Acha anụnụ anụnụ methylene na ọksaịd naịtrik: NOS, cGMP, na nzipụ ozi n'arịrị ọbara

Ajụjụ ahụ dị ka ihe dị mfe: acha anụnụ anụnụ methylene ọ na-egbochi ọksaịd naịtrik? N'ụlọ nyocha, azịza ya na-ekewa gaa n'ajụjụ anọ dị iche iche, nke ọ bụla nwekwara ule nnwale nke ya. Ịgwakọta ha bụ isi ihe mere ihe a na-ede banyere acha anụnụ anụnụ methylene na ọksaịd naịtrik ji ada ka ihe doro onye dere ya anya ma bụrụ ihe na-edoghị anya.

Were mgbaàmà ọksaịd naịtrik dị ka agbụ nwere njikọ anọ. A na-edegharị ozi mkpụrụ ndụ ihe nketa iji mepụta synthase ọksaịd naịtrik. Ensaịm ahụ na-agbanwe arginine ka ọ bụrụ ọksaịd naịtrik. Gas ahụ na-agbasa ruo ebe ọ na-arụ ọrụ tupu ya na ihe ọzọ emekọrịta. Soluble guanylate cyclase na-achọpụta ya ma mepụta cyclic GMP. E bipụtala mmetụta acha anụnụ anụnụ methylene nwere na njikọ ọ bụla, ma ihe akaebe ahụ sitere n'ụdị nhazi nnwale dị iche iche, ọkwa njupụta dị iche iche, na ụdị ensaịm dị iche iche. Nsonaazụ n'otu njikọ anaghị egosi na ọ na-arụ ọrụ na nke ọzọ.

Usoro a na-anabatakarị, n'asụsụ doro anya

N'ime mgbidi arịrị ọbara, usoro a na-emekarị na-aga otu a. Ihe mkpali na-arụ ọrụ na sel endothelium. Synthase ọksaịd naịtrik nke endothelium, nke a na-akpọ eNOS ma ọ bụ NOS3, na-emepụta obere ntọhapụ ọksaịd naịtrik. Gas ahụ na-agbasa banye na sel akwara dị larịị nọ ya nso, jikọta na ígwè heme dị n'ụdị redọkshọn nke soluble guanylate cyclase, ma mee ka ntụgharị GTP gaa na cyclic GMP dị ngwa. Cyclic GMP na-eme ka protein kinase G rụọ ọrụ, otú e si achịkwa calcium na-agbanwe, akwara ahụ wee zuru ike.

E nwere usoro nke abụọ kwesịrị ka e debe iche. N'oge ọrịa sitere n' nje ma ọ bụ mgbe sel zutere cytokine, sel na-edegharị ozi maka ensaịm ọzọ, synthase ọksaịd naịtrik nke a pụrụ ịkpalite, ma ọ bụ iNOS, nke a na-akpọkwa NOS2. Ọ na-emepụta ọksaịd naịtrik n'ọnụọgụ buru ibu ma na-adịte aka karịa eNOS. Ụdị nke atọ, NOS nke sel akwara ozi ma ọ bụ nNOS, na-arụ ọrụ n'ọnọdụ ọzọ dị iche. Mgbe akwụkwọ nyocha kwuru synthase ọksaịd naịtrik n'enweghị ịkọ ụdị ya, kwụsị ma lelee nke a tụrụ. Nchịkọta banyere otú acha anụnụ anụnụ methylene si ebufe elektrọn na-egosi otu isi ihe ahụ maka ihe ndị redox na-arụ ọrụ na ha n'ozuzu: usoro nnyefe ahụ anaghị arụ ihe ọ bụla n'onwe ya, ihe ya na ya na-arụkọ ọrụ n'akụkụ ọ bụla na-ekpebi nsonaazụ.

