ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಮತ್ತು ನರಪ್ರೇಷಕಗಳು: ಸೆರೋಟೊನಿನ್, ಡೋಪಮಿನ್, GABA ಮತ್ತು ಅಸೆಟೈಲ್‌ಕೋಲಿನ್

ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಕುರಿತು ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಕೇಳಿಬರುವ ಒಂದು ಹೇಳಿಕೆಯ ಪ್ರಕಾರ, ಅದು ಒಂದೇ ಸಮಯದಲ್ಲಿ ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ಅನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ, ಡೋಪಮಿನ್ ಅನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ, GABA ಅನ್ನು ಶಾಂತಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ ಮತ್ತು ಅಸೆಟೈಲ್‌ಕೋಲಿನ್‌ನ ಕಾರ್ಯವನ್ನು ಚುರುಕುಗೊಳಿಸುತ್ತದೆ. ಆ ಹೇಳಿಕೆಯು ನಾಲ್ಕು ಪ್ರತ್ಯೇಕ ಪ್ರಯೋಗಾಲಯದ ಫಲಿತಾಂಶಗಳನ್ನು ವ್ಯಕ್ತಿಯ ದೇಹದೊಳಗಿನ ಒಂದೇ ಪರಿಣಾಮವೆಂದು ಪರಿಗಣಿಸುತ್ತದೆ. ಅದರ ಹಿಂದಿರುವ ಸಂಶೋಧನಾ ಲೇಖನಗಳು ವಿಭಿನ್ನ ಪ್ರಾಯೋಗಿಕ ಸಿದ್ಧತೆಗಳಲ್ಲಿ, ಸುಮಾರು ಸಾವಿರ ಪಟ್ಟು ವ್ಯತ್ಯಾಸವಿರುವ ಸಾಂದ್ರತೆಗಳಲ್ಲಿ, ಬೇರೆಬೇರೆ ಗುರಿಗಳನ್ನು ಅಳೆಯುತ್ತವೆ. ಗುರಿಗಳನ್ನು ಪ್ರತ್ಯೇಕವಾಗಿ ನೋಡಿದಾಗ, ಆ ಒಂದೇ ಹೇಳಿಕೆ ಸೂಚಿಸುವುದಕ್ಕಿಂತ ಚಿತ್ರಣ ಹೆಚ್ಚು ಆಸಕ್ತಿದಾಯಕವಾಗಿಯೂ ಹೆಚ್ಚು ಎಚ್ಚರಿಕೆ ಬೇಡುವುದಾಗಿಯೂ ಕಾಣುತ್ತದೆ.

ಇದನ್ನು ಅರ್ಥಮಾಡಿಕೊಳ್ಳುವ ಮೂಲ ಕಲ್ಪನೆ ಸರಳವಾಗಿದೆ. ಪರೀಕ್ಷಾ ನಳಿಕೆಯಲ್ಲಿ ಕಿಣ್ವವೊಂದಕ್ಕೆ ಬಂಧಿಸುವ ಅಣುವು ಮಾಡಿರುವುದು ಒಂದೇ ಕೆಲಸ: ಪರೀಕ್ಷಾ ನಳಿಕೆಯಲ್ಲಿ ಕಿಣ್ವವೊಂದಕ್ಕೆ ಬಂಧಿಸಿರುವುದು. ಇದರಿಂದ ಜೀವಂತ ಮೆದುಳಿನಲ್ಲಿರುವ ನರಪ್ರೇಷಕದ ಮಟ್ಟ ಬದಲಾಗುತ್ತದೆಯೇ ಎಂಬುದು ಅಂಗಾಂಶವನ್ನು ತಲುಪುವ ಸಾಂದ್ರತೆ, ಅಲ್ಲಿಗೆ ತಲುಪುವಾಗ ಅಣುವು ಯಾವ ರಾಸಾಯನಿಕ ರೂಪದಲ್ಲಿದೆ ಮತ್ತು ಅದೇ ಸಾಂದ್ರತೆಯಲ್ಲಿ ಆ ಅಣುವು ಇನ್ನೇನು ಮಾಡುತ್ತದೆ ಎಂಬುದರ ಮೇಲೆ ಅವಲಂಬಿತವಾಗಿದೆ. ಕೆಳಗಿನ ಪ್ರತಿಯೊಂದು ವಿಭಾಗವೂ ಈ ಮೂರು ಪ್ರಶ್ನೆಗಳನ್ನು ಸಂಬಂಧಿತ ಫಲಿತಾಂಶದೊಂದಿಗೆ ಜೋಡಿಸಿಯೇ ಚರ್ಚಿಸುತ್ತದೆ.

ಸೆರೋಟೊನಿನ್: ಎರಡು ಗುರಿಗಳು, ಎರಡು ಸಾಂದ್ರತೆಗಳು

ನಾಲ್ಕು ವ್ಯವಸ್ಥೆಗಳಲ್ಲಿ ಸೆರೋಟೊನಿನ್‌ಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ಸಾಕ್ಷ್ಯವೇ ಅತ್ಯಂತ ಬಲವಾಗಿದೆ. ಅದು ಒಟ್ಟುಗೂಡಿಸಬಾರದ ಎರಡು ವಿಭಿನ್ನ ಆಣ್ವಿಕ ಗುರಿಗಳಿಂದ ಬಂದಿದೆ.

