Gorm meitiléine agus néar-tharchuradóirí: seireatoinin, dópaimín, GABA agus aicéitiolcoilín

Deirtear go minic faoi ghorm meitiléine go méadaíonn sé seireatoinin, go méadaíonn sé dópaimín, go suaimhníonn sé GABA agus go géaraíonn sé aicéitiolcoilín, iad uile ag an am céanna. Sa ráiteas sin, caitear le ceithre thoradh saotharlainne ar leith amhail is gur éifeacht aonair iad laistigh de dhuine. Thomhais na páipéir ar a bhfuil sé bunaithe spriocanna éagsúla, in ullmhóidí éagsúla, ag tiúchana a bhfuil difríocht eatarthu de fhachtóir thart ar mhíle. Nuair a scarann tú na spriocanna óna chéile, éiríonn an pictiúr níos suimiúla agus níos cúramaí ná mar a cheadaíonn an ráiteas aonair sin.

Tá an bunphrionsabal simplí. Níl ach rud amháin déanta ag móilín a cheanglaíonn le heinsím i bpromhadán: cheangail sé le heinsím i bpromhadán. Braitheann an t-athraíonn sé sin leibhéal néar-tharchuradóra in inchinn bheo ar an tiúchan a shroicheann an fíochán, ar an bhfoirm cheimiceach ina bhfuil an móilín nuair a shroicheann sé é, agus ar gach rud eile a dhéanann an móilín ag an tiúchan céanna. I ngach rannán thíos, coinnítear na trí cheist sin ceangailte leis an toradh lena mbaineann siad.

Seireatoinin: dhá sprioc, dhá thiúchan

As na ceithre chóras, is ag seireatoinin atá an fhianaise is láidre, agus tagann sí ó dhá sprioc mhóilíneacha ar leith nár cheart a chumasc.

Is é an chéad sprioc ocsaídáis monaimíní de chineál A, an einsím mhiteacoindreach a bhriseann seireatoinin síos. Cuireann gorm meitiléine cosc ar MAO-A daonna íonaithe mar choscóir dlúthcheangailteach, le Ki gar do 27 nanamólach, agus teastaíonn tiúchana i bhfad níos airde sula mbíonn tionchar ar MAO-B, mar a léirítear sa staidéar cinéiteach a cheangail an dathán le tocsaineacht seireatoinine. Fuarthas an roghnaíocht chéanna i sraith ghaolmhar taighde ar fhíochán pineálach francaigh: mhéadaigh bac MAO-A na hiondóil a dhíorthaítear ó sheireatoinin, laghdaigh sé an mheitibilít seireatoinine 5-HIAA, agus d'athraigh sé athfhillteach ceartaithe i bhfroganna a bhaineann le seireatoinin, mar a tuairiscíodh sa staidéar ar dhatháin ocsaídiúcháin-dí-ocsaídiúcháin agus ar iondóil phineálacha. Dhá ullmhóid éagsúla, an treo céanna: níos lú miondealaithe, níos mó seireatoinine á coinneáil san áit a mbainfeadh an einsím í.

Is é an dara sprioc an t-iompróir seireatoinine féin. I gcealla a chuireann an t-iompróir daonna in iúl, laghdaigh gorm meitiléine iontógáil foshraithe fluaraiseacha agus seireatoinine lipéadaithe araon, le IC50 thart ar 1.4 micreamólach, agus chuir sé sruthanna a spreag seireatoinin faoi chois i dtaifeadtaí paiste-chlampála, de réir an staidéir dhírigh ar airíonna ghorm meitiléine ag SERT. Scrúdaigh na húdair na mínithe malartacha ba léir, agus fuair siad go raibh an éifeacht neamhspleách ar chomharthaíocht cGMP, ar athruithe cailciam agus ar léiriú an iompróra ar dhromchla na gceall.

Tabhair faoi deara an bhearna idir an dá uimhir. Tarlaíonn cosc MAO-A ag tiúchana nanamólacha. Teastaíonn thart ar chaoga oiread níos mó datháin chun an t-iompróir a chosc. D'fhéadfadh nach mbeadh ach tionchar fíorbheag ar an iompróir ag nochtadh íseal a ghníomhaíonn go hiomlán ar an einsím. Aon duine a chumascann iad seo in aon mhaíomh amháin faoi sheireatoinin, tá dhá raon dáileoige éagsúla á meánú aige ina gceann amháin.

Is ceist cógais í an bhfuil tábhacht ag ceachtar den dá sprioc i nduine atá ag glacadh drugaí seireatoinéirgeacha eile, agus baineann sí leis an treoir maidir le hidirghníomhaíochtaí drugaí. Déanann an t-alt seo na spriocanna a mhapáil; is ar an leathanach sin atá an chomhairle chliniciúil.

Dópaimín: an cás díreach is laige

Is i gcás dópaimín is mó a éilíonn an macántacht srian. Níl aon staidéar seanbhunaithe ann a léiríonn go gcuireann gorm meitiléine bac ar an iompróir dópaimín nó go gceanglaíonn sé go díreach le gabhdóirí dópaimín. Baineann an IC50 iompróra de 1.4 micreamólach a luaitear go minic leis an iompróir seireatoinine, ní le DAT, agus níor cheart é a athlipéadú riamh.

