtina glukozê li 0.1 mîkromolar bi qasî 89 ji sed û li 1 mîkromolar bi qasî 200 ji sed zêde kirin; piştî zirarê glîkojen û çalakiya heksokînazê hatin parastin û zêdebûneke superoksîdê nehat pîvan.

Mekanîzma bi analojiya jeneratorê rezervê hêsantir tê fêmkirin. Şîna metîlenê wekî hilgirekî alternatîf ê elektronan tevdigere ku ekvîvalentên kêmker qebûl dike û wan ber bi sîtokrom c û kompleksa IV ve vediguhezîne; ev herikîna elektronan û senteza ATP piştgirî dike û di heman demê de derketina elektronan ji beşên pêştir ên zincîrê kêm dike. Di dema bêparbûna giran de, ev teşwîq dezavantajek e, ji ber ku dema oksîjen û glukoz hema hema tune ne daxwaza metabolîk zêde dike, û ev dikare rezervên dawî zûtir biqedîne. Piştî vegerandina substratan, heman taybetmendî dibe avantajek, ji ber ku alîkariya mîtokondrîyên zirardîtî dike ku oksîjen û glukoza vegeriyayî bi awayekî karîger bi kar bînin. Herwiha ji ber vê yekê pêdivî ye ku encamên ku di ravekirinên veguhastina elektronan a mîtokondrî de tên pêşkêşkirin bi rewşa bêparbûnê re werin nirxandin.

Hişyariyek: ev rêgeza dembandiyê taybetî wê amadekariya astrosîtan e. Lêkolîneke şaneyî ya hevpar, bi cureyekî din ê şaneyan, bêparbûneke siviktir û konsantrasyoneke kêmtir, heta di dema bêparbûnê de jî bandora parastinê dît. Cureya şaneyê, oksîjena mayî, konsantrasyon û protokol diyarkar in ka bandor erênî ye an neyînî.

Herikîna kêm a kronîk: bîr, sîtokrom oksîdaz û damar di nav hefteyan de

Di ceribandinên kronîk de dermankirina rojane ya bi doza kêm ji bo çend hefteyan hat bikaranîn, ne boluseke yekane ya acîl. Di lêkolîna yekem de, mişkên mezin ên bi girtina mayînde ya arterên karotîd ji bo mehekê rojane 4 mg/kg wergirtin. Doz piştî her danişîna perwerdeyê ya rojane hat dayîn, da ku li şûna performansa demildest konsolîdasyona bîrê were hedefgirtin. Heywanên bi arterên girtî pirsgirêkên cudakirina dîtbar hêdîtir fêr bûn û di ceribandineke dijwar a bîrê de performanseke xirabtir nîşan dan, lê şiyana avjeniyê, çalakiya motorî û nasîna bêhnan bandor nedîtin. Dermankirina rojane kêmasiyên fêrbûn û bîrê sivik kir, bêyî ku tevgera motorî ya giştî biguherîne.

Lêkolîneke şopandinê piştî heman bernameya yekmehî, sîtokrom oksîdaz, ku kompleksa IV ya mîtokondrî ye, li 44 herêmên mejî nexşe kir. Girtinê çalakiya enzîmê di korteksa dîtbar, pêşfrontal û perîrînal de, herwiha di hîpokampus û amîgdalayê de kêm kir, û çalakiya hevrêzkirî ya di navbera korteksa dîtbar û hîpokampusê de lawaz kir. Dermankirinê çalakiya herêmî ya enzîmê parast û wan korrelasyonên metabolîk ên di navbera herêman de xurt kir; çalakiya parastî jî bi performanseke baştir a peywirê re korrelasyon nîşan da. Ev korrelasyon çalakiya hevrêzkirî ya enzîmên metabolîk rave dikin, ne pîvanên rasterast ên girêdana fonksiyonel a mirovan; nirxandinên metabolîzmaya enerjiyê ya mejî alîkar in ku ev cudahî zelal bimîne.