ಮೊದಲ ಗುರಿ ಮೊನೊಅಮೀನ್ ಆಕ್ಸಿಡೇಸ್ ಟೈಪ್ A; ಇದು ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ಅನ್ನು ವಿಭಜಿಸುವ ಮೈಟೋಕಾಂಡ್ರಿಯಲ್ ಕಿಣ್ವವಾಗಿದೆ. ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಶುದ್ಧೀಕರಿಸಿದ ಮಾನವ MAO-A ಅನ್ನು ಬಿಗಿಯಾಗಿ ಬಂಧಿಸುವ ಪ್ರತಿಬಂಧಕವಾಗಿ ತಡೆಯುತ್ತದೆ; ಇದರ Ki ಸುಮಾರು 27 nanomolar. ಆದರೆ MAO-B ಮೇಲೆ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರಲು ಬಹಳ ಹೆಚ್ಚಿನ ಸಾಂದ್ರತೆಗಳು ಬೇಕಾಗುತ್ತವೆ. ಇದನ್ನು ವರ್ಣದ್ರವ್ಯವನ್ನು ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ವಿಷಕಾರಿತ್ವದೊಂದಿಗೆ ಸಂಪರ್ಕಿಸಿದ ಕ್ರಿಯಾವೇಗ ಅಧ್ಯಯನ ತೋರಿಸಿದೆ. ಸಂಬಂಧಿತ ಮತ್ತೊಂದು ಸಂಶೋಧನಾ ಸರಣಿಯಲ್ಲಿ ಇಲಿಯ ಪೀನಿಯಲ್ ಅಂಗಾಂಶದಲ್ಲಿಯೂ ಇದೇ ಆಯ್ಕಾತ್ಮಕತೆ ಕಂಡುಬಂತು. ಅಲ್ಲಿ MAO-A ತಡೆ ಸೆರೋಟೊನಿನ್‌ನಿಂದ ಉತ್ಪತ್ತಿಯಾದ ಇಂಡೋಲ್‌ಗಳನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸಿತು, ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ಚಯಾಪಚಯ ಉತ್ಪನ್ನವಾದ 5-HIAA ಅನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಿತು ಮತ್ತು ಕಪ್ಪೆಗಳಲ್ಲಿ ಸೆರೋಟೊನಿನ್‌ಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ, ದೇಹವನ್ನು ಸಹಜ ಸ್ಥಿತಿಗೆ ತಿರುಗಿಸಿಕೊಳ್ಳುವ ಪ್ರತಿವರ್ತನೆಯನ್ನು ಬದಲಿಸಿತು. ಇದನ್ನು ರೆಡಾಕ್ಸ್ ವರ್ಣದ್ರವ್ಯಗಳು ಮತ್ತು ಪೀನಿಯಲ್ ಇಂಡೋಲ್‌ಗಳ ಅಧ್ಯಯನ ವರದಿ ಮಾಡಿದೆ. ಎರಡು ವಿಭಿನ್ನ ಪ್ರಾಯೋಗಿಕ ಸಿದ್ಧತೆಗಳು, ಒಂದೇ ದಿಕ್ಕಿನ ಫಲಿತಾಂಶ: ಕಡಿಮೆ ವಿಭಜನೆ ಮತ್ತು ಕಿಣ್ವವು ತೆಗೆದುಹಾಕಬೇಕಿದ್ದ ಸ್ಥಳದಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚು ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ಉಳಿಯುವುದು.

ಎರಡನೇ ಗುರಿ ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ಸಾಗಣೆ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಸ್ವತಃ. ಮಾನವ ಸಾಗಣೆ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅನ್ನು ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಸುವ ಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ, ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಪ್ರತಿದೀಪಕ ತಲಾಧಾರ ಮತ್ತು ಗುರುತು ಹಾಕಿದ ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ಎರಡರ ಒಳತೆಗೆದುಕೊಳ್ಳುವಿಕೆಯನ್ನು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಿತು; ಇದರ IC50 ಸುಮಾರು 1.4 micromolar ಆಗಿತ್ತು. ಪ್ಯಾಚ್-ಕ್ಲ್ಯಾಂಪ್ ದಾಖಲಾತಿಗಳಲ್ಲಿ ಅದು ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ಪ್ರೇರಿತ ವಿದ್ಯುತ್ ಪ್ರವಾಹಗಳನ್ನೂ ನಿಗ್ರಹಿಸಿತು ಎಂದು SERT ಮೇಲೆ ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂನ ನೇರ ಗುಣಲಕ್ಷಣ ಅಧ್ಯಯನ ತಿಳಿಸುತ್ತದೆ. ಲೇಖಕರು ಸ್ಪಷ್ಟವಾಗಿ ತೋರುವ ಪರ್ಯಾಯ ವಿವರಣೆಗಳನ್ನು ಪರಿಶೀಲಿಸಿದರು. ಈ ಪರಿಣಾಮವು cGMP ಸಂಕೇತ ಪ್ರಸರಣ, ಕ್ಯಾಲ್ಸಿಯಂ ಬದಲಾವಣೆಗಳು ಮತ್ತು ಕೋಶದ ಮೇಲ್ಮೈಯಲ್ಲಿನ ಸಾಗಣೆ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಯಿಂದ ಸ್ವತಂತ್ರವಾಗಿತ್ತು ಎಂದು ಕಂಡುಕೊಂಡರು.

ಈ ಎರಡು ಸಂಖ್ಯೆಗಳ ನಡುವಿನ ಅಂತರವನ್ನು ಗಮನಿಸಿ. MAO-A ಪ್ರತಿಬಂಧವು nanomolar ಮಟ್ಟದಲ್ಲಿ ನಡೆಯುತ್ತದೆ. ಸಾಗಣೆ ಪ್ರೋಟೀನ್‌ನ ಪ್ರತಿಬಂಧಕ್ಕೆ ಸುಮಾರು ಐವತ್ತು ಪಟ್ಟು ಹೆಚ್ಚು ವರ್ಣದ್ರವ್ಯ ಬೇಕಾಗುತ್ತದೆ. ಕಿಣ್ವದ ಮೇಲೆ ಪೂರ್ಣವಾಗಿ ಪರಿಣಾಮ ಬೀರುವ ಕಡಿಮೆ ಒಡ್ಡುವಿಕೆ ಸಾಗಣೆ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅನ್ನು ಅಷ್ಟಾಗಿ ಪ್ರಭಾವಿಸದೇ ಇರಬಹುದು. ಇವೆರಡನ್ನೂ ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ಕುರಿತ ಒಂದೇ ಹೇಳಿಕೆಯಾಗಿಸುವವರು ಎರಡು ವಿಭಿನ್ನ ಪ್ರಮಾಣದ ವ್ಯಾಪ್ತಿಗಳನ್ನು ಒಂದಾಗಿ ಸರಾಸರಿ ಮಾಡುತ್ತಿದ್ದಾರೆ.

