Մեթիլենային կապույտը և հորմեզիսը․ ինչու դոզա–արձագանք կորերը կարող են փոխել ուղղությունը

Մի առնետ առարկան ճանաչել սովորելուց հետո ստանում է մեթիլենային կապույտի 4 միլիգրամ՝ մարմնի զանգվածի մեկ կիլոգրամի հաշվով, և հաջորդ օրը հիշում է այն։ Մեկ այլ առնետ ստանում է 50 և հազիվ է պտտում իր վազքի անիվը։ Մոլեկուլը նույնն է։ Ազդեցության ուղղությունը՝ ոչ։ Մեթիլենային կապույտի մասին մի քանի գիտական աշխատանքից ավելի կարդացած յուրաքանչյուր ոք հանդիպել է այս շրջադարձին, և այն անուն ունի՝ հորմեզիս․ երկփուլ արձագանք, որի դեպքում ցածր և բարձր ազդեցության մակարդակները նույն վերջնակետային ցուցանիշը փոխում են հակառակ ուղղություններով։

Այս անվանումն օգտակար է միայն այն դեպքում, երբ գիտեք, թե այն ինչ է խոստանում և ինչ չի խոստանում։ Հոդվածը դիտարկում է մեթիլենային կապույտի վերաբերյալ հրապարակված տվյալների չորս հավաքածու՝ յուրաքանչյուրն իր վերջնակետային ցուցանիշով, կոնցենտրացիաների միջակայքով և փորձարարական պայմաններով, ու ցույց է տալիս, թե ինչու ներկանյութի քիմիական հատկությունները նման շրջադարձերը հավանական են դարձնում։ Այն ավարտվում է տվյալներից բխող պարտադիր զգուշացմամբ․ մեկ փորձի ընթացքում գագաթնակետին հասնող կորը տվյալ փորձի նկարագրությունն է, ոչ թե անհատական դոզա ընտրելու մեթոդ։

Այս օրինաչափությունն անուն ունի, և այդ անվան իմաստն ավելի նեղ է, քան թվում է

Հորմեզիս եզրույթը 1943 թվականին ներմուծել են Սաութեմը և Էրլիխը, իսկ դրա ժամանակակից քանակական ձևակերպումը տվել են Կալաբրեզեն և Բոլդուինը․ հարմարվողական երկփուլ արձագանք, որն առաջանում է անմիջականորեն կամ հոմեոստազի խախտումից հետո փոխհատուցման միջոցով։ Ուշադրություն դարձրեք, թե ինչն է բացակայում այս սահմանումից։ «Օգտակար» բառը չկա։ Հորմեզիսը նշանակում է, որ կորը փոխում է ուղղությունը, և ոչ ավելին։

Ձեր տեսած ձևը կախված է նրանից, թե որ վերջնակետային ցուցանիշն է ներկայացված ուղղահայաց առանցքի վրա։ Երբ ցուցանիշը դրական գործառույթ է, օրինակ՝ ֆերմենտի ակտիվությունը, թթվածնի օգտագործումը կամ հիշողության գնահատականը, ցածր դոզայով խթանումը, որին հաջորդում է բարձր դոզայով արգելակումը, ձևավորում է շրջված U։ Երբ ցուցանիշն անցանկալի երևույթ է, օրինակ՝ հիվանդացությունը, ցածր դոզայով ճնշումը, որին հաջորդում է բարձր դոզայով ուժեղացումը, ձևավորում է J կամ U։ Նույն կապն է, բայց այլ օրդինատով։ Մեթիլենային կապույտի ուսումնասիրությունների մեծ մասը չափում է դրական գործառույթներ, ուստի այս հոդվածում խոսվում է շրջված U-աձև կորերի մասին՝ հաշվի առնելով, որ տառի ընտրությունը պարզապես գրաֆիկական ներկայացման հարց է։

