Ble metilèn nan rechèch sou AVC ak ipopèfizyon serebral: sa twa modèl yo montre toutbon

Yon atè bouche, yon kilti selil ki pa jwenn eleman nitritif, ak yon rat ki gen atè kou li yo retresi ka sanble twa vèsyon menm eksperyans lan. Se pa sa yo ye. Chak poze yon kesyon diferan, epi ble metilèn bay yon repons diferan nan chak. Lè yo melanje yo, piblikasyon syantifik yo sanble kontradiktwa. Lè yo separe yo, yon modèl klè parèt, ki depann sitou de moman yo bay li a.

Se separasyon sa a ki tout objektif revizyon sa a. Twa modèl yo se AVC fokal egi, privasyon oksijèn ak glikoz ki suiv ak reoksijenasyon nan selil ki an kilti, ak ipopèfizyon serebral kwonik pandan plizyè semèn. Mekanis yo pwopoze ki konekte yo a konsène mitokondri yo, men rezilta yo diferan paske kontèks metabolik yo diferan.

Twa modèl yo reponn kesyon diferan

Anjeneral, yo pwodui AVC fokal egi nan rat lè yo bouche atè serebral mwayèn nan, yon pwosedi yo abreje MCAO. Yon blokaj ki sanble ak yon kayo kreye yon nwayo iskemik ki antoure ak yon penonb, sa vle di tisi ki an danje men yo ka petèt sove si sikilasyon san an retounen. Kesyon an isit la se si yon entèvansyon ralanti kwasans enfaktis la oswa prezève fonksyon yo ozalantou moman repèfizyon an.

Privasyon oksijèn ak glikoz, yo abreje OGD, fèt sou yon echèl ki opoze. Yo mete selil sèvo ki an kilti nan yon anviwònman ki gen prèske zewo oksijèn epi ki pa gen glikoz, apre sa yo remete yo nan yon mwayen kilti nòmal. Pa gen kayo, pa gen sikilasyon kolateral, pa gen tansyon, epi pa gen sistèm iminitè. Kesyon an konsène selil yo sèlman: sa k rive respirasyon, ATP, ak siviv lè sibstra yo disparèt epi retounen.

Pou ipopèfizyon serebral kwonik, yo itilize oklizyon pèmanan toude atè karotid yo nan rat, sa yo rele modèl 2VO a. Sikilasyon san ki ale nan pati devan sèvo a bese epi li rete ba pandan plizyè semèn. Pa gen enfaktis fokal sibit ni repèfizyon ijans. Kesyon an se si plizyè semèn sipò metabolik prezève veso, mitokondri, ak memwa pandan sikilasyon san an rete ba lontan.

Kidonk, yon amelyorasyon memwa apre yon mwa tretman nan modèl 2VO a pa di anyen dirèk sou sove sèvo yon moun pandan yon twonbektomi ijans. Distenksyon sa a enpòtan paske pifò rezime optimis yo pase sou li.

AVC egi: pwoteksyon nan moman repèfizyon, reta lè pa gen repèfizyon

Rezilta egi ki pi klè a soti nan MCAO tanporè ak repèfizyon. Rat yo te sibi 60 minit oklizyon, apre sa yo te resevwa ble metilèn nan venn nan yon dòz ba depi nan kòmansman repèfizyon an, ak lòt dòz nan 3 èdtan epi nan jou 2. MRI te montre lezyon gwoup ki te resevwa solisyon transpòtè a te grandi anviwon 19 pousan rive nan jou 2, tandiske lezyon gwoup ki te resevwa tretman an te retresi anviwon 17 pousan, ak enfaktis final ki te anviwon 30 pousan pi piti ak pi bon nòt newolojik nan jou 2 ak 7. Siviv tisi nan nwayo a ak nan penonb la te amelyore sou imaj yo. Piblikasyon ki pi laj sou newopwoteksyon mete pwoteksyon sa a, ki depann de moman repèfizyon an, ansanm ak rezilta sou iskemi global ak twomatis.

Sitiyasyon an chanje lè atè a rete bouche. Nan yon eksperyans MCAO pèmanan, ble metilèn yo te bay pandan iskemi a te kontinye te ralanti agrandisman lezyon sou imaj difizyon yo epi li te pwolonje pou yon ti tan diferans ant pèfizyon ak difizyon, ak yon sikilasyon lokal ki te yon ti jan pi bon, men volim final enfaktis la nan 24 èdtan pa t diferan yon fason siyifikatif. Li te retade konvèsyon tisi ki an danje a, san li pa ranplase reouvèti veso a.

