Nkọwa banyere methylene blue, Nrf2, na mmepụta mitochondria ọhụrụ

Otu ahịrịokwu na-apụtakarị n'ihe ndị a na-ede banyere methylene blue: ọ na-eme ka Nrf2 rụọ ọrụ ma na-ewu mitochondria ọhụrụ. Ahịrịokwu ahụ na-ada ka otu nkwupụta, ma o nwere echiche abụọ dị iche iche, nke a mụrụ n'usoro dị iche iche, jiri ụdị ihe akaebe dị iche iche. Nke mbụ bụ ụzọ nnyefe mgbaàmà, ihe mmetụta nke na-eme ka mkpụrụ ndụ ihe nketa nchebe rụọ ọrụ. Nke abụọ bụ usoro owuwu, ebe mkpụrụ ndụ na-emepụta ngwa ọrụ mitochondria ndị ọzọ. Mgbaàmà nwere ike ịmalite owuwu, ma igosi na e zigara mgbaàmà abụghị otu ihe na igosi na e wuru ụlọ ahụ; igosi na ihe owuwu abawanyela abụghịkwa otu ihe na igosi na inweta ike ka mma. Isiokwu a na-edebe ihe atọ ndị ahụ iche.

Echiche Nrf2: ihe mmetụta, ọ bụghị ọta

Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) bụ protein na-achịkwa ntụgharị ozi DNA gaa na RNA, nke ọrụ ya bụ ime ka mkpụrụ ndụ ihe nketa rụọ ọrụ. Mgbe mkpụrụ ndụ nọ n'ọnọdụ izu ike, protein ihe mmetụta a na-akpọ Keap1 na-ejide ya na saịtịoplasm, ma na-enyefe ya n'aka usoro mkpụrụ ndụ ji ekpofu ihe ka a na-ebibi ya mgbe niile. Mgbe ihe na-akpata ọksideeshọn ma ọ bụ ihe na-adọta elektrọn gbanwere cysteine ndị na-emeghachi omume na Keap1, mkpofu ahụ na-akwụsị. Nrf2 e mepụtara ọhụrụ na-agbakọta, na-abanye na nukleọs, na-ejikọta na obere protein Maf, ma na-ejikọta na usoro DNA a na-akpọ akụkụ nzaghachi antịọksidant. Njikọ ahụ na-eme ka ọtụtụ mkpụrụ ndụ ihe nketa nchebe rụọ ọrụ.

Ihe ndị a na-atụkarị iji nyochaa ụzọ a bụ ihe akọwapụtara nke ọma. NQO1 (NAD(P)H quinone dehydrogenase 1) na TrxR1 (thioredoxin reductase 1) so na mkpụrụ ndụ ihe nketa Nrf2 na-elekwasị anya na ha nke a pụrụ ịtụkwasị obi nke ukwuu. Enwere ike ịkpali HO-1 (heme oxygenase-1) nke ukwuu, ma ndị nchịkwa ndị ọzọ na-emetụtakwa ya. Enzaịm ndị dị ka SOD na catalase bụ ngwa ọrụ nchebe megide ọksideeshọn, ma ọtụtụ protein na-achịkwa ntụgharị ozi mkpụrụ ndụ ihe nketa na-achịkwa ọkwa ha; ya mere, ịrị elu nke SOD naanị adịghị egosi na Nrf2 kpatara ya. Ihe akaebe kacha nso ihe mere n'usoro nnyefe mgbaàmà bụ ịgbakọta Nrf2 na nukleọs, ịrụ ọrụ nke ngwaọrụ nyocha ARE, ma ọ bụ mmụba nke ihe ndị Nrf2 na-elekwasị anya na ha nke na-apụ n'anya mgbe e wepụrụ Nrf2. Ihe ndị ọzọ niile—ọkwa ọksidant dị ala, ịlanarị nrụgide nke ọma, glutathione dị elu—bụ mmetụta na-esote nke ọtụtụ ụzọ dị iche iche nwere ike ịkpata.

