მეთილენის ლურჯი და ჰორმეზისი: რატომ შეიძლება დოზა–პასუხის მრუდებმა მიმართულება შეიცვალოს

ერთი ვირთხა, საგნის ამოცნობის სწავლის შემდეგ, იღებს მეთილენის ლურჯს 4 მილიგრამს კილოგრამზე და მეორე დღეს საგანი ახსოვს. მეორე ვირთხა იღებს 50-ს და თავის სარბენ ბორბალს ძლივს ატრიალებს. მოლეკულა იგივეა. ეფექტის მიმართულება — არა. ვისაც მეთილენის ლურჯზე რამდენიმე ნაშრომზე მეტი წაუკითხავს, ამ შემობრუნებას შეხვედრია. მას სახელიც აქვს: ჰორმეზისი — ორფაზიანი პასუხი, რომლის დროსაც დაბალი და მაღალი ექსპოზიცია ერთსა და იმავე მაჩვენებელს საპირისპირო მიმართულებით ცვლის.

ეს სახელი მხოლოდ მაშინ არის გამოსადეგი, თუ იცით, რას გულისხმობს და რას არ გპირდებათ. ამ სტატიაში განვიხილავთ მეთილენის ლურჯის შესახებ ოთხ გამოქვეყნებულ მონაცემთა ნაკრებს, თითოეულს თავისი შეფასების მაჩვენებლით, კონცენტრაციის დიაპაზონითა და ექსპერიმენტული პირობებით, და ვაჩვენებთ, რატომ ხდის საღებავის ქიმია ასეთ შემობრუნებებს სარწმუნოს. სტატია სრულდება გაფრთხილებით, რომელსაც მონაცემები გვკარნახობს: მრუდი, რომელიც ერთ ექსპერიმენტში პიკს აღწევს, ამ ექსპერიმენტის აღწერაა და არა პირადი დოზის შერჩევის მეთოდი.

ამ კანონზომიერებას სახელი აქვს და მისი მნიშვნელობა იმაზე ვიწროა, ვიდრე ჟღერს

ტერმინი „ჰორმეზისი“ 1943 წელს საუთემმა და ერლიხმა შემოიღეს, ხოლო მისი თანამედროვე რაოდენობრივი ფორმა კალაბრეზემ და ბოლდუინმა ჩამოაყალიბეს: ადაპტაციური ორფაზიანი პასუხი, რომელიც უშუალოდ ან ჰომეოსტაზის დარღვევის შემდეგ კომპენსაციის გზით წარმოიქმნება. მიაქციეთ ყურადღება, რა აკლია ამ განსაზღვრებას. სიტყვა „სასარგებლო“ მასში არ გვხვდება. ჰორმეზისი მხოლოდ იმას ამბობს, რომ მრუდი მიმართულებას იცვლის — მეტს არაფერს.

ფორმა, რომელსაც ხედავთ, იმაზეა დამოკიდებული, რომელი მაჩვენებელია ვერტიკალურ ღერძზე. როცა მაჩვენებელი დადებითი ფუნქციაა, მაგალითად, ფერმენტის აქტივობა, ჟანგბადის მოხმარება ან მეხსიერების შეფასება, დაბალი დოზით სტიმულაცია და შემდეგ მაღალი დოზით დათრგუნვა შებრუნებულ U-ს ქმნის. როცა მაჩვენებელი რაიმე არასასურველია, მაგალითად, დაავადების სიხშირე, დაბალი დოზით შემცირება და შემდეგ მაღალი დოზით ზრდა J-ს ან U-ს ქმნის. დამოკიდებულება იგივეა, ორდინატა — განსხვავებული. მეთილენის ლურჯზე ნაშრომების უმეტესობა დადებით ფუნქციებს ზომავს, ამიტომ ამ სტატიაში შებრუნებული U-ს მრუდებზე ვსაუბრობთ, იმის გათვალისწინებით, რომ ანბანის ასო გრაფიკის აგების არჩევანია.