Cyclic GMP a tụrụ bụkwa nsonaazụ jikọtara ọtụtụ usoro, ọ bụghị ule ensaịm kpọmkwem. Ọkwa ya na-egosipụta ihe cyclase mepụtara, e wepụ ihe phosphodiesterases kwaturu, karịsịa PDE5 n'akwara dị larịị nke arịrị ọbara. Ya mere, mbelata cyclic GMP pụtara na obere mgbaàmà rutere n'ihe na-achọpụta ya. Nke ahụ naanị anaghị akọwa njikọ dara.

Njikọ 1: a na-emepụta obere ensaịm iNOS

N'ime macrophages oke e ji lipopolysaccharide nje, interferon gamma, ma ọ bụ ha abụọ kpalite, acha anụnụ anụnụ methylene gbochiri ịrị elu protein iNOS a tụrụ anya ya ma belata RNA ozi iNOS nke ukwuu na nnwale edegharị ozi mkpụrụ ndụ ihe nketa na macrophages. Akụkụ na-enye nghọta bụ ihe ndị na-agbanweghị. Mmebi ihe mgbochi I kappa B alpha, mgbakwunye phosphate na NF kappa B na STAT1, na ịbanye ihe ndị ahụ n'ime nucleus ka nọgidere n'ụzọ ka ukwuu. Ihe belatara bụ njikọ ha na DNA, nke chromatin immunoprecipitation kwadoro site n'igosi mbelata ọnụnọ ha n'ebe promoter iNOS dị.

Nke ahụ bụ mmetụta n'ịchịkwa mkpụrụ ndụ ihe nketa tupu ensaịm apụta n'ọnụọgụ, ọ bụghị igbochi ensaịm dịlarị ozugbo. Ọ bụ akụkụ nzipụ ozi mbufụt, ebe ihe na-achịkwa edegharị ozi ga-ejikọta na promoter tupu protein apụta. Ọ naghị ekwu ihe ọ bụla kpọmkwem banyere eNOS nke na-arụ ọrụ mgbe niile n'arịrị ọbara na-ezu ike, a ga-akọwakwa ya n'ụzọ ahụ.

Njikọ 2: ensaịm NOS dịlarị na-arụ ọrụ nwayọọ karịa

Nnyocha e mere n'oke nwara ọkwa ọzọ. A gbanyere oke nwoke ndị mụ anya lipopolysaccharide n'ime akwara ọbara; mgbe awa atọ gasịrị, a gbanyere ha mmiri nnu ma ọ bụ acha anụnụ anụnụ methylene n'ọnụọgụ 3 mg kwa kg n'ime akwara ọbara. A tụkwara ọrụ synthase ọksaịd naịtrik n'akụkụ etiti ala hypothalamus site na ntụgharị arginine e tinyere akara ka ọ bụrụ citrulline na nyocha ọrụ NOS na hypothalamus. Nchekasị tinyere mmiri nnu naanị kpalitere ụfọdụ ọrụ na-adabereghị na calcium, lipopolysaccharide wee bulie ya ruo ihe dị ka ugboro iri karịa ọkwa otu ntụnyere. Acha anụnụ anụnụ methylene wepụrụ akụkụ abụọ ahụ a kpalitere. Ọrụ a na-arụ mgbe niile nke na-adabere na calcium agbanweghị n'anụ ahụ ahụ n'ọnụọgụ ahụ na n'oge ahụ.