Nsonaazụ methylene blue mbụ n'akụkọ a dabara n'akụkụ ahụ dị nso na mgbaàmà n'usoro ihe akaebe a. Mkpụrụ ndụ fibroblast ndị e tinyere na methylene blue n'ọkwa nanomolar gosiri na ịka nká nke mkpụrụ ndụ na-egbu oge, yana mmụba nke ihe mejupụtara complex IV, ịrị elu nke oriri oxygen, na mkpali nke enzaịm phase-2 TrxR1 na NQO1, dịka akọwara na ọmụmụ mbụ jikọtara methylene blue na mmelite mitochondria na igbu oge ịka nká nke mkpụrụ ndụ. TrxR1 na NQO1 bụ kpọmkwem ihe ndị Nrf2 na-elekwasị anya na ha nke onye na-agụ nke ọma chọrọ ịhụ. Ihe ọmụmụ ahụ egosighị bụ ihe mere n'usoro nnyefe mgbaàmà n'onwe ya: ọ dịghị ntụgharị ọkwa Nrf2 na nukleọs, ọ dịghị ngwaọrụ nyocha ARE, ọ dịghịkwa nnwale ntụnyere ebe e wepụrụ Nrf2 kpamkpam. Ya mere, nghọta ziri ezi bụ na methylene blue na-akpali mkpụrụ ndụ ihe nketa ndị a maara na Nrf2 na-elekwasị anya na ha n'usoro a; nke a kwekọrọ na ịrụ ọrụ Nrf2, ma ọ naghị ekewapụ Nrf2 dị ka ihe kpatara ya. Mkpali nke mkpụrụ ndụ ihe nketa a na-elekwasị anya na ya bụ otu nzọụkwụ na-esote ihe na-agbanye usoro ahụ.

Echiche mmepụta mitochondria ọhụrụ: usoro nwere ebe nyocha atọ

Mmepụta mitochondria ọhụrụ bụ usoro mkpụrụ ndụ ji emepụta ikike mitochondria ọzọ. Usoro ya dịka akwụkwọ ọmụmụ si kọwaa na-agafe ebe nyocha atọ. Nke mbụ, onye na-enyere mkpali ọrụ aka PGC-1alpha na-amalite usoro ahụ. Nke abụọ, protein dị na nukleọs ndị na-achịkwa ntụgharị ozi mkpụrụ ndụ ihe nketa na-akwalite ngosipụta mkpụrụ ndụ ihe nketa mitochondria, gụnyere TFAM, nke na-echekwa ma na-emepụtaghachi DNA mitochondria. Iji mee ka aha ghara iduhie mmadụ, a na-akpọ otu n'ime protein ndị ahụ NRF1, nuclear respiratory factor 1, nke bụ protein dị iche na Nrf2. Nke atọ, mkpụrụ ndụ na-enwekwu mkpokọta ozi mkpụrụ ndụ ihe nketa mitochondria na ngwa ọrụ iku ume, nke a pụrụ ịtụ dịka ọnụọgụ oyiri mtDNA, ọrụ citrate synthase, ma ọ bụ ụba na ọrụ nke complex ndị iku ume.

Ihe ebe nyocha nke ọ bụla na-egosi nwere ike ịbụ nkwupụta na-esighị ike ma ọ bụ nke siri ike karịa nke gara aga. Ọkwa dị elu nke RNA ozi PGC-1alpha ma ọ bụ TFAM na-egosi na e nyere iwu ka usoro ahụ malite, ọ bụghị na ọ rụchara ọrụ ya. MtDNA ọzọ ma ọ bụ protein complex IV ọzọ na-egosi ihe mejupụtara karịa, ma mitochondria ndị a hazigharịrị nwekwara ike ịdị otú ahụ. Iku ume ka mma, oriri oxygen dị elu ma ọ bụ ọrụ complex ka ukwuu, na-egosi na ọrụ agbanweela, ma ọrụ nwere ike ịka mma n'enweghị mitochondria ọhụrụ ọ bụla. Nkwupụta siri ike banyere mmepụta mitochondria ọhụrụ na-ejikọta ihe atọ ahụ: onye nchịkwa, ihe mejupụtara, na ọrụ.