2008 წლის მიმოხილვა, რომელმაც მეთილენის ლურჯის ჰორმეზისული პასუხები შეაჯამა, ამ მასშტაბს კონკრეტულ სახეს აძლევს. ქცევის, ფიზიოლოგიისა და ბიოქიმიის კვლევებში მასტიმულირებელ ზონაში პასუხები საკონტროლო მაჩვენებლის დაახლოებით 130-დან 160 პროცენტამდე აღწევს, საშუალოდ დაახლოებით 140-მდე. შემდეგ, დოზის შემდგომი ზრდისას, ისინი კვლავ საკონტროლო დონემდე ეცემა და ბოლოს მასზე დაბლა ჩადის. ეს დიაპაზონი მრავალი ექსპერიმენტის შეჯამებაა და არა მოლეკულის თვისება. ქვემოთ მოცემულ თითოეულ მრუდს საკუთარი პიკი აქვს, საკუთარ ერთეულებში.

რატომ უნდა იცვლიდეს მიმართულებას სწორედ ეს მოლეკულა

მეთილენის ლურჯი ელექტრონების უბრალო დონორი არ არის. ის შექცევადი გადამტანია. დაჟანგული ლურჯი ფორმა ელექტრონებს იღებს და უფერო, აღდგენილ ფორმად იქცევა; აღდგენილ ფორმას კი ამ ელექტრონების ჯაჭვის მომდევნო საფეხურებზე გადაცემა შეუძლია. ამ მრუდების საფუძვლად არსებული ელექტრონების გადაცემა აღწერილია მასალაში იმის შესახებ, თუ როგორ გადააქვს მეთილენის ლურჯს ელექტრონები, და აქ ყველაფერს სწორედ გადამტანის ეს ფუნქცია განსაზღვრავს.

დაბალ კონცენტრაციებზე ეს ციკლი უჯრედულ სუნთქვას ალტერნატიულ გზას სთავაზობს. აღდგენილი საღებავი შეიძლება დაიჟანგოს ციტოქრომოქსიდაზასთან, ელექტრონების სატრანსპორტო ჯაჭვის საბოლოო ფერმენტთან, და გაზარდოს მისი კატალიზური ბრუნვის სიჩქარე, ჟანგბადის მოხმარება და სუნთქვითი სიმძლავრე. უფრო მაღალ კონცენტრაციებზე იგივე, ელექტრონების აქტიურად მიმღები ქიმია ნორმალურ ჯაჭვს დახმარების ნაცვლად კონკურენციას უწევს: ელექტრონებს მათი ჩვეულებრივი გზიდან გადაჰყავს, უშუალოდ მოიხმარს ჟანგბადს და ენერგიის პროდუქტიული წარმოქმნის ნაცვლად ჟანგბადის რეაქტიულ ფორმებს წარმოქმნის. მცირე რაოდენობით კატალიზური გადამტანი — მეტი ნაკადი; ჭარბი კონკურენტი მიმღები — ნაკლები. ეს ქიმია მიმართულების შეცვლას სარწმუნოს ხდის, თუმცა არაფერს გვპირდება იმაზე, სად მიაღწევს პიკს რომელიმე კონკრეტული მაჩვენებელი.

კონცენტრაციაზე დამოკიდებულების დამოუკიდებელი მტკიცებულება მოდის უჯრედებიდან, რომლებსაც მიტოქონდრიები საერთოდ არ აქვთ. 1976 წლის ერითროციტების ექსპერიმენტებში დაბალი, 1 მიკრომოლარული კონცენტრაცია ჰექსოზამონოფოსფატურ შუნტს ასტიმულირებდა გზით, რომელიც ძლიერ იყო დამოკიდებული ოქსიჰემოგლობინზე. ასჯერ უფრო მაღალი, 0.1 მილიმოლარული კონცენტრაციისთვის კი ოქსიჰემოგლობინის არსებობას თითქმის არ ჰქონდა მნიშვნელობა და გამოყენებული სამივე ანალიზის მიხედვით წყალბადის პეროქსიდს წარმოქმნიდა. იგივე საღებავი, ორი მექანიზმი, რომლებიც კონცენტრაციით განსხვავდება. ერითროციტებს უჯრედული სუნთქვა არ შეუძლიათ, ამიტომ ეს მიტოქონდრიული მრუდი არ არის. თუმცა ის აჩვენებს, როგორ იცვლის ხასიათს საღებავის ჟანგვა-აღდგენითი ქიმია კონცენტრაციის ზრდასთან ერთად — სწორედ ამას მოითხოვს მიტოქონდრიული ახსნაც.