Tá an fhianaise atá ann indíreach. Ós rud é go meitibilíonn einsímí MAO dópaimín freisin, caomhnaíonn cosc MAO dópaimín chomh maith le seireatoinin agus noraidréanailín. In ullmhóidí miteacoindreacha, chuir gorm meitiléine bac ar thiontú na néaratocsaine MPTP ina nimh dhópaiminéirgeach trí MAO-B, le cumas coisctheach inchomparáide le deprenyl, druga Parkinson, mar a thuairiscítear sa staidéar ar bhithghníomhachtú MPTP agus i dtaighde gaolmhar ar MAO-B. Cuireann taighde ar ainmhithe blúirí leis an bpictiúr: méadú thart ar thrí oiread ar scaoileadh bunlíne dópaimín ó shlisní striatacha francaigh ag 10 micreamólach, a ndearnadh staidéar air i gcomhthéacs comharthaíochta ocsaíde nítrí seachas mar bhac ar iompróir; agus torthaí measctha idir réigiúin tar éis dáileadh sistéamach, agus i roinnt staidéar méadaíodh seireatoinin agus noraidréanailín agus is ar éigean a d'athraigh dópaimín.

Mar sin, tá bunús leis an scéal faoi dhópaimín, ach tá sé indíreach. Téann sé trí einsím a láimhseálann roinnt monaimíní ag an am céanna, ní trí phointe gníomhaíochta atá sainiúil do dhópaimín. In aon mhaíomh go méadaíonn gorm meitiléine dópaimín i ndaoine, fágtar ar lár an chéim ina mbeadh sé sin léirithe i ndáiríre.

GABA: bac ar an gcoscán ag an bpóca ceangailteach

Tá an toradh maidir le GABA beacht agus téann sé i gcoinne chlú an datháin. I gcealla a chuireann gabhdóirí GABA-A daonna in iúl, chuir gorm meitiléine cosc ar shruthanna a spreag GABA, ag tosú thart ar 3 micreamólach, le IC50 gar do 31 micreamólach don chumraíocht choitianta alpha1-beta2-gamma2, sa staidéar leictreifiseolaíochta a mhapáil suíomh na gníomhaíochta.

Is é mapáil an tsuímh an chuid luachmhar. D'fhág sócháin ag suíomh picrotoxin an cosc slán, agus cuireadh suíomhanna beinsidhé-asaipíne agus since as an áireamh trí fho-aonaid a chur i gcomparáid. Ina ionad sin, laghdaigh sócháin ag dhá iarmhar ar eol go gcruthaíonn siad póca ceangailteach GABA féin an bac go mór. Léiríonn sé sin gur freasúracht iomaíoch ag suíomh an agónaí atá sa ghníomhaíocht, seachas modhnú allastéarach in áit eile. Bhí an éifeacht le sonrú i dteaglamaí fo-aonad sionapsacha agus seachshionapsacha araon, agus d'imigh sí go tapa nuair a niteadh an dathán amach.

Cruthaíonn sé seo fíortheannas ar fiú a lua go soiléir. Cuireann móilín atá á fhiosrú mar thaca don chuimhne tarchur tapa coisctheach faoi chois i mias saotharlainne freisin. Braitheann an dtarlaíonn an cosc sin in inchinn bheo ar an tiúchan áitiúil, agus tá 31 micreamólach ard i gcomparáid leis an gcuid is mó de na nochtaí sistéamacha, rud a phléitear sa rannán deiridh. Is é an teannas féin an toradh; chun é a réiteach, bheadh gá le turgnaimh nach ndearna aon duine fós.

Aicéitiolcoilín: dhá phointe gníomhaíochta atá in aghaidh a chéile

Tá dhá thoradh ann maidir le haicéitiolcoilín a oibríonn i dtreonna contrártha, agus is é sin go díreach an fáth nach mór iad a thuairisciú ar leithligh.

Ar thaobh amháin, cuireann gorm meitiléine cosc ar na heinsímí a ghlanann aicéitiolcoilín. Cuireadh cosc iomaíoch ar aicéitiolcoilíneistearáis i gcealla dearga fola bó ag thart ar 0.57 micreamólach, ar einsím bhólachta gar do 0.42 micreamólach, agus ar ghníomhaíocht eistearáise i bplasma daonna gar do 1.1 micreamólach. Cuireadh cosc ar bhúitirilcoilíneistearáis thar raon de thart ar 0.4 go 5.3 micreamólach, ag brath ar an speiceas agus ar an ullmhóid, mar a achoimrítear san athbhreithniú ar ghníomhaíochtaí ghorm meitiléine sa néarchóras. Fágann glanadh níos moille níos mó tarchuradóra sa tsionaps, an loighic chéanna atá taobh thiar de roinnt drugaí ceadaithe le haghaidh Alzheimer.