Ọmụmụ sochirinụ banyere fibroblast gbasoro ọtụtụ akụkụ nke usoro ahụ. Na mkpụrụ ndụ mmadụ IMR90 ndị e ji 100 nanomolar methylene blue mee nnwale, nha NAD ma e jiri ya tụnyere NADH rịrị elu nwa oge n'ime 15 minutes ma laghachi n'ọkwa mbụ n'ime otu ụbọchị. Mgbaàmà ike ahụ nke dị nwa oge sochiri mgbakwunye phosphate nwa oge na ihe mmetụta ike AMPK, e mesịa mkpali PGC-1alpha na SURF1, protein dị mkpa iji jikọta complex IV na-arụ ọrụ. Ọrụ complex IV ruru ihe dị ka okpukpu abụọ, ihe na-akpata ọksideeshọn n'ime mkpụrụ ndụ belatara ihe dị ka 28 percent, telomere na-eyikwa nwayọọ karịa. A kọwara usoro ahụ dum na akwụkwọ nyocha jikọtara ọrụ redox nke methylene blue na AMPK na mmepụta mitochondria ọhụrụ.

Ihe abụọ dị n'akwụkwọ ahụ kwesịrị ka e lebara anya n'ihi na ha bụ ụdị nkọwa ndị a na-ahapụkarị. Nke mbụ, usoro ọrụ ahụ dị mkpa karịa naanị ịdị adị ya: methylene blue mere ka AMPK rụọ ọrụ nwa oge, ebe ọgwụ ntụnyere AICAR mere ka ọ rụọ ọrụ na-aga n'ihu, onye kpaliri ọrụ nwa oge ahụ wee gbuo oge ịka nká nke mkpụrụ ndụ ihe dị ka okpukpu asatọ karịa. Ya mere, nkwupụta dịka “methylene blue na-eme ka AMPK rụọ ọrụ” ezughị ezu; nkwupụta dị mkpa bụ na ọ na-eme ka AMPK rụọ ọrụ nwa oge, ntụnyere ahụ na-atụkwa aro na ịrụ ọrụ na-aga n'ihu anaghị arụ otu ọrụ ahụ. Nke abụọ, methylene blue agbanweghị okirikiri mkpụrụ ndụ, nke na-ewepụ nkọwa ọzọ kacha mfe: na mkpụrụ ndụ ndị ahụ kewara naanị nwayọọ karịa, nke mere ka ha yie ndị ka na-eto eto.

Akụkụ ụmụ oke: omume, mkpokọta ozi mkpụrụ ndụ ihe nketa, na ihe mmalite na-emegide ihe a tụrụ anya ya

Otu ndị na-amụ ụmụ oke nọ n'etiti afọ ndụ gbasapụrụ ọrụ e mere na mkpụrụ ndụ a zụlitere gaa n'anụmanụ. Mgbe 60 days nke inye methylene blue site n'ọnụ gasịrị, ụmụ oke ndị natara ya chekwara ikike ịnagide mgbalị anụ ahụ na omume ịgagharị ịchọpụta ihe karịa, ma gosipụta omume yiri nchegbu dị obere karịa ụmụ oke kara nká ndị na-anataghị ya. N'anụ ahụ ụbụrụ, ngosipụta mkpụrụ ndụ ihe nketa nke ịka nká belatara—NRF1, TFAM, SOD2, na COX1, otu akụkụ nke complex IV—laghachiri nso n'ọkwa ụmụ oke tozuru etozu, ọnụọgụ oyiri mtDNA rịkwara elu. A kọwara nsonaazụ ndị ahụ, omume tinyere onye nchịkwa na ụba mkpokọta ozi mkpụrụ ndụ ihe nketa, na ọmụmụ banyere methylene blue na mmepụta mitochondria ọhụrụ n'ụbụrụ ụmụ oke nọ n'etiti afọ ndụ.

Ihe mmalite ndị ode akwụkwọ tụpụtara bụ akụkụ na-akpali mmasị, n'ihi na ọ na-emegide akụkọ dị mfe nke na-ekwu na methylene blue bụ antịọksidant. Ụmụ oke ndị natara ya gosiri mmụba nke mmepụta ụdị oxygen na-emeghachi omume na mitochondria ụbụrụ, karịsịa hydrogen peroxide. Ntụgharị uche ndị ode akwụkwọ bụ na mgbaàmà peroxide dị ntakịrị bụ ihe na-eme ka ụzọ Nrf2 rụọ ọrụ, nke na-akwalitezi usoro mmepụta mitochondria ọhụrụ. N'ụdị nkọwa a, methylene blue bụ ihe na-akwalite ọksideeshọn n'oge mmalite ma bụrụ ihe na-egbochi ọksideeshọn n'oge nsonaazụ. Nke a bụ ụdị usoro ndị ọkachamara ọmụmụ ọgwụ na-akpọ hormesis, ebe obere nrụgide na-akpali nchebe ka ukwuu karịa nrụgide ahụ n'onwe ya. A nwaleghị ozugbo ma ịrị elu peroxide ahụ ọ̀ bụ n'ezie ihe kpatara ịrụ ọrụ Nrf2; ọ bụ njikọ a tụpụtara, ọ bụghị njikọ a tụrụ.