ಇತರ ಸೆರೋಟೊನಿನ್-ಸಂಬಂಧಿತ ಔಷಧಿಗಳನ್ನು ತೆಗೆದುಕೊಳ್ಳುವ ವ್ಯಕ್ತಿಯಲ್ಲಿ ಈ ಗುರಿಗಳಲ್ಲಿ ಯಾವುದಾದರೂ ಪ್ರಸ್ತುತವೇ ಎಂಬುದು ಔಷಧಿಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ಪ್ರಶ್ನೆ; ಅದು ಔಷಧಿ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳ ಮಾರ್ಗದರ್ಶಿಗೆ ಸೇರಿದೆ. ಈ ಲೇಖನವು ಗುರಿಗಳ ನಕ್ಷೆಯನ್ನು ನೀಡುತ್ತದೆ; ಆ ಪುಟವು ವೈದ್ಯಕೀಯ ಸಲಹೆಯನ್ನು ಒಳಗೊಂಡಿದೆ.

ಡೋಪಮಿನ್: ನೇರ ಸಾಕ್ಷ್ಯ ಅತ್ಯಂತ ದುರ್ಬಲವಾಗಿರುವ ವ್ಯವಸ್ಥೆ

ಡೋಪಮಿನ್ ವಿಷಯದಲ್ಲಿ ಪ್ರಾಮಾಣಿಕತೆಯು ಅತ್ಯಂತ ಹೆಚ್ಚು ಸಂಯಮವನ್ನು ಬೇಡುತ್ತದೆ. ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಡೋಪಮಿನ್ ಸಾಗಣೆ ಪ್ರೋಟೀನ್ ಅನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ ಅಥವಾ ಡೋಪಮಿನ್ ಗ್ರಾಹಕಗಳಿಗೆ ನೇರವಾಗಿ ಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸುವ ಸುಸ್ಥಾಪಿತ ಅಧ್ಯಯನವಿಲ್ಲ. ಆಗಾಗ ಉಲ್ಲೇಖಿಸಲಾಗುವ ಸಾಗಣೆ ಪ್ರೋಟೀನ್‌ನ 1.4 micromolar IC50 ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ಸಾಗಣೆ ಪ್ರೋಟೀನ್‌ಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ್ದು, DAT ಗೆ ಅಲ್ಲ; ಅದನ್ನು ಎಂದಿಗೂ ಬೇರೆ ಗುರಿಗೆ ಸೇರಿದಂತೆ ಹೇಳಬಾರದು.

ಇರುವ ಸಾಕ್ಷ್ಯ ಪರೋಕ್ಷವಾಗಿದೆ. MAO ಕಿಣ್ವಗಳು ಡೋಪಮಿನ್‌ನ ಚಯಾಪಚಯವನ್ನೂ ನಡೆಸುವುದರಿಂದ, MAO ಪ್ರತಿಬಂಧವು ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ಮತ್ತು ನಾರ್ಅಡ್ರೆನಲಿನ್ ಜೊತೆಗೆ ಡೋಪಮಿನ್ ಅನ್ನೂ ಉಳಿಸುತ್ತದೆ. ಮೈಟೋಕಾಂಡ್ರಿಯಲ್ ಸಿದ್ಧತೆಗಳಲ್ಲಿ, ನರಗಳಿಗೆ ವಿಷಕಾರಿಯಾದ MPTP ಅನ್ನು ಡೋಪಮಿನ್ ವ್ಯವಸ್ಥೆಗೆ ವಿಷಕಾರಿಯಾದ ಅದರ ಉತ್ಪನ್ನವಾಗಿ ಪರಿವರ್ತಿಸುವ MAO-B ಮಧ್ಯಸ್ಥ ಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ತಡೆಯಿತು. ಇದರ ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಸಾಮರ್ಥ್ಯ ಪಾರ್ಕಿನ್ಸನ್ ಔಷಧಿಯಾದ ಡೆಪ್ರೆನಿಲ್‌ಗೆ ಹೋಲುವಂತಿತ್ತು ಎಂದು MPTP ಜೈವಸಕ್ರಿಯಗೊಳಿಸುವಿಕೆಯ ಅಧ್ಯಯನ ಮತ್ತು ಸಂಬಂಧಿತ MAO-B ಸಂಶೋಧನೆ ವಿವರಿಸುತ್ತವೆ. ಪ್ರಾಣಿ ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಕೆಲವು ತುಣುಕು ಸಾಕ್ಷ್ಯಗಳನ್ನು ಸೇರಿಸುತ್ತವೆ: 10 micromolar ನಲ್ಲಿ ಇಲಿಯ ಸ್ಟ್ರೈಯೇಟಮ್ ಅಂಗಾಂಶ ತುಂಡುಗಳಿಂದ ಡೋಪಮಿನ್‌ನ ಮೂಲಮಟ್ಟದ ಬಿಡುಗಡೆಯಲ್ಲಿ ಸುಮಾರು ಮೂರು ಪಟ್ಟು ಏರಿಕೆ ಕಂಡುಬಂದಿತು. ಇದನ್ನು ಸಾಗಣೆ ಪ್ರೋಟೀನ್ ತಡೆಯ ಸಂದರ್ಭಕ್ಕಿಂತ ನೈಟ್ರಿಕ್ ಆಕ್ಸೈಡ್ ಸಂಕೇತ ಪ್ರಸರಣದ ಸಂದರ್ಭದಲ್ಲಿ ಅಧ್ಯಯನ ಮಾಡಲಾಗಿತ್ತು. ದೇಹವ್ಯಾಪಿ ಔಷಧಿ ನೀಡಿಕೆಯ ನಂತರ ಮೆದುಳಿನ ಬೇರೆಬೇರೆ ಪ್ರದೇಶಗಳಲ್ಲಿ ಮಿಶ್ರ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ಕಂಡುಬಂದವು; ಕೆಲವು ಅಧ್ಯಯನಗಳಲ್ಲಿ ಸೆರೋಟೊನಿನ್ ಮತ್ತು ನಾರ್ಅಡ್ರೆನಲಿನ್ ಹೆಚ್ಚಾದರೂ ಡೋಪಮಿನ್‌ನಲ್ಲಿ ಬಹುತೇಕ ಬದಲಾವಣೆ ಇರಲಿಲ್ಲ.