Gụọ nsonaazụ ahụ kpọmkwem dịka e dere ya: e belatara ọrụ a tụrụ nke ụdị iNOS n'ọnọdụ ndị ahụ. Ọ bụghị ntụgharị ngosipụta mkpụrụ ndụ ihe nketa, ọ bụghịkwa ihe akaebe na ọ na-ahọrọ iNOS karịa eNOS ma ọ bụ nNOS mgbe niile. Ọrụ e ji ensaịm a sachapụrụ mee na-eme ka mkpa ịkpachara anya pụta ìhè. N'ule kpọmkwem nke synthase ọksaịd naịtrik a sachapụrụ, acha anụnụ anụnụ methylene gbochiri mmepụta citrulline kpamkpam na 30 micromolar. Ọkwa njupụta na-egbochi ọkara ọrụ ya dị nso na 5.3 micromolar mgbe superoxide dismutase adịghị, na 9.2 micromolar mgbe ọ dị, dịka a kọrọ na ntụnyere NOS na guanylate cyclase a sachapụrụ. Nnyocha ọzọ nke nNOS a sachapụrụ gosiri na ọksidashọn heme jikọtara na ensaịm nwere aka na ya. Ihe mmụta dị mkpa bụ na igbochi NOS ozugbo na-eme n'ezie n'usoro ndị e kewapụrụ, mana a pụghị ịgbatị nsonaazụ hypothalamus ahụ ka ọ bụrụ nkwupụta izugbe na acha anụnụ anụnụ methylene anaghị emetụta NOS niile na-arụ ọrụ mgbe niile n'ebe ọ bụla.

Njikọ 3: ọksaịd naịtrik na-efunahụ tupu ọ rute

Ihe ngosi kacha doo anya na ihe ọzọ na-abụghị igbochi ensaịm nwere ike ịkọwa mbelata cyclic GMP sitere na sel akwara dị larịị nke arịrị ọbara ngụgụ oke bekee a zụlitere. Nhazi nnwale ahụ gafere NOS nke sel na-emepụta kpamkpam site n'ịgbakwunye ihe ndị na-ahapụ ọksaịd naịtrik ozugbo, wee jụọ ma acha anụnụ anụnụ methylene ka na-ebelata nzaghachi cyclic GMP na nyocha superoxide n'akwara dị larịị nke arịrị ọbara.

A nwalere ihe atọ na-ahapụ ọksaịd naịtrik site na 1 ruo 100 micromolar: S nitroso L cysteine, sodium nitroprusside, na ihe yiri ha nke kwụsiri ike ma e wepụla ìgwè amino na ya, nke a na-akpọ MPANO. Ha niile buliri cyclic GMP ihe dị ka ugboro 1.5 ruo ugboro 12. Acha anụnụ anụnụ methylene na 10 micromolar belatara nzaghachi abụọ mbụ ahụ site na 51 ruo 100 pasent ma hapụ nzaghachi MPANO n'enweghị mgbanwe. Ọ bụrụ na acha anụnụ anụnụ methylene na-egbochi naanị ebe cyclase na-eme mmeghachi omume, nhọrọ ahụ ọ na-eme n'etiti ihe ndị na-ahapụ ọksaịd naịtrik ga-esiri ike ịkọwa, n'ihi na atọ ahụ niile na-arụ ọrụ site n'otu ensaịm dị n'akụkụ sochirinụ nke usoro ahụ.

Ule ntụnyere atọ mere ka o doo anya na usoro ahụ sitere na superoxide. Nke mbụ, imepụta superoxide n'èzí sel site na xanthine tinyere xanthine oxidase megharịrị otu usoro ahụ: a gbochiri CYSNO na nitroprusside, ma a hapụrụ MPANO. Nke abụọ, acha anụnụ anụnụ methylene mere ka sel akwara dị larịị mepụta superoxide n'ụzọ dabere n'ọnụọgụ ya na oge, nke a tụrụ site na redọkshọn cytochrome c. Nke atọ, superoxide dismutase gbochiri mmetụta igbochi ahụ kpamkpam ebe catalase emeghị otú ahụ; nke a na-egosi na superoxide, ọ bụghị hydrogen peroxide, bụ ihe kacha nso kpatara mmetụta ahụ n'usoro nnwale ahụ.