Ọmụmụ ọzọ sitere n'otu ndị nyocha ahụ nyochara akụkụ nchekwa nke ntụgharị uche ahụ n'okpuru ọnọdụ nrụgide. Na mitochondria ụbụrụ ndị e kewapụrụ, methylene blue mụbara mmepụta hydrogen peroxide ọbụna n'ọkwa dị ala dịka 50 nanomolar, ma ọkwa a na-eji agwọ ọrịa akpataghị mmebi DNA mitochondria a pụrụ ịchọpụta. Ọ bụ naanị na 100 micromolar, nke dị nnọọ elu karịa ọkwa a na-eji agwọ ọrịa, ka a hụrụ mmebi n'iberibe mtDNA ndị a họrọ; nchikọta 20 micromolar nke ihe agba ahụ na ìhè uhie mepụtara singlet oxygen nke mebiri mtDNA n'ọtụtụ ebe. Nke ahụ bụ omume a maara nke ihe agba ahụ dịka ihe na-eme ka mmeghachi omume nye ìhè bawanye, kama ịbụ ọrụ ọgwụ ya n'ọchịchịrị. Iji ya tupu nnwale chebekwara mitochondria nke akụkụ ala etiti ụbụrụ pụọ na mmebi mtDNA rotenone kpatara. A kọwara nzaghachi dabere na ọnụọgụ e nyere na nnwale ntụnyere maka mmebi mkpụrụ ndụ ihe nketa na ọmụmụ banyere mmepụta peroxide nke methylene blue nke na-adịghị emebi mkpụrụ ndụ ihe nketa.

Ihe a tụrụ na ihe a tụpụtara: ịgụ eserese ahụ

E sere eserese ụzọ dị n'okpuru maka isiokwu a iji mee ka ọdịiche e kwuru n'edemede a doo anya. Igbe nwere ahịrị ókè zuru ezu bụ nzọụkwụ ndị nnwale kwadoro ozugbo n'akwụkwọ nyocha methylene blue: okirikiri redox nke na-agbanwe NAD/NADH, mgbakwunye phosphate nwa oge na AMPK, mkpali PGC-1alpha na SURF1, ọrụ complex IV dị elu, mkpali NQO1 na TrxR1, mweghachi ngosipụta mkpụrụ ndụ ihe nketa mmepụta mitochondria ọhụrụ na ọnụọgụ oyiri mtDNA n'ụbụrụ ụmụ oke, na mmụba peroxide n'enweghị mmebi mtDNA n'ọnụọgụ a na-eji agwọ ọrịa. Igbe nwere ahịrị ókè agbajiri agbaji bụ njikọ ndị a tụpụtara: Keap1 ịmata mgbaàmà peroxide, ịgbakọta Nrf2 na nukleọs nke na-akwalite mkpụrụ ndụ ihe nketa nchebe, na akụ na-egosi na ịrụ ọrụ Nrf2 na-akpata usoro mmepụta mitochondria ọhụrụ. Nzọụkwụ ndị ahụ e ji ahịrị agbajiri agbaji gosipụta bụ ndị nwere ezi uche, kwekọrọ na data, bụrụkwa ihe a na-akụzi na bayọlọji; ma n'akwụkwọ ndị a, a tụghị ha na nnwale ntụnyere ndị dị mkpa—Nrf2 na nukleọs, ngwaọrụ nyocha ARE, iwepụ Nrf2 kpamkpam—nke ga-eme ka e nwee ike igosi ha n'igbe nwere ahịrị ókè zuru ezu.