ಹೀಗಾಗಿ ಡೋಪಮಿನ್ ಕುರಿತ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ನಿಜವಾದವು, ಆದರೆ ಪರೋಕ್ಷವಾದವು. ಅವು ಡೋಪಮಿನ್‌ಗೆ ನಿರ್ದಿಷ್ಟವಾದ ಗುರಿಯ ಮೂಲಕವಲ್ಲ, ಹಲವು ಮೊನೊಅಮೀನ್‌ಗಳನ್ನು ಒಟ್ಟಿಗೆ ಸಂಸ್ಕರಿಸುವ ಕಿಣ್ವದ ಮೂಲಕ ಬರುತ್ತವೆ. ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಮಾನವರಲ್ಲಿ ಡೋಪಮಿನ್ ಅನ್ನು ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ ಎನ್ನುವ ಯಾವುದೇ ಹೇಳಿಕೆಯು, ಅದನ್ನು ನಿಜವಾಗಿ ತೋರಿಸಬೇಕಾದ ಹಂತವನ್ನೇ ಬಿಟ್ಟುಬಿಡುತ್ತದೆ.

GABA: ಬಂಧನ ಕುಳಿಯಲ್ಲಿ ಬ್ರೇಕ್ ಅನ್ನು ತಡೆಯುವುದು

GABA ಕುರಿತ ಫಲಿತಾಂಶ ನಿಖರವಾಗಿದೆ ಮತ್ತು ಈ ವರ್ಣದ್ರವ್ಯಕ್ಕೆ ಇರುವ ಖ್ಯಾತಿಗೆ ವಿರುದ್ಧವಾಗಿದೆ. ಮಾನವ GABA-A ಗ್ರಾಹಕಗಳನ್ನು ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಸುವ ಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ, ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಸುಮಾರು 3 micromolar ನಿಂದಲೇ GABA ಪ್ರೇರಿತ ವಿದ್ಯುತ್ ಪ್ರವಾಹಗಳನ್ನು ತಡೆಯಲು ಆರಂಭಿಸಿತು. ಸಾಮಾನ್ಯ alpha1-beta2-gamma2 ಸಂಯೋಜನೆಗೆ IC50 ಸುಮಾರು 31 micromolar ಆಗಿತ್ತು ಎಂದು ಕ್ರಿಯೆಯ ಸ್ಥಳವನ್ನು ಗುರುತಿಸಿದ ವಿದ್ಯುತ್-ಶರೀರಕ್ರಿಯಾ ಅಧ್ಯಯನ ತಿಳಿಸುತ್ತದೆ.

ಕ್ರಿಯೆಯ ಸ್ಥಳವನ್ನು ಗುರುತಿಸಿರುವುದೇ ಇಲ್ಲಿ ಮೌಲ್ಯಯುತ ಭಾಗ. ಪಿಕ್ರೋಟಾಕ್ಸಿನ್ ಸ್ಥಳದಲ್ಲಿನ ರೂಪಾಂತರಗಳು ಪ್ರತಿಬಂಧವನ್ನು ಬದಲಿಸಲಿಲ್ಲ. ಉಪಘಟಕಗಳ ಹೋಲಿಕೆಗಳಿಂದ ಬೆಂಜೋಡಯಜೆಪಿನ್ ಮತ್ತು ಜಿಂಕ್ ಸ್ಥಳಗಳ ಪಾತ್ರವನ್ನು ತಳ್ಳಿಹಾಕಲಾಯಿತು. ಬದಲಾಗಿ, GABA ಬಂಧನ ಕುಳಿಯನ್ನು ರೂಪಿಸುತ್ತವೆ ಎಂದು ತಿಳಿದಿರುವ ಎರಡು ಅಮಿನೋ ಆಮ್ಲ ಅವಶೇಷಗಳಲ್ಲಿನ ರೂಪಾಂತರಗಳು ತಡೆಯನ್ನು ತೀವ್ರವಾಗಿ ಕಡಿಮೆ ಮಾಡಿವೆ. ಇದು ಕ್ರಿಯೆಯು ಬೇರೆ ಸ್ಥಳದಲ್ಲಿನ ಅಲೋಸ್ಟೆರಿಕ್ ನಿಯಂತ್ರಣವಲ್ಲ, ಅಗೋನಿಸ್ಟ್ ಸ್ಥಳದಲ್ಲಿನ ಸ್ಪರ್ಧಾತ್ಮಕ ವಿರೋಧಿ ಕ್ರಿಯೆ ಎಂಬುದನ್ನು ಸೂಚಿಸುತ್ತದೆ. ಸೈನಾಪ್ಟಿಕ್ ಮತ್ತು ಸೈನಾಪ್ಸ್ ಹೊರಗಿನ ಉಪಘಟಕ ಸಂಯೋಜನೆಗಳಲ್ಲಿಯೂ ಈ ಪರಿಣಾಮ ಉಳಿಯಿತು ಮತ್ತು ವರ್ಣದ್ರವ್ಯವನ್ನು ತೊಳೆದು ತೆಗೆದಾಗ ತ್ವರಿತವಾಗಿ ಕಣ್ಮರೆಯಾಯಿತು.