ოთხი მრუდი, ოთხი ექსპერიმენტული წყობა

ქვემოთ მოცემულ გამოსახულებაზე ოთხი მონაცემთა ნაკრები გვერდიგვერდაა ხელახლა დახაზული. თითოეულ პანელს საკუთარი ღერძები და პირობები აქვს შენარჩუნებული, რადგან მათი ერთ მასშტაბზე განთავსება ამ სტატიის პირველი სიცრუე იქნებოდა. ნახაზი სქემატურია; ზუსტი მნიშვნელობები და პირობები ტექსტშია მოცემული.

პანელი A: ციტოქრომოქსიდაზა ვირთხის ტვინის ჰომოგენატში. ყველაზე მკაფიო მიტოქონდრიული მრუდი მეორეული წყაროდან მოდის: მიმოხილვაში ის ვირთხის ტვინის ჰომოგენატის მონაცემებითაა აგებული. 0.5 მიკრომოლარზე აქტივობა საკონტროლო მაჩვენებლის დაახლოებით 138 პროცენტია, დაახლოებით 5 მიკრომოლარზე საკონტროლო დონეს უბრუნდება, დაახლოებით 10 მიკრომოლარზე კი საწყის დონეზე დაბლა ეცემა. ავტორთა ვარაუდით, ამ დროს საღებავი ელექტრონებს ჯაჭვის ჩვეულებრივ კომპლექსებს ართმევს. ჰომოგენატი, მიკრომოლარული კონცენტრაცია, სპექტროფოტომეტრიული ანალიზი. ამ წინადადებაში მთელი კონტექსტია მოქცეული და მის გარეთ მრუდს მნიშვნელობა არ აქვს.

პანელი B: ვირთხის მეხსიერება და სარბენ ბორბალში სირბილი. ვირთხის მეხსიერების კვლევაში სწავლის შემდგომი ერთჯერადი ინექციების შედეგები 24 საათის შემდეგ შეამოწმეს. 1-დან 10 მილიგრამამდე კილოგრამზე დოზებისას მოძრაობითი აქტივობა და კვება ფიზიოლოგიური ხსნარის საკონტროლო ჯგუფისგან არ განსხვავდებოდა, ხოლო 50-დან 100 მილიგრამამდე კილოგრამზე დოზებმა სარბენ ბორბალში სირბილი მკვეთრად შეამცირა (მედიანა — 35 ბრუნი, 279-ის საპირისპიროდ). ყველაზე მაღალმა დოზამ გამოიწვია ბეწვის ყალყზე დადგომა, არაკოორდინირებული მოძრაობა და ერთი სიკვდილი. 4 მილიგრამი კილოგრამზე დოზამ გააუმჯობესა მიჩვევა და საგნის ამოცნობა: პრეპარატმიღებული ვირთხები ახალ საგანთან თითქმის 10 წამით მეტ დროს ატარებდნენ. ტვინის ჟანგბადის მოხმარება გაიზარდა როგორც დაბალი მიკრომოლარული კონცენტრაციის აღდგენილი საღებავის ზემოქმედების ქვეშ მყოფ ჰომოგენატში, ისე ტვინის ნიმუშებში, რომლებიც in vivo 1 მილიგრამი კილოგრამზე დოზის მიღებიდან 24 საათის შემდეგ აიღეს. გაითვალისწინეთ გამიჯვნა: ქცევის შესაფასებლად გამოიყენეს სწავლის შემდგომი სისტემური დოზები, ჟანგბადის მოხმარების შესაფასებლად კი — ჰომოგენატში კონცენტრაციები და ერთი in vivo დოზა. ეს ორი ექსპერიმენტია და არა ერთი მრუდი.