Ihe atọ a na-agbagwoju anya na-apụta ìhè mgbe eserese ahụ dị n'ihu gị. Nke mbụ, NRF1 na Nrf2 bụ protein dị iche iche nwere aha fọrọ nke nta ka ha bụrụ otu; ọmụmụ ụmụ oke ahụ tụrụ nuclear respiratory factor 1, onye nchịkwa mmepụta mitochondria ọhụrụ, ọ bụghị protein na-achịkwa ntụgharị ozi mkpụrụ ndụ ihe nketa nke nchebe megide ọksideeshọn. Ịgwakọta ha na-eme ka eserese ahụ dum bụrụ naanị otu ebe. Nke abụọ, ngosipụta mkpụrụ ndụ ihe nketa bụ mmalite akụkọ ahụ, ọ bụghị njedebe ya; ozi TFAM ma ọ bụ COX1 e weghachiri na-akwado na e nyere iwu ka mmepụta mitochondria ọhụrụ malite, ebe ọnụọgụ oyiri mtDNA na ọrụ complex IV bụ ihe akaebe na e mezuru iwu ahụ. Nke atọ, nsonaazụ nchebe megide ọksideeshọn anaghị egosi na ụzọ Nrf2 bụ ihe kpatara ya; mbelata ọksidant nke 28 percent na fibroblast na nchebe megide rotenone n'ụmụ oke bụ mmetụta na-esote n'ezie, ma ọtụtụ ụzọ na-eduga n'otu nsonaazụ ndị ahụ.

Ihe ga-eme ka igbe nwere ahịrị agbajiri agbaji bụrụ nke nwere ahịrị zuru ezu

Nnwale ndị na-efu bụ nnwale ndị a na-emekarị. Ịtụ protein Nrf2 na nukleọs mgbe e tinyere mkpụrụ ndụ na methylene blue, n'oge ndị dabara na mgbaàmà AMPK nke dị nwa oge, ga-anwale ma akụkụ abụọ ahụ na-arụ ọrụ ọnụ n'ezie, dịka echiche ịrụ ọrụ ha n'otu oge si kwuo. Ngwaọrụ nyocha ARE na-achịkwa ga-egosi na ntụgharị ozi mkpụrụ ndụ ihe nketa na-arụ ọrụ, kama iji ngosipụta mkpụrụ ndụ ihe nketa a na-elekwasị anya na ha chepụta ya. Imegharị ntụgharị ihe ndị na-egosi mmepụta mitochondria ọhụrụ mgbe e belatara Nrf2 ma ọ bụ wepụ ya kpamkpam ga-anwale njikọ ihe kpatara nsonaazụ ahụ ozugbo: ọ bụrụ na mkpali complex IV na mmụba mtDNA ka dị n'enweghị Nrf2, njikọ ahụ ezighi ezi, ọ bụkwa naanị akụkụ AMPK na-akpata mmetụta ahụ. N'akụkụ anụmanụ, ọmụmụ inye ihe ahụ ugboro ugboro ogologo oge nke na-eji otu ebe nyocha atọ ahụ—onye nchịkwa, ihe mejupụtara, ọrụ—ga-anwale ma usoro ahụ ọ̀ na-aga n'ihu n'ọrụ ma ọ bụ na-agbanwe ka ọ dabara n'ọnọdụ ahụ. Ruo mgbe ahụ, ịrụ ọrụ ụzọ ike na ụzọ nchebe n'otu oge ka bụ ihe ndị ode akwụkwọ ya kpọrọ ya: ihe nwere ike ịbụ isi ihe dị mkpa, ọ bụghị usoro ọrụ e guzobere.

Ndị na-agụ nke sitere n'ọmụmụ ọgwụ sara mbara nwere ike ịchọ nkọwa ndị gbara isiokwu a gburugburu: otu methylene blue si ebufe elektrọn na mitochondria, ihe ndị ọzọ ọ na-eme mitochondria na ike mkpụrụ ndụ, ebe nchọpụta banyere ịka nká nke mkpụrụ ndụ dị n'ime nyocha ịka nká, otu nkwupụta banyere mmepụta mitochondria ọhụrụ si metụta arụmọrụ iche echiche, na akụkọ nchekwa nke na-etinye oke n'ụka ọ bụla banyere ọnụọgụ a na-enye. Nke ọ bụla n'ime ndị ahụ bụ echiche dị iche nwere ihe akaebe nke ya, nke ọ bụla kwesịkwara inweta otu nyocha na-ekewa ihe a tụrụ na ihe a tụpụtara dịka isiokwu a mere maka Nrf2.