ಇದು ಸ್ಪಷ್ಟವಾಗಿ ಹೇಳಬೇಕಾದ ನಿಜವಾದ ವಿರೋಧಾಭಾಸವನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡುತ್ತದೆ. ಸ್ಮರಣೆಗೆ ಬೆಂಬಲ ನೀಡುವ ಉದ್ದೇಶದಿಂದ ಪರಿಶೀಲಿಸಲಾಗುತ್ತಿರುವ ಅಣುವೊಂದು ಪ್ರಯೋಗಪಾತ್ರೆಯಲ್ಲಿ ವೇಗದ ಪ್ರತಿಬಂಧಕ ಸಂಕೇತ ಪ್ರಸರಣವನ್ನೂ ನಿಗ್ರಹಿಸುತ್ತದೆ. ಆ ನಿಗ್ರಹವು ಜೀವಂತ ಮೆದುಳಿನಲ್ಲಿ ಸಂಭವಿಸುತ್ತದೆಯೇ ಎಂಬುದು ಸ್ಥಳೀಯ ಸಾಂದ್ರತೆಯನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿದೆ. 31 micromolar ಬಹುತೇಕ ದೇಹವ್ಯಾಪಿ ಒಡ್ಡುವಿಕೆಗಳಿಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ ಹೆಚ್ಚಿನ ಮಟ್ಟವಾಗಿದೆ; ಇದನ್ನು ಕೊನೆಯ ವಿಭಾಗ ಚರ್ಚಿಸುತ್ತದೆ. ಈ ವಿರೋಧಾಭಾಸವೇ ಫಲಿತಾಂಶವಾಗಿದೆ; ಅದನ್ನು ಬಗೆಹರಿಸಲು ಇನ್ನೂ ಯಾರೂ ನಡೆಸದ ಪ್ರಯೋಗಗಳು ಬೇಕಾಗುತ್ತವೆ.

ಅಸೆಟೈಲ್‌ಕೋಲಿನ್: ವಿರುದ್ಧ ದಿಕ್ಕಿನಲ್ಲಿ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುವ ಎರಡು ಗುರಿಗಳು

ಅಸೆಟೈಲ್‌ಕೋಲಿನ್‌ಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ಎರಡು ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ವಿರುದ್ಧ ದಿಕ್ಕುಗಳಿಗೆ ಎಳೆಯುತ್ತವೆ. ಆದ್ದರಿಂದಲೇ ಅವನ್ನು ಪ್ರತ್ಯೇಕವಾಗಿ ವರದಿ ಮಾಡಬೇಕು.

ಒಂದು ಕಡೆ, ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಅಸೆಟೈಲ್‌ಕೋಲಿನ್ ಅನ್ನು ತೆರವುಗೊಳಿಸುವ ಕಿಣ್ವಗಳನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ. ಹಸುವಿನ ಕೆಂಪು ರಕ್ತಕಣಗಳ ಅಸೆಟೈಲ್‌ಕೋಲಿನೆಸ್ಟರೇಸ್ ಸುಮಾರು 0.57 micromolar ನಲ್ಲಿ ಸ್ಪರ್ಧಾತ್ಮಕವಾಗಿ ಪ್ರತಿಬಂಧಿತವಾಯಿತು; ಗೋವಿನ ಕಿಣ್ವ ಸುಮಾರು 0.42 micromolar ನಲ್ಲಿ ಮತ್ತು ಮಾನವ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾದ ಎಸ್ಟರೇಸ್ ಚಟುವಟಿಕೆ ಸುಮಾರು 1.1 micromolar ನಲ್ಲಿ ಪ್ರತಿಬಂಧಿತವಾದವು. ಜೀವಿಪ್ರಭೇದ ಮತ್ತು ಪ್ರಾಯೋಗಿಕ ಸಿದ್ಧತೆಯನ್ನು ಅವಲಂಬಿಸಿ, ಬ್ಯುಟಿರೈಲ್‌ಕೋಲಿನೆಸ್ಟರೇಸ್ ಸುಮಾರು 0.4 ರಿಂದ 5.3 micromolar ವ್ಯಾಪ್ತಿಯಲ್ಲಿ ಪ್ರತಿಬಂಧಿತವಾಯಿತು. ಇವುಗಳನ್ನು ನರಮಂಡಲದಲ್ಲಿ ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂನ ಕ್ರಿಯೆಗಳ ವಿಮರ್ಶೆ ಸಂಕ್ಷೇಪಿಸುತ್ತದೆ. ತೆರವುಗೊಳಿಸುವಿಕೆ ನಿಧಾನವಾದಾಗ ಸೈನಾಪ್ಸ್‌ನಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚು ನರಪ್ರೇಷಕ ಉಳಿಯುತ್ತದೆ; ಅನುಮೋದಿತ ಹಲವು ಆಲ್ಝೈಮರ್ ಔಷಧಿಗಳ ಹಿಂದೆಯೂ ಇದೇ ತರ್ಕವಿದೆ.