2008 թվականի ակնարկը, որը համախմբել է մեթիլենային կապույտի հորմետիկ արձագանքները, հստակեցնում է մասշտաբը։ Վարքային, ֆիզիոլոգիական և կենսաքիմիական ցուցանիշների դեպքում խթանման գոտում արձագանքները հասնում են վերահսկիչ մակարդակի մոտավորապես 130-ից 160 տոկոսին՝ միջինում մոտ 140-ի, ապա դոզայի շարունակական աճին զուգընթաց նվազում են՝ անցնելով վերահսկիչ մակարդակով և իջնելով դրանից ցածր։ Այդ միջակայքը բազմաթիվ փորձերի ամփոփում է, ոչ թե մոլեկուլի հատկություն։ Ստորև ներկայացված յուրաքանչյուր կոր ունի իր գագաթնակետը՝ իր չափման միավորներով։

Ինչու հենց այս մոլեկուլի ազդեցությունը կարող է փոխել ուղղությունը

Մեթիլենային կապույտը պարզապես էլեկտրոնների դոնոր չէ։ Այն դարձելի փոխադրիչ է։ Օքսիդացված կապույտ ձևն ընդունում է էլեկտրոններ՝ վերածվելով անգույն վերականգնված ձևի, իսկ վերականգնված ձևը կարող է այդ էլեկտրոնները փոխանցել շղթայի հաջորդ օղակներին։ Այս կորերի հիմքում ընկած էլեկտրոնների փոխանցումը նկարագրված է մեթիլենային կապույտի կողմից էլեկտրոնների տեղափոխման բացատրության մեջ, և այստեղ ամեն ինչ հիմնված է հենց այդ փոխադրիչի դերի վրա։

Ցածր կոնցենտրացիաների դեպքում այս շրջապտույտը բջջային շնչառությանը տալիս է այլընտրանքային ուղի։ Վերականգնված ներկանյութը կարող է օքսիդացվել ցիտոքրոմօքսիդազի՝ էլեկտրոնների փոխադրման շղթայի վերջնական ֆերմենտի մակարդակում՝ մեծացնելով դրա կատալիտիկ շրջանառությունը, ինչպես նաև թթվածնի օգտագործումն ու շնչառական կարողությունը։ Ավելի բարձր կոնցենտրացիաների դեպքում էլեկտրոններ ընդունելու նույն քիմիական հատկությունը սկսում է մրցակցել բնականոն շղթայի հետ՝ դրան աջակցելու փոխարեն․ այն շեղում է էլեկտրոններն իրենց սովորական ուղուց, անմիջականորեն սպառում թթվածին և օգտակար էներգիա ստանալու փոխարեն առաջացնում թթվածնի ռեակտիվ ձևեր։ Կատալիտիկ փոխադրիչի փոքր քանակ՝ ավելի մեծ հոսք, չափազանց մեծ մրցակցող էլեկտրոնընդունիչ՝ ավելի փոքր հոսք։ Քիմիական հատկությունները ուղղության փոփոխությունը հավանական են դարձնում, բայց ոչինչ չեն երաշխավորում այն մասին, թե որ կետում որևէ առանձին ցուցանիշ կհասնի գագաթնակետին։

Կոնցենտրացիայից կախվածության անկախ ապացույցը գալիս է ընդհանրապես միտոքոնդրիումներ չունեցող բջիջներից։ 1976 թվականի էրիթրոցիտների փորձերում 1 միկրոմոլար ցածր կոնցենտրացիան խթանում էր հեքսոզմոնոֆոսֆատային շունտը մի ուղիով, որը մեծապես կախված էր օքսիհեմոգլոբինից, մինչդեռ հարյուրապատիկ ավելի բարձր՝ 0.1 միլիմոլար կոնցենտրացիայի դեպքում օքսիհեմոգլոբինի առկայությունը գրեթե նշանակություն չուներ, և կիրառված բոլոր երեք ստուգման մեթոդներով հայտնաբերվում էր ջրածնի պերօքսիդի առաջացում։ Նույն ներկանյութը, երկու մեխանիզմ՝ բաժանված կոնցենտրացիայով։ Էրիթրոցիտները չեն իրականացնում միտոքոնդրիալ շնչառություն, ուստի սա միտոքոնդրիալ կոր չէ, բայց այն ցույց է տալիս, որ կոնցենտրացիայի աճին զուգընթաց ներկանյութի օքսիդավերականգնման քիմիական հատկությունները փոխում են իրենց բնույթը․ հենց այն, ինչ պահանջում է միտոքոնդրիալ բացատրությունը։