Lêkolîneke cuda ya yekheftî rojane 2 mg/kg bi kar anî û ji bo ceribandina mekanîzmayê astengkerekî rêçê lê zêde kir. Bi dermankirinê, herikîna xwînê ya mejî ji nêzî 60 ber bi nêzî 100 mL ji bo her 100 g di deqeyekê de bilind bû, û tîrêjiya damarên hîpokampusê ji nêzî 15.1 ber bi 23 ji sed zêde bû. Dema rêça saxmayînê ya PI3K/Akt hat astengkirin, her du başbûn bi qismî paşve vegeriyan, û bi dermankirinê Akt a fosforîlekirî zêde bû. Encamên herikîna xwînê, tîrêjiya damaran, astengê û neuronan ber bi parastineke neurovaskuler a girêdayî nîşangiriya PI3K/Akt ve nîşan didin, ne tenê bandoreke metabolîk.

Çima tu yek ji van bi lênihêrîna acîl a felca mejî re wekhev nîne

Kontrola laboratuwarê sedema wê ye ku ev encam rasterast nayên veguhastin. Şaneyên çandî ne trombus hene û ne jî farmakokînetîk. Modela 2VO herikîneke kêm a giştî û dirêj e, ne emboluseke fokal a ji nişka ve bi penumbrayeke ku tenê çend deqe ji temenê wê derbas bûye. Heta MCAO ya mişkên mezin jî heywanên ciwan û tendurist, anestezî, girtinên yekreng û dozdayîna bi dembandiyeke tam bi kar tîne; ev ne wek nexweşên pîrtir e ku trombusên cuda, ateroskleroz, tansiyona bilind, diyabet û demên destpêkê yên nediyar hene.

Tu ceribandina randomîzekirî ya li ser mirovan a weşandî şîna metîlenê wekî dermankirina acîl a felca mejî ya îskemîk a akût nepejirandiye. Lêkolîneke wênegirtinê ya li ser mirovan ku carinan tê binavkirin, 26 mezinên tendurist beşdar kirin, ne nexweşên felca mejî; dozeke yekane ya devkî sînyalên mejî yên bi peywirê re girêdayî guherandin û başbûneke biçûk di bîranînê de çêkir. Ev çalakiya navendî nîşan dide, ne karîgeriya li dijî felca mejî. Rêberiya acîl a heyî li şûna vê li ser reperfuzyona bilez bi trombolîza navdamarî di nexweşên guncaw de û trombektomiyê ji bo girtinên guncaw ên damarên mezin disekine, û rêçên standard ên acîl ên felca mejî hîn jî rêya yekane ya îspatkirî ne. Divê lênihêrîna gumanê li felca mejî qet ji bo dayîna şîna metîlenê neyê derengxistin, û sînorên pratîk ên veguhastina dozên pêşklînîk rave dikin ka çima bernameyên mişkên mezin nikarin wekî bernameyên klînîk werin xwendin.

Rewşa ewlehiyê vê sînorê xurt dike. Şîna metîlenê ya navdamarî hişyariyeke di çarçoveyekê de heye li ser sendroma serotonînê ya giran an mirinbar dema bi dermanên serotonerjîk re tê bikaranîn, di nav de SSRI, SNRI û astengkerên MAO, ku gelek nexweşên di temenê felca mejî de wan dixwin. Di kêmasiya G6PD de ji ber xetera hemolîzê kontraendîke ye. Ew herwiha nîşangiriya oksîda nîtrîk asteng dike, ku di hin rewşan de berxwedana damaran û tansiyonê bilind dike; ji ber vê yekê divê ew tenê wekî dermanekî ku herikîna xwînê ya mejî zêde dike neyê danasîn. Bernameya navdamarî ya pejirandî ya 1 mg/kg ji bo methemoglobînemiya bi destxistî ne bernameyeke felca mejî ye.

Kurteya rastgo sînordar e lê rast e. Li dora dema reperfuzyonê di îskemiya fokal a demkî de, şîna metîlenê ya bi doza kêm pêşveçûna lezyonê di mişkên mezin de kêm kir. Di girtina mayînde de enfarkt dereng xist lê pêşî lê negirt. Di astrosîtan de, di dema bêparbûna giran de zirar da û di dema oksîjenandina ji nû ve de alîkar bû. Di hîpoperfuzyona kronîk de, bi hefteyan sîtokrom oksîdaz, damar û bîr parast. Yek hilgir, sê rewş, sê bersiv.