ಆದರೆ ಈ ರಸಾಯನಶಾಸ್ತ್ರಕ್ಕೆ ಒಂದು ಷರತ್ತು ಇದೆ. ಆಕ್ಸಿಡೀಕೃತ ನೀಲಿ ರೂಪವು ಕಿಣ್ವವನ್ನು ಪ್ರತಿಬಂಧಿಸುತ್ತದೆ; ಅಪಚಯಿತ ಬಣ್ಣರಹಿತ ರೂಪವು ಹಾಗೆ ಮಾಡುವುದಿಲ್ಲ. ವರ್ಣದ್ರವ್ಯವು ಅಪಚಯಗೊಳ್ಳಲು ಅವಕಾಶ ನೀಡುವ ದೀರ್ಘ ಇನ್‌ಕ್ಯುಬೇಶನ್‌ಗಳಲ್ಲಿ, ಆ ಕಾರಣವೊಂದರಿಂದಲೇ ದುರ್ಬಲ ಪ್ರತಿಬಂಧ ವರದಿಯಾಗುತ್ತದೆ. ಕೋಲಿನೆಸ್ಟರೇಸ್‌ಗೆ ಸಂಬಂಧಿಸಿದ ಪ್ರತಿಯೊಂದು ಪರೀಕ್ಷಾ ಮೌಲ್ಯದೊಂದಿಗೂ ಒಂದು ಕಾಣದ ಚರಾಂಶ ಇರುತ್ತದೆ: ಅಳತೆಯ ಸಮಯದಲ್ಲಿ ವರ್ಣದ್ರವ್ಯದ ಎಷ್ಟು ಭಾಗ ಇನ್ನೂ ನೀಲಿಯಾಗಿತ್ತು ಎಂಬುದು.

ಮತ್ತೊಂದು ಕಡೆ, ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ಅಸೆಟೈಲ್‌ಕೋಲಿನ್ ಕಾರ್ಯನಿರ್ವಹಿಸುವ ಗ್ರಾಹಕಗಳಲ್ಲಿ ಒಂದಾದ alpha7 ನಿಕೋಟಿನಿಕ್ ಗ್ರಾಹಕವನ್ನು ತಡೆಯುತ್ತದೆ. ಕಪ್ಪೆಯ ಅಂಡಕೋಶಗಳಲ್ಲಿ ಅಭಿವ್ಯಕ್ತಿಸಿದ ಮಾನವ alpha7 ಗ್ರಾಹಕಗಳು ಸುಮಾರು 3.4 micromolar IC50 ಯಲ್ಲಿ ಪ್ರತಿಬಂಧಿತವಾದವು. ಇದು ಸ್ಪರ್ಧಾತ್ಮಕವಲ್ಲದ, ವೋಲ್ಟೇಜ್-ಸ್ವತಂತ್ರ ವಿರೋಧಿ ಕ್ರಿಯೆಯ ಮೂಲಕ ನಡೆಯಿತು ಮತ್ತು ಅಗೋನಿಸ್ಟ್‌ನ ಸಾಮರ್ಥ್ಯವನ್ನು ಬದಲಿಸಲಿಲ್ಲ. ಅಲ್ಲದೆ, 3 micromolar ಇಲಿಯ ಹಿಪ್ಪೋಕ್ಯಾಂಪಸ್ ಅಂಗಾಂಶ ತುಂಡುಗಳಲ್ಲಿ ಕೋಲಿನ್ ಪ್ರೇರಿತ ಸೈನಾಪ್ಟಿಕ್ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಗಳನ್ನು ಸಂಪೂರ್ಣವಾಗಿ ನಿಲ್ಲಿಸಿತು ಎಂದು alpha7 ಗ್ರಾಹಕ ಅಧ್ಯಯನ ವರದಿ ಮಾಡುತ್ತದೆ. ಹೀಗಾಗಿ ಒಂದೇ ರೀತಿಯ ಕಡಿಮೆ micromolar ಸಾಂದ್ರತೆಗಳಲ್ಲಿ, ವರ್ಣದ್ರವ್ಯವು ನರಪ್ರೇಷಕವನ್ನು ಉಳಿಸುವುದರ ಜೊತೆಗೆ ಅದರ ಒಂದು ಗ್ರಾಹಕದ ಪ್ರತಿಕ್ರಿಯೆಯನ್ನು ಕುಗ್ಗಿಸುತ್ತದೆ. ಕೋಲಿನರ್ಜಿಕ್ ಸಂಕೇತ ಪ್ರಸರಣದ ಮೇಲಿನ ಒಟ್ಟಾರೆ ಪರಿಣಾಮವನ್ನು ಈ ಎರಡು ಫಲಿತಾಂಶಗಳಲ್ಲಿ ಯಾವುದಾದರೂ ಒಂದರಿಂದ ಮಾತ್ರ ನಿರ್ಧರಿಸಲಾಗುವುದಿಲ್ಲ. ಈ ಅಸ್ಪಷ್ಟತೆ ವಿಶಾಲವಾದ ಆಲ್ಝೈಮರ್ ಸಂಶೋಧನಾ ಸಾಹಿತ್ಯಕ್ಕೂ, ಜ್ಞಾನಾತ್ಮಕ ಕಾರ್ಯ ಮತ್ತು ರೋಗ ಸಂಶೋಧನೆಯ ಸಂಬಂಧಿತ ಚರ್ಚೆಗೂ ಸಂಪರ್ಕಿಸುತ್ತದೆ; ಆದರೆ ಇಲ್ಲಿ ಅದು ಬಗೆಹರಿಯುವುದಿಲ್ಲ.