Ach tá coinníoll ag baint leis an gceimic. Cuireann an fhoirm ghorm ocsaídithe cosc ar an einsím; ní dhéanann an fhoirm dhí-ocsaídithe gan dath amhlaidh. Tuairiscítear cosc níos laige tar éis tréimhsí fada ghoir a ligeann don dathán dí-ocsaídiú, ar an gcúis sin amháin. Tá athróg dofheicthe ag gabháil le gach luach measúnachta do choilíneistearáis: cé mhéad den dathán a bhí fós gorm nuair a tomhaiseadh é.

Ar an taobh eile, cuireann gorm meitiléine bac ar an ngabhdóir nicitíneach alpha7, ceann de na gabhdóirí ar a ngníomhaíonn aicéitiolcoilín. Cuireadh cosc ar ghabhdóirí alpha7 daonna a cuireadh in iúl in úicítí frog, le IC50 gar do 3.4 micreamólach, trí fhreasúracht neamhiomaíoch nach raibh ag brath ar voltas agus nár athraigh cumas an agónaí. Chuir 3 micreamólach deireadh le freagairtí sionapsacha a spreag coilín i slisní hipeacampacha francaigh, mar a thuairiscítear sa staidéar ar an ngabhdóir alpha7. Mar sin, ag tiúchana ísle micreamólacha den chineál céanna, caomhnaíonn an dathán an tarchuradóir agus maolaíonn sé ceann dá ghabhdóirí ag an am céanna. Ní féidir an ghlanéifeacht ar chomharthaíocht choilinérgeach a bhaint as ceachtar toradh ina aonar. Baineann an débhríocht sin leis an litríocht níos leithne ar Alzheimer agus leis an bplé gaolmhar ar thaighde cognaíoch agus ar thaighde galar, gan í a réiteach anseo.

An chomparáid, in aon áit amháin

Tá trí ord méide idir an sprioc is íogaire agus an sprioc is lú íogaireacht. Is é an raon sin an t-alt iomlán in aon tábla amháin.

An sroicheann na tiúchana seo an inchinn?

Ní chiallaíonn luach ó phromhadán aon rud gan luach nochta taobh leis. Tar éis bólais infhéithigh gar do 1.4 mg in aghaidh an kg, tuairiscíodh meánleibhéil plasma daonna thart ar 5 micreamólach, agus thug dáileog bhéil de 100 mg leibhéil san fhuil iomlán gar do 0.08 micreamólach sa litríocht chéanna. Fuarthas i dtaighde ar dháileadh i bhfrancaigh go raibh leibhéil san inchinn thart ar dheich go fiche oiread na leibhéal sa chúrsaíocht. Is é sin, áfach, an dathán iomlán i bhfíochán homaiginithe, ní dathán saor ocsaídithe ag sionaps. Laghdaíonn ceangal le próitéiní plasma gar do 94 faoin gcéad, chomh maith le deighilt isteach i gcealla fola, an codán saor tuilleadh.

Nuair a chuirtear na luachanna seo i gcomparáid leis an tábla, is patrún céimnithe atá ann seachas patrún dénártha. Tarlaíonn cosc MAO-A i bhfad faoi bhun gnáthnochtaí infhéitheacha, agus tá sé sochreidte ó thaobh na cógaseolaíochta de aon uair a thugtar an dathán ar an mbealach sin. Tá éifeachtaí coilíneistearáise agus alpha7 sa raon íseal micreamólach a fhorluíonn le buaicleibhéil infhéitheacha ach nach sroicheann gnáthdháileoga béil, b'fhéidir. Tá IC50 GABA-A de 31 micreamólach os cionn fhormhór na nochtaí sistéamacha sochreidte, rud a fhágann gurb é an bac áirithe sin an ceann is deacra a mhaíomh i nduine iomlán. Tá an coinníoll céanna ag teastáil i ngach ró den chomparáid seo: is é an tiúchan ábhartha ná dathán saor, ocsaídithe, seachcheallach ag an sprioc, cainníocht nach dtomhaiseann aon sampla fola go díreach.

Na conclúidí nár cheart a bhaint

Ní dheimhníonn aon ró sa tábla go méadaíonn nó go laghdaíonn gorm meitiléine aon néar-tharchuradóir i nduine ar bhealach intuartha. Is céim rialaithe amháin amach ó réaltacht na sionaps gach ceann díobh seo: cosc einsíme in ullmhóid íonaithe, bac ar iompróir i líne chill, agus freasúracht gabhdóra i slisne. Léiríonn an rannán coilinérgeach dhá thoradh fhíora a fhágann éiginnteacht nuair a chuirtear le chéile iad. Is í úsáid fhreagrach an leathanaigh seo ná é a úsáid mar léarscáil de na pointí gníomhaíochta ar léiríodh go ngabhann an móilín greim orthu, agus neart an ghreim lipéadaithe, ionas go bhfanfaidh plé ar mheicníochtaí ceangailte leis an méid a tomhaiseadh i ndáiríre. Maidir leis an gcaoi a n-idirghníomhaíonn na pointí gníomhaíochta seo le cógas ar oideas, is í an treoir idirghníomhaíochtaí an leathanach a thugann faoin gceist sin, le tuilleadh comhthéacs sna bunphrionsabail chógaseolaíochta agus sa mhíniú gaolmhar ar mheicníochtaí.