Yon twazyèm etid egi ajoute presizyon sou mekanis ak dòz. Yon sèl dòz nan kavite peritoneyal la tousuit apre oklizyon te montre pi gwo rediksyon enfaktis la, anviwon 50 pousan, nan yon dòz entèmedyè 5 mg/kg olye de 1 oswa 10 mg/kg, ansanm ak pi bon nòt sansoryèl ak motè. Otè yo te konekte sa ak prezèvasyon estrikti mitokondri yo ak yon ogmantasyon mitofaji, sa vle di eliminasyon selektif mitokondri ki domaje yo. Kidonk, dòz, wout administrasyon, ak orè enpòtan, epi valè mg/kg pou rat yo pa dòz pou AVC lakay moun.

Kilti selil: menm medikaman an ede oswa fè mal selon moman li rive

Eksperyans sou astwosit la se sa ki bay plis leson epi se li yo site pi souvan yon fason ki pa kòrèk. Astwosit primè ki soti nan kòtèks sourit te sibi 6 èdtan privasyon grav nan 0.1 pousan oksijèn, nan yon mwayen ki pa gen glikoz, pirivat, oswa sewòm, apre sa yo te sibi 24 èdtan reoksijenasyon kote sibstra yo te retabli. Anviwon mwatye selil yo te mouri, sa ki bay tès la posiblite pou montre yon efè nan youn oswa lòt sans.

Lè ble metilèn te prezan pandan faz privasyon an, siviv te vin pi mal, pa pi bon. Lè yo te entwodui li nan moman reoksijenasyon an pito, konsantrasyon mikwomolè ki ba te amelyore viabilite epi ogmante konsomasyon oksijèn, absòpsyon glikoz, ak pwodiksyon ATP. Nan kondisyon nòmal, menm konsantrasyon yo te ogmante absòpsyon glikoz anviwon 89 pousan nan 0.1 mikwomolè epi anviwon 200 pousan nan 1 mikwomolè, ak prezèvasyon glikojèn ak aktivite ègzokinaz apre domaj la, san okenn ogmantasyon sipèoksid yo te mezire.

Li pi fasil pou konprann mekanis la lè yo konpare li ak yon jeneratris sekou. Ble metilèn aji kòm yon transpòtè elektwon altènatif ki resevwa ekivalan rediktè epi ki pase yo nan direksyon sitokwòm c ak konplèks IV, sa ki soutni sikilasyon elektwon ak sentèz ATP pandan li diminye flit elektwon pi wo nan chèn nan. Pandan privasyon grav, estimilasyon sa a vin yon dezavantaj, paske li ogmante demann metabolik lè oksijèn ak glikoz prèske absan, sa ki ka fin itilize dènye rezèv yo pi vit. Apre sibstra yo retounen, menm pwopriyete a vin yon avantaj, paske li ede mitokondri ki domaje yo sèvi avèk oksijèn ak glikoz ki retabli yo yon fason efikas. Se poutèt sa tou, rezilta ki soti nan eksplikasyon sou transfè elektwon nan mitokondri bezwen toujou akonpaye ak kontèks privasyon an.

Yon prekosyon: règ sa a sou moman administrasyon an valab pou preparasyon astwosit sa a. Yon etid selilè ki te akonpaye li, ki te itilize yon lòt kalite selil, yon privasyon ki mwens grav, ak yon konsantrasyon ki pi ba, te jwenn pwoteksyon menm lè ekspozisyon an te fèt pandan privasyon. Kalite selil, oksijèn ki rete, konsantrasyon, ak pwotokòl detèmine nan ki sans efè a ale.

Sikilasyon san kwonik ki ba: memwa, sitokwòm oksidaz, ak veso sou plizyè semèn

Eksperyans kwonik yo te itilize tretman chak jou ak dòz ba pandan plizyè semèn, pa yon sèl dòz an bolis nan ijans. Nan premye etid la, rat ki te gen oklizyon pèmanan atè karotid yo te resevwa 4 mg/kg chak jou pandan yon mwa, apre chak sesyon antrènman chak jou pou vize konsolidasyon memwa olye de pèfòmans imedya. Bèt ki te gen oklizyon yo te aprann pwoblèm diskriminasyon vizyèl pi dousman epi yo te gen pi move pèfòmans nan yon tès memwa difisil, tandiske kapasite pou naje, aktivite motè, ak rekonesans sant pa t afekte. Tretman chak jou te diminye defisi aprantisaj ak memwa san li pa chanje konpòtman motè jeneral.