Չորս կոր, չորս փորձարարական պայման

Ստորև բերված պատկերում տվյալների չորս հավաքածուները վերապատկերված են կողք կողքի։ Յուրաքանչյուր վահանակ պահպանում է իր առանցքներն ու պայմանները, քանի որ դրանք մեկ սանդղակի վրա համադրելը կլիներ այս հոդվածի առաջին մոլորեցումը։ Պատկերը սխեմատիկ է․ ճշգրիտ արժեքներն ու պայմանները ներկայացված են տեքստում։

Վահանակ A․ ցիտոքրոմօքսիդազն առնետի ուղեղի հոմոգենատում։ Ամենահստակ միտոքոնդրիալ կորը ներկայացված է երկրորդային աղբյուրում՝ ակնարկում, առնետի ուղեղի հոմոգենատի տվյալների հիման վրա․ վերահսկիչ ակտիվության մոտ 138 տոկոսը՝ 0.5 միկրոմոլարի դեպքում, վերադարձ վերահսկիչ մակարդակին՝ մոտ 5 միկրոմոլարի դեպքում, ելակետայինից ցածր մակարդակ՝ մոտ 10 միկրոմոլարի դեպքում, երբ, հեղինակների ենթադրությամբ, ներկանյութը էլեկտրոնները հեռացնում է շղթայի բնականոն համալիրներից։ Հոմոգենատ, միկրոմոլար կոնցենտրացիա, սպեկտրոֆոտոմետրիկ չափում։ Այս նախադասությունը ամբողջ համատեքստն է, և դրանից դուրս կորը ոչինչ չի նշանակում։

Վահանակ B․ առնետների հիշողությունն ու վազքի անիվի պտտումը։ Առնետների հիշողության ուսումնասիրության մեջ ուսուցումից հետո կատարված մեկանգամյա ներարկումների արդյունքները գնահատվել են 24 ժամ անց։ Մարմնի զանգվածի մեկ կիլոգրամի հաշվով 1-ից 10 միլիգրամ դոզաների դեպքում շարժողական ակտիվությունն ու սննդառությունը չէին տարբերվում ֆիզիոլոգիական լուծույթ ստացած խմբից, մինչդեռ մեկ կիլոգրամի հաշվով 50-ից 100 միլիգրամը կտրուկ նվազեցնում էր վազքի անիվի պտտումը՝ մեդիանով 35 պտույտ՝ 279-ի դիմաց, իսկ ամենաբարձր դոզան առաջացրել էր մազերի ցցում, շարժումների անհամաձայնեցվածություն և մեկ մահ։ Մեկ կիլոգրամի հաշվով 4 միլիգրամ դոզան բարելավել էր ընտելացումն ու առարկայի ճանաչումը․ ներարկում ստացած առնետները նոր առարկային հատկացնում էին գրեթե 10 վայրկյան ավելի։ Ուղեղի թթվածնի սպառումն աճել էր ինչպես վերականգնված ներկանյութի ցածր միկրոմոլար կոնցենտրացիաների ազդեցությանը ենթարկված հոմոգենատում, այնպես էլ կենդանի օրգանիզմում մեկ կիլոգրամի հաշվով 1 միլիգրամ ներարկելուց 24 ժամ անց վերցված ուղեղներում։ Ուշադրություն դարձրեք տարանջատմանը․ վարքի ուսումնասիրության համար կիրառվել են ուսուցումից հետո համակարգային դոզաներ, իսկ թթվածնի օգտագործման ուսումնասիրության համար՝ հոմոգենատի կոնցենտրացիաներ և մեկ դոզա կենդանի օրգանիզմում։ Սրանք երկու փորձ են, ոչ թե մեկ կոր։