პანელი C: ზებრათევზის T-ლაბირინთი. ზებრათევზის კვლევაში გაწვრთნილი თევზები სწავლის შემდეგ 12 საათით ჩააძირეს აბაზანებში, რომელთა ნომინალური კონცენტრაციები იყო 0.1, 0.5, 5.0 ან 10.0 მიკრომოლარული; საკონტროლოდ გამოიყენეს ლურჯი საკვები საღებავი. 0.5 მიკრომოლარული ჯგუფის შედეგი საუკეთესო იყო, 5.0 ჯგუფის შედეგი საკონტროლოს ემთხვეოდა, ხოლო 10.0 ჯგუფის შედეგი უფრო დაბალი დოზების ჯგუფებზე უარესი იყო. ამ პანელს ორი გაფრთხილება ახლავს. აბაზანის მიკრომოლარული კონცენტრაცია სისხლის ან ტვინის მიკრომოლარული კონცენტრაცია არ არის; ავზის წყალსა და ქსოვილს შორის განაწილებისა და დაგროვების პროცესებია. ამასთან, სტატისტიკური მტკიცებულება უფრო სუსტია, ვიდრე ფორმა მიანიშნებს: მაღალი დოზის ჯგუფი დაბალი დოზების ჯგუფებისგან განსხვავდებოდა, სხვა სტატისტიკურად მნიშვნელოვანი ჯგუფთაშორისი განსხვავებები კი არ დაფიქსირებულა. მრუდი რეალურია, მაგრამ უხეში.

პანელი D: ერითროციტების შუნტი. მეტცმა და კოლეგებმა ადამიანის ერითროციტებში 1 მიკრომოლარული და 0.1 მილიმოლარული კონცენტრაციები შეადარეს ჰაერის, ნახშირბადის მონოქსიდისა და ისეთი ნარევის პირობებში, რომელიც ჟანგბადის ფიზიოლოგიურ წნევაზე ჰემოგლობინის თითქმის სრულად კარბოქსიჰემოგლობინად გარდაქმნას იწვევდა. ოქსიჰემოგლობინის გარეშე დაბალი დოზის სტიმულაცია მკვეთრად დაეცა; მაღალი დოზის სტიმულაცია თითქმის არ შეცვლილა. პეროქსიდი მხოლოდ მაღალ დოზაზე გამოჩნდა. ეს პანელი დანარჩენების გვერდით ქიმიის მაგალითია და არა რაღაც საერთო მრუდის მეოთხე წერტილი: მიტოქონდრიების არარსებობა, კონცენტრაციებს შორის ასმაგი სხვაობა, აირთა ნარევების მიზანმიმართული ცვლილება.

რატომ არ ემთხვევა პიკები ერთმანეთს და არც უნდა ემთხვეოდეს

ოთხი პიკის შესაბამისი პირობებია: 0.5 მიკრომოლარული კონცენტრაცია ჰომოგენატში, სწავლის შემდეგ ინექციით შეყვანილი 4 მილიგრამი კილოგრამზე, 0.5 მიკრომოლარული კონცენტრაცია ავზის წყალში და ერითროციტებში დაბალი და მაღალი კონცენტრაციების წყვილი, რომელთა შორის ასმაგი სხვაობაა. ნებისმიერი ორის ერთსა და იმავე რიცხვად მიჩნევა კატეგორიების აღრევაა. თითოეულ მაჩვენებელს საკუთარი მრუდი აქვს: მეხსიერებისთვის ოპტიმალური მნიშვნელობა აუცილებელი არ არის ემთხვეოდეს ოქსიდაზის აქტივობის, ჟანგბადის მოხმარების, მოძრაობითი აქტივობის ან პეროქსიდის წარმოქმნის ოპტიმუმს. კონცენტრაციის თითოეული ერთეული განსხვავებულ რამეს აღნიშნავს: ჰომოგენატის მიკრომოლარული კონცენტრაცია, აბაზანის ნომინალური მიკრომოლარული კონცენტრაცია, სისტემური მილიგრამები კილოგრამზე და პლაზმის, ტვინისა და მიტოქონდრიების კონცენტრაციები სხვადასხვა სიდიდეა. მეთილენის ლურჯის მიდრეკილება, დაგროვდეს მიტოქონდრიებსა და ტვინში, მათ განსხვავებას ინარჩუნებს. თითოეულ მოდელს საკუთარი ფარმაკოკინეტიკაც ემატება: სახეობა, შეყვანის გზა და დრო განსაზღვრავს, რომელი ქსოვილი რამდენ საღებავს ხვდება და რამდენ ხანს.