Ọ dị mkpa ịkọwa ụdị nnwale ebe a zụlitere ụdị sel abụọ ọnụ, n'ihi na ọ na-egosi ebe mmetụta ahụ mere. A zụlitere sel endothelium dị n'elu obere iko mkpuchi ọnụ na sel akwara dị larịị ruo obere oge, nke mere na ihe endothelium na-ahapụ n'ọnọdụ nkịtị buliri cyclic GMP nke akwara dị larịị ugboro atọ ruo asatọ. Ịtinye acha anụnụ anụnụ methylene n'akụkụ nke ọ bụla tupu nnwale belatara mgbaàmà ahụ, superoxide dismutase wee weghachi ụfọdụ n'ime mmetụta nke itinye ya na endothelium tupu nnwale. N'ikwu ya n'ụzọ ọzọ, acha anụnụ anụnụ methylene agaghị arụ ọrụ n'ime sel akwara dị larịị na-achọpụta mgbaàmà ahụ ma ọlị. Ọ nwere ike ibelata mgbaàmà site n'iwepụ ihe na-ebu ozi mgbe ọ ka na-aga. Ntuziaka maka ịgụ nyocha acha anụnụ anụnụ methylene na-ele nke a anya dịka iwu izugbe: kpọọ akụkụ ebe e tinyere ihe a na-anwale tupu ịkpọ molekul ọ na-arụ ọrụ na ya.

Ịkpọ nke a igbochi NOS ga-abụ ihe na-ezighị ezi. Ihe ndị na-ahapụ ọksaịd naịtrik achọghị usoro synthase ọ bụla ka ha rụọ ọrụ, ma mgbaàmà ahụ ka belatara.

Njikọ 4: ihe na-achọpụta mgbaàmà n'onwe ya na-azaghachi obere

E nwere mmetụta kpọmkwem na soluble guanylate cyclase, mana ọkwa njupụta dị mkpa. N'ntụnyere ensaịm a sachapụrụ nke e kwuru n'elu, cyclase ọksaịd naịtrik kpalitere chọrọ ihe dị ka 60 micromolar acha anụnụ anụnụ methylene iji gbochie ọkara ọrụ ya, ma e jiri ya tụnyere igbochi ọkara ọrụ NOS n'ihe dị ka 5 ruo 9 micromolar. Ọbụna 1 millimolar gbochiri naanị akụkụ nke ọrụ ya kama igbochi ya kpamkpam. Nke ahụ bụ ọdịiche ihe dị ka ugboro isii ruo iri na otu. Ya mere, a pụghị ịkpọ nnwale sel na ọkwa micromolar dị ala nke na-ebelata cyclic GMP igbochi cyclase n'ụzọ ahọpụtara, naanị n'ihi ọnụ ọgụgụ cyclic GMP.

Nnyocha redox e mere mgbe e mesịrị gbakwunyere ịdọ aka ná ntị nke abụọ: acha anụnụ anụnụ methylene mere ka cyclase ọksaịd naịtrik kpalitere kwụsị ịrụ ọrụ site n'usoro dị iche na ọksidashọn nkịtị nke ígwè heme site n'ikuku. Ya mere, ihe na-achọpụta mgbaàmà nwere ike ghara ịrụ ọrụ nke ọma, mana kemịstrị ya edobeghị anya. Ọdịiche ọkwa njupụta ahụ pụtakwara na a ga-ebu ụzọ nyochaa ma mmetụta superoxide na NOS bụ ihe kpatara ya mgbe ọkwa micromolar dị ala. Nke a bụkwa ebe ule ịchịkwa phosphodiesterase kwesịrị ịdị. Ọ bụrụ na a tụghị ma ọ bụ gbochie mbibi cyclic GMP, mbelata nchịkọta ya nwere ike dabara na obere mmepụta, mbibi ngwa ngwa, ma ọ bụ ha abụọ.