ಹೋಲಿಕೆ, ಒಂದೇ ಸ್ಥಳದಲ್ಲಿ

ಅತ್ಯಂತ ಸಂವೇದನಾಶೀಲ ಗುರಿ ಮತ್ತು ಅತಿ ಕಡಿಮೆ ಸಂವೇದನಾಶೀಲ ಗುರಿಯ ನಡುವೆ ಪ್ರಮಾಣದ ಮೂರು ಹಂತಗಳ, ಅಂದರೆ ಸಾವಿರ ಪಟ್ಟು ವ್ಯತ್ಯಾಸವಿದೆ. ಈ ವ್ಯಾಪ್ತಿಯೇ ಇಡೀ ಲೇಖನವನ್ನು ಒಂದೇ ಕೋಷ್ಟಕದಲ್ಲಿ ಹಿಡಿದಿಡುತ್ತದೆ.

ಈ ಸಾಂದ್ರತೆಗಳು ಮೆದುಳನ್ನು ತಲುಪುತ್ತವೆಯೇ?

ಪರೀಕ್ಷಾ ನಳಿಕೆಯಲ್ಲಿನ ಮೌಲ್ಯದ ಪಕ್ಕದಲ್ಲಿ ದೇಹಕ್ಕೆ ಒಡ್ಡುವಿಕೆಯ ಮೌಲ್ಯವಿಲ್ಲದಿದ್ದರೆ ಅದಕ್ಕೆ ಅರ್ಥವಿಲ್ಲ. ಪ್ರತಿ kg ಗೆ ಸುಮಾರು 1.4 mg ಪ್ರಮಾಣವನ್ನು ಶಿರೆಯೊಳಗೆ ಒಂದೇ ಬಾರಿ ನೀಡಿದ ನಂತರ, ಮಾನವ ಪ್ಲಾಸ್ಮಾದ ಸರಾಸರಿ ಮಟ್ಟಗಳು ಸುಮಾರು 5 micromolar ಎಂದು ವರದಿಯಾಗಿವೆ. ಅದೇ ಸಂಶೋಧನಾ ಸಾಹಿತ್ಯದಲ್ಲಿ, ಬಾಯಿಯ ಮೂಲಕ ನೀಡಿದ 100 mg ಪ್ರಮಾಣವು ಸಂಪೂರ್ಣ ರಕ್ತದಲ್ಲಿ ಸುಮಾರು 0.08 micromolar ಮಟ್ಟವನ್ನು ಉಂಟುಮಾಡಿತು. ಇಲಿಗಳಲ್ಲಿನ ವಿತರಣಾ ಅಧ್ಯಯನಗಳು ಮೆದುಳಿನ ಮಟ್ಟಗಳು ರಕ್ತಸಂಚಾರದಲ್ಲಿನ ಮಟ್ಟಗಳಿಗಿಂತ ಸುಮಾರು ಹತ್ತರಿಂದ ಇಪ್ಪತ್ತು ಪಟ್ಟು ಹೆಚ್ಚಿವೆ ಎಂದು ತೋರಿಸುತ್ತವೆ. ಆದರೆ ಅದು ಸಮವಾಗಿ ಬೆರೆಸಿದ ಅಂಗಾಂಶದಲ್ಲಿರುವ ಒಟ್ಟು ವರ್ಣದ್ರವ್ಯವೇ ಹೊರತು ಸೈನಾಪ್ಸ್‌ನಲ್ಲಿರುವ ಮುಕ್ತ ಆಕ್ಸಿಡೀಕೃತ ವರ್ಣದ್ರವ್ಯವಲ್ಲ. ಜೊತೆಗೆ, ಪ್ಲಾಸ್ಮಾ ಪ್ರೋಟೀನ್‌ಗಳಿಗೆ ಸುಮಾರು 94 percent ಬಂಧನ ಮತ್ತು ರಕ್ತಕಣಗಳಲ್ಲಿ ಹಂಚಿಕೆಯಾಗುವುದು ಮುಕ್ತ ಭಾಗವನ್ನು ಇನ್ನಷ್ಟು ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತವೆ.

ಇದನ್ನು ಕೋಷ್ಟಕದೊಂದಿಗೆ ಹೋಲಿಸಿದರೆ, ಮಾದರಿಯು ಹೌದು-ಇಲ್ಲ ಎಂಬ ಎರಡು ಸ್ಥಿತಿಗಳಲ್ಲದೆ ಹಂತಹಂತವಾಗಿ ಬದಲಾಗುತ್ತದೆ. MAO-A ಪ್ರತಿಬಂಧಕ್ಕೆ ಬೇಕಾದ ಮಟ್ಟವು ಸಾಮಾನ್ಯ ಶಿರೆಯೊಳಗಿನ ಒಡ್ಡುವಿಕೆಗಳಿಗಿಂತ ಬಹಳ ಕಡಿಮೆ ಇದೆ. ವರ್ಣದ್ರವ್ಯವನ್ನು ಆ ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ನೀಡಿದಾಗಲೆಲ್ಲ ಈ ಪ್ರತಿಬಂಧ ಔಷಧಶಾಸ್ತ್ರೀಯವಾಗಿ ಸಾಧ್ಯವಾಗಿದೆ. ಕೋಲಿನೆಸ್ಟರೇಸ್ ಮತ್ತು alpha7 ಪರಿಣಾಮಗಳು ಕಡಿಮೆ micromolar ವ್ಯಾಪ್ತಿಯಲ್ಲಿವೆ; ಶಿರೆಯೊಳಗೆ ನೀಡಿದಾಗ ತಲುಪುವ ಗರಿಷ್ಠ ಮಟ್ಟಗಳು ಈ ವ್ಯಾಪ್ತಿಯನ್ನು ಮುಟ್ಟುತ್ತವೆ, ಆದರೆ ಸಾಮಾನ್ಯವಾಗಿ ಬಾಯಿಯ ಮೂಲಕ ನೀಡುವ ಪ್ರಮಾಣಗಳು ಅದನ್ನು ತಲುಪದೇ ಇರಬಹುದು. GABA-A ಯ 31 micromolar IC50 ಬಹುತೇಕ ಸಾಧ್ಯ ದೇಹವ್ಯಾಪಿ ಒಡ್ಡುವಿಕೆಗಳಿಗಿಂತ ಹೆಚ್ಚಾಗಿದೆ. ಹೀಗಾಗಿ ಸಂಪೂರ್ಣ ವ್ಯಕ್ತಿಯಲ್ಲಿ ಈ ನಿರ್ದಿಷ್ಟ ತಡೆ ಸಂಭವಿಸುತ್ತದೆ ಎಂದು ಹೇಳುವುದು ಅತ್ಯಂತ ಕಷ್ಟ. ಈ ಹೋಲಿಕೆಯ ಪ್ರತಿಯೊಂದು ಸಾಲಿಗೂ ಒಂದೇ ಎಚ್ಚರಿಕೆ ಅನ್ವಯಿಸುತ್ತದೆ: ಸಂಬಂಧಿತ ಸಾಂದ್ರತೆ ಎಂದರೆ ಗುರಿಯ ಬಳಿ ಇರುವ ಮುಕ್ತ, ಆಕ್ಸಿಡೀಕೃತ, ಕೋಶದ ಹೊರಗಿನ ವರ್ಣದ್ರವ್ಯದ ಸಾಂದ್ರತೆ. ಯಾವುದೇ ರಕ್ತದ ಮಾದರಿ ಪರೀಕ್ಷೆ ಅದನ್ನು ನೇರವಾಗಿ ಅಳೆಯುವುದಿಲ್ಲ.