Yon etid swivi te trase distribisyon sitokwòm oksidaz, ki se konplèks IV mitokondri a, nan 44 rejyon sèvo apre menm rejim yon mwa a. Oklizyon te bese aktivite anzim nan nan kòtèks vizyèl, prefrontal, ak peririnal, ansanm ak ipokanp ak amigdala, epi li te febli aktivite kowòdone ant kòtèks vizyèl ak ipokanp. Tretman te prezève aktivite anzim rejyonal epi ranfòse korelasyon metabolik sa yo ant rejyon yo, epi aktivite ki te prezève a te korele ak pi bon pèfòmans nan travay yo. Korelasyon sa yo dekri aktivite kowòdone anzim metabolik, yo pa mezi dirèk konektivite fonksyonèl lakay moun, yon pwen revizyon sou metabolis enèji sèvo ede klarifye.

Yon lòt etid ki te dire yon semèn te itilize 2 mg/kg chak jou epi li te ajoute yon inibitè chemen siyalizasyon pou teste mekanis la. Avèk tretman an, sikilasyon san serebral te monte soti anviwon 60 rive anviwon 100 mL pou chak 100 g pa minit, epi dansite veso nan ipokanp te monte soti anviwon 15.1 rive 23 pousan. Toude amelyorasyon yo te pasyèlman ranvèse lè yo te bloke chemen siviv PI3K/Akt la, epi Akt fosforile te ogmante avèk tretman an. Rezilta sou sikilasyon san, dansite veso, baryè, ak newòn yo endike yon pwoteksyon newovaskilè ki konekte ak siyalizasyon PI3K/Akt olye de yon efè metabolik sèlman.

Poukisa okenn nan sa pa ekivalan ak swen ijans pou AVC

Kontwòl ki egziste nan laboratwa a se rezon ki fè rezilta sa yo pa transfere dirèkteman. Selil ki an kilti pa gen twonbis ni famakokinetik. Modèl 2VO a se yon sikilasyon san global ki rete ba pandan lontan, pa yon anbolis fokal sibit ak yon penonb ki la depi kèk minit. Menm MCAO nan rat itilize bèt jèn ki an sante, anestezi, oklizyon inifòm, ak administrasyon dòz nan moman egzak, kontrèman ak pasyan ki pi gran ki gen kayo varye, ateroskleroz, ipètansyon, dyabèt, ak moman kòmansman sentòm yo pa konnen.

Pa gen okenn esè owaza pibliye sou moun ki etabli ble metilèn kòm yon tretman ijans pou AVC iskemik egi. Yon etid imajri sou moun yo konn site te enskri 26 granmoun ki an sante, pa pasyan ki te gen AVC, epi yon sèl dòz oral te chanje siyal sèvo ki gen rapò ak travay yo, ak yon ti amelyorasyon nan rapèl enfòmasyon. Sa montre yon aktivite santral, pa yon efikasite pou AVC. Olye de sa, rekòmandasyon ijans aktyèl yo konsantre sou repèfizyon rapid ak twonboliz nan venn pou pasyan ki kalifye, ak twonbektomi pou oklizyon gwo veso ki apwopriye yo, epi pwotokòl ijans estanda pou AVC rete sèl chemen ki pwouve. Lè yo sispèk yon AVC, yo pa dwe janm retade swen pou bay ble metilèn, epi limit pratik ekstrapolasyon dòz preklinik yo esplike poukisa orè pou rat yo pa ka entèprete kòm rejim klinik.

Kontèks sekirite a ranfòse limit sa a. Ble metilèn nan venn gen yon avètisman nan yon ankadreman pou sendwòm sewotonin grav oswa fatal lè yo konbine li ak medikaman sewotoninèjik, tankou SSRIs, SNRIs, ak inibitè MAO, anpil pasyan nan laj kote AVC souvan rive ap pran. Li kontrendike nan defisyans G6PD akoz risk emoliz. Li bloke siyalizasyon oksid nitrik tou, sa ki ogmante rezistans vaskilè ak presyon nan kèk sitiyasyon; kidonk, yo pa ta dwe dekri li senpleman kòm yon medikaman ki ogmante sikilasyon san nan sèvo. Rejim 1 mg/kg nan venn ki apwouve pou metemoglobinemi aki a pa yon rejim pou AVC.

Rezime ki onèt la limite men li reyèl. Ozalantou moman repèfizyon nan iskemi fokal tanporè, ble metilèn nan dòz ba te diminye pwogresyon lezyon nan rat. Anba oklizyon pèmanan, li te retade enfaktis men li pa t anpeche li. Nan astwosit, li te fè mal pandan privasyon grav epi li te ede nan moman reoksijenasyon. Pandan ipopèfizyon kwonik, li te prezève sitokwòm oksidaz, veso, ak memwa sou plizyè semèn. Yon sèl transpòtè, twa kontèks, twa repons.