Ihe mere a na-apụghị ichikota nke a n'otu nkwupụta banyere nrụgide ọbara

E gosipụtara njikọ nke ọ bụla n'usoro dị iche. Edegharị ozi mkpụrụ ndụ ihe nketa na macrophage abụghị ọrụ ensaịm na hypothalamus. Ọrụ hypothalamus mgbe e tinyere lipopolysaccharide abụghị ọnọdụ nkwụsi ike endothelium mgbe ọ na-ezu ike. Ihe endothelium na-ahapụ n'ọnọdụ nkịtị mgbe a zụlitere sel ọnụ abụghị mgbasawanye arịrị ọbara nke ihe mkpali kpatara. Sel arịrị ọbara ngụgụ a zụlitere n'ọkwa 10 micromolar acha anụnụ anụnụ methylene abụghị usoro mgbasa ọbara mmadụ. Ịchikota ha n'okwu dịka acha anụnụ anụnụ methylene na-ebuli nrụgide ọbara site n'igbochi ọksaịd naịtrik na-ewepụ kpọmkwem ọdịiche ndị e ji ule ntụnyere chekwaa.

Nlele atọ na-eme ka nkọwa ahụ guzosie ike n'ihe akaebe. Nke mbụ, kpọọ ụdị ensaịm ahụ: eNOS maka nkwụsi ike arịrị ọbara mgbe ọ na-ezu ike, iNOS maka mmepụta mbufụt a kpalitere, nNOS maka ọnọdụ sel akwara ozi na ụfọdụ ensaịm a sachapụrụ. Nke abụọ, kọwaa otú mgbaàmà ọksaịd naịtrik si erute: mmepụta n'ime sel, ntọhapụ endothelium n'ọnọdụ nkịtị, ma ọ bụ ihe na-ahapụ ya kpọmkwem dịka CYSNO, nitroprusside, ma ọ bụ MPANO, n'ihi na nke kwụsiri ike guzogidere acha anụnụ anụnụ methylene ebe ndị na-adịghị akwụsi ike emeghị otú ahụ. Nke atọ, kpọọ ọkwa njupụta na ihe weghachiri ọrụ: iweghachi ọrụ site na superoxide dismutase na-egosi aka superoxide; ọdịda catalase na-egosi na hydrogen peroxide abụghị ihe kpatara ya n'usoro nnwale ahụ; nṅomi xanthine oxidase na-egosi na usoro ahụ zuru iji kpata mmetụta ahụ; ule ensaịm a sachapụrụ na-ekewapụ mmetụta kpọmkwem na mmeghachi omume ensaịm site na mfu na-eme mgbe ozi na-aga.

Nchịkọta dị nkenke bụ nke a. Ọ ka mma ile acha anụnụ anụnụ methylene anya dịka ihe na-agbanwe nzipụ ozi site na ọksaịd naịtrik gaa na cyclic GMP n'ọtụtụ ebe karịa ile ya anya dịka ihe na-egbochi naanị cyclase. Dabere n'usoro nnwale na ọkwa njupụta, ọ nwere ike ibelata njikọ ihe na-achịkwa edegharị ozi iNOS, gbochie ensaịm NOS ozugbo, belata nnweta ọksaịd naịtrik site n'ịmepụta superoxide, ma mee ka cyclase ọksaịd naịtrik kpalitere ghara ịrụ ọrụ nke ọma. Ọrụ nzipụ ozi cyclic GMP na nyocha arịrị ọbara na ntụnyere ihe ndị na-ahapụ ọksaịd naịtrik e ji eme ule sel na-akọwa nke ọ bụla n'ime alaka ndị ahụ n'ụzọ miri emi. Ụzọ e si ekewapụ mmetụta redox na mmetụta ensaịm na-akọwakwa ihe mere superoxide dismutase tinyere catalase na ule ntụnyere nke ihe na-ahapụ ọksaịd naịtrik kwụsiri ike ji apụta ọtụtụ ugboro n'akwụkwọ nyocha ndị a.

Ọkwa cyclic GMP dị ala mgbe e tinyere acha anụnụ anụnụ methylene na-egosi agbụ nwere njikọ mebiri. Ọ bụ naanị ule ntụnyere na-egosi njikọ mebiri.