ಯಾವ ತೀರ್ಮಾನಗಳಿಗೆ ಬರಬಾರದು

ಮೆಥಿಲೀನ್ ಬ್ಲೂ ವ್ಯಕ್ತಿಯಲ್ಲಿನ ಯಾವುದೇ ನರಪ್ರೇಷಕವನ್ನು ಊಹಿಸಬಹುದಾದ ರೀತಿಯಲ್ಲಿ ಹೆಚ್ಚಿಸುತ್ತದೆ ಅಥವಾ ಕಡಿಮೆ ಮಾಡುತ್ತದೆ ಎಂದು ಕೋಷ್ಟಕದ ಯಾವುದೇ ಸಾಲು ಸ್ಥಾಪಿಸುವುದಿಲ್ಲ. ಶುದ್ಧೀಕರಿಸಿದ ಸಿದ್ಧತೆಯಲ್ಲಿ ಕಿಣ್ವದ ಪ್ರತಿಬಂಧ, ಕೋಶ ಸಾಲಿನಲ್ಲಿ ಸಾಗಣೆ ಪ್ರೋಟೀನ್‌ನ ತಡೆ ಮತ್ತು ಅಂಗಾಂಶ ತುಂಡಿನಲ್ಲಿ ಗ್ರಾಹಕದ ವಿರೋಧಿ ಕ್ರಿಯೆ — ಇವೆಲ್ಲವೂ ಸೈನಾಪ್ಸ್‌ನ ವಾಸ್ತವ ಸ್ಥಿತಿಯಿಂದ ನಿಯಂತ್ರಿತ ಪ್ರಯೋಗದ ಒಂದು ಹಂತ ದೂರದಲ್ಲಿವೆ. ಕೋಲಿನರ್ಜಿಕ್ ವಿಭಾಗವು ಎರಡು ನಿಜವಾದ ಫಲಿತಾಂಶಗಳು ಪರಸ್ಪರ ವಿರುದ್ಧವಾಗಿ ಕೆಲಸಮಾಡಿ ಅನಿಶ್ಚಿತತೆಗೆ ದಾರಿ ಮಾಡಿಕೊಡುವುದನ್ನು ತೋರಿಸುತ್ತದೆ. ಈ ಪುಟವನ್ನು ಜವಾಬ್ದಾರಿಯುತವಾಗಿ ಬಳಸುವುದೆಂದರೆ, ಅಣುವು ಪ್ರಭಾವ ಬೀರುತ್ತದೆ ಎಂದು ತೋರಿಸಲಾದ ಗುರಿಗಳ ನಕ್ಷೆಯಾಗಿ, ಪ್ರತಿ ಗುರಿಯ ಮೇಲಿನ ಪರಿಣಾಮದ ಬಲವನ್ನು ಗುರುತಿಸಿರುವ ರೂಪದಲ್ಲಿ ನೋಡುವುದು. ಇದರಿಂದ ಕ್ರಿಯಾವಿಧಾನಗಳ ಚರ್ಚೆಯು ನಿಜವಾಗಿ ಅಳೆಯಲಾದ ವಿಷಯಗಳಿಗೆ ಆಧಾರಿತವಾಗಿರುತ್ತದೆ. ಈ ಗುರಿಗಳ ಮೇಲಿನ ಕ್ರಿಯೆಗಳು ವೈದ್ಯರು ಸೂಚಿಸಿದ ಔಷಧಿಗಳೊಂದಿಗೆ ಹೇಗೆ ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆ ನಡೆಸುತ್ತವೆ ಎಂಬುದಕ್ಕೆ, ಪರಸ್ಪರ ಕ್ರಿಯೆಗಳ ಮಾರ್ಗದರ್ಶಿ ಆ ಹೊಣೆ ಹೊರುವ ಪುಟವಾಗಿದೆ. ಔಷಧಶಾಸ್ತ್ರದ ಮೂಲಭೂತ ಅಂಶಗಳು ಮತ್ತು ಸಂಬಂಧಿತ ಕ್ರಿಯಾವಿಧಾನ ವಿವರಣೆಯಲ್ಲಿ ಇನ್ನಷ್ಟು ಹಿನ್ನೆಲೆ ದೊರೆಯುತ್ತದೆ.