Վահանակ C․ զեբրաձկների T-աձև լաբիրինթոսը։ Զեբրաձկների ուսումնասիրության մեջ ուսուցված ձկներին ուսուցումից հետո 12 ժամով ընկղմել են 0.1, 0.5, 5.0 կամ 10.0 միկրոմոլար անվանական կոնցենտրացիայով լուծույթներում՝ որպես վերահսկիչ կիրառելով կապույտ սննդային ներկանյութ։ 0.5 միկրոմոլար խումբը ցույց է տվել լավագույն արդյունքը, 5.0 խումբը համապատասխանել է վերահսկիչ խմբին, իսկ 10.0 խմբի արդյունքը վատ է եղել ավելի ցածր դոզաների խմբերից։ Այս վահանակի հետ կապված երկու վերապահում կա։ Լուծույթի միկրոմոլար կոնցենտրացիան արյան կամ ուղեղի միկրոմոլար կոնցենտրացիան չէ․ ակվարիումի ջրի և հյուսվածքի միջև նյութի բաշխումն ու կուտակումն են։ Բացի այդ, վիճակագրական ապացույցներն ավելի թույլ են, քան հուշում է կորի ձևը․ բարձր դոզայի խումբը տարբերվել է ավելի ցածր դոզաների խմբերից, իսկ խմբերի միջև այլ նշանակալի տարբերություններ չեն հաղորդվել։ Կորը իրական է, բայց ոչ ճշգրիտ։

Վահանակ D․ էրիթրոցիտների շունտը։ Մեցը և գործընկերները մարդու էրիթրոցիտներում համեմատել են 1 միկրոմոլարն ու 0.1 միլիմոլարը՝ օդի, ածխածնի մոնօքսիդի և այնպիսի խառնուրդի պայմաններում, որը թթվածնի ֆիզիոլոգիական ճնշման դեպքում ապահովում էր հեմոգլոբինի գրեթե ամբողջական փոխակերպում կարբօքսիհեմոգլոբինի։ Օքսիհեմոգլոբինի բացակայության դեպքում ցածր դոզայով խթանումը կտրուկ նվազել է, իսկ բարձր դոզայով խթանումը գրեթե չի փոխվել։ Պերօքսիդ հայտնվել է միայն բարձր դոզայի դեպքում։ Այս վահանակը մյուսների կողքին պետք է դիտարկել որպես քիմիական պատկեր, ոչ թե որևէ համընդհանուր կորի չորրորդ կետ․ միտոքոնդրիումներ չկան, կոնցենտրացիաների տարբերությունը հարյուրապատիկ է, գազային խառնուրդները փորձարարորեն փոփոխվել են։

Ինչու գագաթնակետերը չեն համընկնում և չպետք է համընկնեն

Չորս գագաթնակետերը ներկայացված են հոմոգենատում 0.5 միկրոմոլարով, ուսուցումից հետո ներարկված մեկ կիլոգրամի հաշվով 4 միլիգրամով, ակվարիումի ջրում 0.5 միկրոմոլարով և էրիթրոցիտներում հարյուրապատիկ տարբերությամբ ցածր ու բարձր կոնցենտրացիաների զույգով։ Դրանցից ցանկացած երկուսը նույն թիվը համարելը տարբեր կարգի մեծությունները նույնացնել է։ Յուրաքանչյուր վերջնակետային ցուցանիշ ունի իր կորը․ հիշողության համար լավագույն կետը պարտադիր չէ, որ համընկնի օքսիդազի ակտիվության, թթվածնի սպառման, շարժողական ակտիվության կամ պերօքսիդի առաջացման լավագույն կետին։ Կոնցենտրացիայի յուրաքանչյուր միավոր տարբեր իմաստ ունի․ հոմոգենատի միկրոմոլար կոնցենտրացիան, լուծույթի անվանական միկրոմոլար կոնցենտրացիան, համակարգային դոզան՝ միլիգրամ մեկ կիլոգրամի հաշվով, պլազմայի, ուղեղի և միտոքոնդրիումների կոնցենտրացիաները տարբեր մեծություններ են, և միտոքոնդրիումներում ու ուղեղում կուտակվելու՝ մեթիլենային կապույտի հակվածությունը պահպանում է այդ տարբերությունները։ Յուրաքանչյուր մոդել ավելացնում է իր ֆարմակոկինետիկան․ կենսաբանական տեսակը, ներմուծման ուղին և ժամանակային պայմանները որոշում են, թե որ հյուսվածքը որքան ներկանյութի ազդեցության է ենթարկվում և որքան ժամանակով։