სწორედ აქ ხდება მნიშვნელოვანი დოზისა და შეყვანის გზის როლი მეთილენის ლურჯის უსაფრთხოებაში: ამ ნაშრომებში მაღალი დოზის ეფექტები — მოძრაობის დათრგუნვა, არაკოორდინირებული მოძრაობა, ერთი მკვდარი ვირთხა, პეროქსიდის წარმოქმნა — ტოქსიკურობის ნიშნებია შესაბამის ექსპერიმენტულ პირობებში და არა უსაფრთხოების საზღვრები სხვებისთვის. ხოლო ვისაც ვირთხისთვის 4 მილიგრამი კილოგრამზე ადამიანის მიღების სქემად გადაყვანის სურვილი გაუჩნდება, ჯერ უნდა წაიკითხოს, როგორ უკავშირდება ცხოველებზე მიღებული შედეგები ადამიანებზე არსებულ მტკიცებულებებს: სახეობებს შორის მილიგრამი-კილოგრამზე მარტივი გადათვლა არასაკმარისია.

შეცდომა, რომელიც უნდა ავიცილოთ

შებრუნებული U მიმზიდველია, რადგან დოზის მარეგულირებელს ჰგავს, რომელზეც ოპტიმალური წერტილია მონიშნული. მაგრამ ასე არ არის. ჰორმეზისი აღწერს, რა მოუვიდა ერთ მაჩვენებელს ერთ ექსპერიმენტულ წყობაში. ოთხი ასეთი აღწერის თავმოყრით იღებთ ოთხ პიკს ერთეულების ოთხ სისტემაში, რაც მარეგულირებლის საპირისპიროა. ამ მრუდების კეთილსინდისიერი გამოყენება შედარებასა და სიფრთხილეს ემსახურება: ელოდეთ, რომ კონცენტრაციის ცვლილებასთან ერთად ეფექტები მიმართულებას შეიცვლის; ელოდეთ, რომ თითოეული მაჩვენებელი თავის წერტილში შეიცვლის მიმართულებას; და ნუ ენდობით მტკიცებას, რომელიც ერთი ექსპერიმენტის პიკს სხვა სახეობაში, შეყვანის სხვა გზისთვის, სხვა ქსოვილში ან სხვა მიზნისთვის დოზის დასასაბუთებლად იყენებს. ექსპერიმენტულ კანონზომიერებებსა და პირადი დოზის შესახებ გადაწყვეტილებებს შორის განსხვავება მთელი ამ სტატიის მთავარი აზრია. ის კიდევ ერთხელ ითქვა, რათა შეუმჩნეველი არ დარჩეს.

როგორ წავიკითხოთ დოზა–პასუხის შემდეგი ნაშრომი

ოთხი კითხვა თითქმის ყველა მეთილენის ლურჯის მრუდს მიესადაგება, რომელსაც შეხვდებით. რომელი მაჩვენებელია ვერტიკალურ ღერძზე და მისი მიმართულების შეცვლა U-ს დახაზავდა თუ J-ს. სინამდვილეში რომელ კონცენტრაციას ასახავს ჰორიზონტალური ღერძი: აბაზანის ნომინალურს, ჰომოგენატისას, პლაზმისას, ტვინის სავარაუდოს თუ შეყვანილ სისტემურ დოზას. რომელმა მოდელმა და დროითმა პირობებმა წარმოქმნა იგი: ჰომოგენატმა, უჯრედულმა კულტურამ განათებისას თუ სიბნელეში, გაწვრთნილმა ცხოველებმა, რომლებმაც დოზა სწავლის წინ თუ შემდეგ მიიღეს, და როდის ჩაუტარდათ ტესტი. და რა იყო კონტროლი: ფიზიოლოგიური ხსნარი, ლურჯი საკვები საღებავი თუ მატარებელი ხსნარი; ასევე, ამყარებს თუ არა ნაშრომის სტატისტიკა თითოეულ წყვილობრივ შედარებაზე გაკეთებულ მტკიცებას თუ მხოლოდ საერთო ფორმას. ნაშრომი, რომელიც ოთხივეს პასუხობს, თქვენს დროს იმსახურებს. ის კი, რომელიც ამ ინფორმაციის გარეშე პიკს გთავაზობთ, მისამართის გარეშე რიცხვს გაძლევთ.