Այստեղ կարևոր է նաև դոզայի և ներմուծման ուղու դերը մեթիլենային կապույտի անվտանգության հարցում, քանի որ այս աշխատանքներում բարձր դոզաների ազդեցությունները՝ շարժողական ակտիվության ճնշումը, շարժումների անհամաձայնեցվածությունը, մեկ առնետի մահը, պերօքսիդի առաջացումը, թունավորության ազդանշաններ են իրենց փորձարարական պայմաններում, ոչ թե անվտանգության սահմաններ ուրիշների համար։ Իսկ յուրաքանչյուր ոք, ով գայթակղվում է առնետի համար մեկ կիլոգրամի հաշվով 4 միլիգրամը մարդու կիրառման սխեմայի վերածել, նախ պետք է կարդա, թե կենդանիների փորձերի արդյունքներն ինչպես են առնչվում մարդկանց վերաբերյալ ապացույցներին․ տեսակների միջև պարզ փոխարկումը՝ միլիգրամ մեկ կիլոգրամի հաշվով, բավարար չէ։

Սխալը, որից պետք է խուսափել

Շրջված U-ն գայթակղիչ է, քանի որ նման է դոզավորման կարգավորիչի՝ նշված լավագույն կետով։ Բայց այդպիսին չէ։ Հորմեզիսը նկարագրում է, թե մեկ փորձարարական պայմաններում ինչ է տեղի ունեցել մեկ վերջնակետային ցուցանիշի հետ։ Նման չորս նկարագրությունները համադրելով՝ ստանում եք չորս գագաթնակետ՝ միավորների չորս համակարգում, ինչը կարգավորիչի ճիշտ հակառակն է։ Այս կորերի ազնիվ կիրառությունը համեմատական է և զգուշացնող․ ակնկալեք, որ կոնցենտրացիայի փոփոխությամբ ազդեցությունները կփոխեն ուղղությունը, ակնկալեք, որ յուրաքանչյուր ցուցանիշ այդ շրջադարձը կունենա իր կետում, և անվստահությամբ վերաբերվեք ցանկացած պնդման, որը մի փորձի գագաթնակետը վերցնում է՝ այլ կենսաբանական տեսակի, ներմուծման ուղու, հյուսվածքի կամ նպատակի համար դոզա հիմնավորելու համար։ Փորձարարական օրինաչափությունների և անհատական դոզավորման որոշումների տարբերակումը այս ամբողջ հոդվածի հիմնական միտքն է․ այն կրկին ասվում է, որպեսզի չվրիպի ուշադրությունից։

Ինչպես կարդալ դոզա–արձագանքի վերաբերյալ հաջորդ աշխատանքը

Չորս հարց կիրառելի է մեթիլենային կապույտի գրեթե յուրաքանչյուր կորի համար, որին կհանդիպեք։ Ո՞ր վերջնակետային ցուցանիշն է ուղղահայաց առանցքի վրա, և դրա ուղղության փոփոխությունը U կձևավորի՞, թե՞ J։ Ո՞ր կոնցենտրացիան է իրականում ներկայացնում հորիզոնական առանցքը՝ լուծույթի անվանականը, հոմոգենատինը, պլազմայինը, ուղեղի գնահատվածը, թե՞ ներմուծված համակարգային դոզան։ Ի՞նչ մոդելի և ժամանակային պայմանների արդյունքում է այն ստացվել՝ հոմոգենատ, բջջային կուլտուրա՝ լուսավորության կամ մթության պայմաններում, ուսուցված կենդանիներ՝ ուսուցումից առաջ կամ հետո դոզավորված, և ե՞րբ են դրանք փորձարկվել։ Եվ ի՞նչն է ծառայել որպես վերահսկիչ՝ ֆիզիոլոգիական լուծույթը, կապույտ սննդային ներկանյութը, լուծիչ-կրիչը, ու արդյո՞ք աշխատանքի վիճակագրությունը հաստատում է յուրաքանչյուր զույգային համեմատության պնդումը, թե միայն ընդհանուր ձևը։ Բոլոր չորս հարցերին պատասխանող աշխատանքն արժե ձեր ժամանակը։ Առանց դրանց գագաթնակետ հաղորդող աշխատանքը ձեզ տվել է թիվ՝ առանց հասցեի։